スインプロイク錠０．２ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　消化管閉塞若しくはその疑いのある患者、又は消化管閉塞の既往歴を有し再発のおそれの高い患者［消化管穿孔を起こすおそれがある］。

効能・効果

オピオイド誘発性便秘症。

用法・用量

通常、成人にはナルデメジンとして１回０．２ｍｇを１日１回経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
オピオイドの投与を中止する場合は本剤の投与も中止すること。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　海外で類薬の投与により、消化管穿孔を来し死亡に至ったとの報告があるので、激しい腹痛又は持続する腹痛等、消化管穿孔が疑われる症状が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔９．１．１参照〕。
８．２．　オピオイド離脱症候群（一般的には、投与後数分あるいは数日以内に起こる次の症状の複合的な発現：不安、悪心、嘔吐、筋肉痛、流涙、鼻漏、散瞳、立毛、発汗、下痢、あくび、発熱、不眠）を起こすおそれがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと〔９．１．２、１３．１参照〕。
９．１．１．　消化管壁脆弱性が認められる又は疑われる疾患を有する患者：消化管潰瘍、憩室疾患、浸潤性消化管がん、がんの腹膜転移、クローン病などの患者では、消化管穿孔の危険性が高まるおそれがある〔８．１参照〕。
９．１．２．　血液脳関門が機能していない又は血液脳関門機能不全が疑われる患者：脳腫瘍＜転移性を含む＞などの患者では、オピオイド離脱症候群又はオピオイドの鎮痛作用
減弱を起こすおそれがある〔８．２参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、フルコナゾール等）〔１６．７．４、１６．７．５参照〕［本剤の血中濃度が上昇し副作用が発現するおそれがある（ＣＹＰ３Ａ４を介する本剤の代謝が阻害される）］。
２）．　ＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン等）〔１６．７．３参照〕［本剤の血中濃度が低下し効果が減弱するおそれがある（ＣＹＰ３Ａ４を介する本剤の代謝が促進される）］。
３）．　Ｐ－糖蛋白阻害剤（シクロスポリン等）〔１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が上昇し副作用が発現するおそれがあり、また、血液脳関門への影響により本剤の脳内濃度が上昇するおそれがある（Ｐ－糖蛋白を介する本剤の輸送が阻害される）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重度下痢（０．７％）：脱水症状まで至ることがあるため、異常が認められた場合には補液等の適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（５％以上）下痢（２１．３％）、（１～５％未満）腹痛、嘔吐、悪心、食欲減退。
２）．　その他：（１～５％未満）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、（１％未満）倦怠感、（頻度不明）オピオイド離脱症候群。

高齢者

一般に生理機能が低下している。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物試験において、ウサギで流産及び早産、胎仔体重低値、ラットで分娩中の母動物死亡、出生率低下及び出生仔生存率低下、並びに発育遅延が報告されており、また、ラットで胎仔への移行が認められているが、いずれの動物種でも催奇形性は認められていない）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットで乳汁中への移行が報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
遮光して保存すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男女に、０．２ｍｇを空腹時（１５例）又は食後（高脂肪食）（１８例）に単回経口投与したときのナルデメジンの薬物動態パラメータを表１６‐１に、平均血漿中濃度推移を添付文書の図１６‐１に示す。空腹時投与と比べ食後投与でＣｍａｘは３５％減少したが、ＡＵＣはほぼ同様の値であった。Ｔｍａｘは空腹時の０．７５時間から２．５０時間に遅延した。食事摂取による吸収の遅延が示唆されたが、吸収量への影響は認められなかった（外国人データ）。
表１６‐１　健康成人における単回経口投与時の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

図１６‐１　ナルデメジンの平均血漿中濃度推移

１６．１．２　反復投与
〈健康成人〉
健康成人男性各９例に３注、１０注、３０ｍｇ注を１日１回１０日間空腹時反復経口投与したとき、血漿中濃度は２日以内に定常状態に達し、Ｃｍａｘ及びＡＵＣはわずかに蓄積（１～１．３倍）した。
〈がん患者〉
オピオイド誘発性便秘症（ＯＩＣ）を有するがん患者に０．２ｍｇを１日１回１４日間経口投与したときの投与１日目の薬物動態パラメータを表１６‐２に示す。
表１６‐２　ＯＩＣを有する日本人がん患者における投与１日目の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

〈非がん患者〉
ＯＩＣを有する非がん性慢性疼痛患者に０．２ｍｇを１日１回２８日間反復経口投与したときの投与１日目及び２８日目の薬物動態パラメータを表１６‐３に示す（外国人データ）。
表１６‐３　ＯＩＣを有する外国人非がん患者における反復経口投与時の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．３　分布
０．０２～２μｇ／ｍＬの濃度範囲で、ヒト血清蛋白結合率は９３．２～９４．２％、ヒト血球移行率は１３．９～１５．５％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
１６．４　代謝
１６．４．１　健康成人男性１２例に２ｍｇ注を単回経口投与したときの血漿中代謝物を検索した結果、血漿中の主要な成分は未変化体であり、ｎｏｒ‐ナルデメジン及びナルデメジン３‐Ｇの全身曝露量は、それぞれ未変化体の９～１３％及び１～２％であった（外国人データ）。
１６．４．２　ナルデメジンは主にＣＹＰ３Ａ４によってｎｏｒ‐ナルデメジンに代謝され、一部の代謝にＵＧＴ１Ａ３が寄与し、ＵＧＴ１Ａ３によりナルデメジン３‐Ｇへと代謝されると推定された（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
１６．５　排泄
放射能で標識した［ｃａｒｂｏｎｙｌ‐１４Ｃ］‐ナルデメジン及び［ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ‐１４Ｃ］‐ナルデメジン２ｍｇ注をそれぞれ健康成人男性６例に空腹時単回経口投与したとき、［ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ‐１４Ｃ］‐ナルデメジン投与では投与された放射能の５７．３％及び３４．８％がそれぞれ尿及び糞中に排泄され、［ｃａｒｂｏｎｙｌ‐１４Ｃ］‐ナルデメジン投与では投与された放射能の２０．４％及び６４．３％がそれぞれ尿及び糞中に排泄された。投与量の約２０％が尿中に未変化体として排泄された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害者
健康成人、軽度～重度腎機能障害患者、血液透析を要する末期腎機能不全（ＥＳＲＤ）患者各６～８例に０．２ｍｇを単回経口投与したとき、健康成人と比較し、軽度、中等度、重度の腎機能障害患者及びＥＳＲＤ患者でＡＵＣ０－ｉｎｆの比がそれぞれ１．０８、１．０６、１．３８、０．８３倍であった。ナルデメジンは血液透析により除去されなかった（外国人データ）。
１６．６．２　肝機能障害者
健康成人、軽度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ）、中等度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ）の肝機能障害患者各８例に０．２ｍｇを単回経口投与したとき、健康成人と比べ軽度及び中等度の肝機能障害患者でＡＵＣ０－ｉｎｆの比がそれぞれ０．８３及び１．０５倍であった（外国人データ）。
１６．６．３　高齢者
母集団薬物動態解析で、ＯＩＣを有するがん患者の高齢患者（６５～８５歳）４７例と非高齢患者（３７～６４歳）５０例を比較した結果、年齢は本剤の薬物動態に影響を及ぼさなかった。
また、ＯＩＣを有する非がん性慢性疼痛患者の高齢患者（６５～７９歳）５８例と非高齢患者（１９～６４歳）３８７例を比較した結果、年齢は本剤の薬物動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ナルデメジンはＰ‐糖蛋白トランスポーターの基質である（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
１６．７．２　健康成人男性１４例にナルデメジン０．４ｍｇ注単独、あるいはシクロスポリン６００ｍｇとの併用で、空腹時単回経口投与した。Ｐ‐糖蛋白の阻害剤シクロスポリンとの併用により、ナルデメジンのＡＵＣは１．８倍に増大し、Ｃｍａｘは１．４倍であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．３　健康成人男女１４例にナルデメジン０．２ｍｇを単独単回経口投与したのち、リファンピシン６００ｍｇを１日１回１７日間反復経口投与し、リファンピシン投与１５日目にナルデメジン０．２ｍｇを併用投与した。強力なＣＹＰ３Ａ誘導剤リファンピシンとの併用で、ナルデメジンのＣｍａｘは３８％、ＡＵＣは８３％低下した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．４　健康成人男女１４例にナルデメジン０．２ｍｇを単独単回経口投与したのち、イトラコナゾールを７日間反復経口投与（１日目に２００ｍｇを１日２回投与、その後２００ｍｇを１日１回６日間投与）し、イトラコナゾール投与５日目にナルデメジン０．２ｍｇを併用投与した。強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤及びＰ‐糖蛋白の阻害剤イトラコナゾールとの併用で、ナルデメジンのＡＵＣは２．９倍に増大し、Ｃｍａｘは１．１倍であった。［１０．２参照］
１６．７．５　健康成人男女１４例にナルデメジン０．２ｍｇを単独単回経口投与したのち、フルコナゾールを７日間反復経口投与（１日目に４００ｍｇを１日１回投与、その後２００ｍｇを１日１回６日間投与）し、フルコナゾール投与５日目にナルデメジン０．２ｍｇを併用投与した。中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤フルコナゾールとの併用で、ナルデメジンのＡＵＣは１．９倍に増大し、Ｃｍａｘは１．４倍であった。［１０．２参照］
注）本剤の承認された用法・用量は、ナルデメジンとして１回０．２ｍｇの１日１回経口投与である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈がん患者でのオピオイド誘発性便秘症〉
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相二重盲検並行群間比較試験
本剤又はプラセボ投与開始日前１４日間のオピオイド投与量が安定し、かつその間の自発排便回数が５回以下であるＯＩＣを有するがん患者に、本剤０．２ｍｇ又はプラセボを２週間投与した。主要評価指標である自発排便レスポンダー率は表１７‐１のとおりであり、本剤のプラセボに対する優越性が示された。
表１７‐１　自発排便レスポンダー率
→図表を見る（PDF）

副作用発現頻度は２１．６％（２１／９７例）であった。主な副作用は下痢１７．５％（１７／９７例）、腹痛２．１％（２／９７例）、嘔吐２．１％（２／９７例）であった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相継続投与試験
ＯＩＣを有するがん患者１３１例を対象として、本剤０．２ｍｇを１２週間投与した。患者報告型便秘症状評価（ＰＡＣ‐ＳＹＭ）の全体スコア、患者報告型便秘ＱＯＬ評価（ＰＡＣ‐ＱＯＬ）の全体及び満足度スコアは治療期間にわたりベースラインと比較し有意な改善がみられた。最終観測時点のＰＡＣ‐ＳＹＭ（全体）レスポンダー率は１８．５％、ＰＡＣ‐ＱＯＬ（満足度）レスポンダー率は３５．３％であった。
副作用発現頻度は１５．３％（２０／１３１例）であった。主な副作用は下痢９．２％（１２／１３１例）であった。
〈非がん性慢性疼痛患者でのオピオイド誘発性便秘症〉
１７．１．３　国内第ＩＩＩ相長期投与試験
本剤投与開始日前１４日間のオピオイド投与量が安定し、かつその間の自発排便回数が５回以下であるＯＩＣを有する非がん性慢性疼痛患者５３例を対象に本剤０．２ｍｇを４８週間投与した（２試験の併合）。有効性評価項目未観測１例を除く計５２例における、投与２週間での自発排便レスポンダー率は８２．７％であった。
副作用発現頻度は３２．１％（１７／５３例）であった。主な副作用は下痢１８．９％（１０／５３例）、腹痛５．７％（３／５３例）であった。

１８．１　作用機序
ナルデメジンは末梢性μオピオイド受容体拮抗薬（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙ‐ａｃｔｉｎｇ　ｍｕ‐ｏｐｉｏｉｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ：ＰＡＭＯＲＡ）で、消化管に存在するμオピオイド受容体に結合し、オピオイドの末梢性作用に拮抗することによりＯＩＣを改善する。
１８．２　薬理作用
１８．２．１　オピオイド受容体に対する結合親和性
受容体結合実験において、選択的なヒト組換えμ、δ及びκオピオイド受容体結合親和性を示した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
１８．２．２　オピオイド受容体に対する機能活性
ヒト組換えμ、δ及びκオピオイド受容体に対し、アンタゴニスト活性を示し、アゴニスト活性を示さなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
１８．２．３　便秘に対する作用
単回経口投与により、ラットでモルヒネ及びオキシコドン皮下投与により誘発される小腸輸送能阻害作用及びヒマシ油誘発下痢モデルにおけるモルヒネにより誘発される便秘に対する改善が０．０３ｍｇ／ｋｇ以上で認められた。
１８．２．４　モルヒネ誘発鎮痛作用に対する影響
ラットに皮下投与したモルヒネの鎮痛作用に対し、単回経口投与で３ｍｇ／ｋｇまで有意な影響を及ぼさなかった。
１８．２．５　オピオイド離脱症状
モルヒネ依存ラットへの単回経口投与で１ｍｇ／ｋｇの用量まで中枢性のオピオイド離脱症状は認められなかった。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

製造販売会社

塩野義製薬

販売会社