ゼポジアカプセルスターターパック

警告

１．１．　本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、本剤についての十分な知識と適応疾患の治療の知識・経験をもつ医師のもとで、本剤による治療の有益性が危険性を上回ると判断される患者のみに使用すること。治療開始に先立ち、本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、本剤の有効性及び危険性を患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で治療を開始すること。
１．２．　本剤の投与により心拍数低下がみられ、特に本剤の漸増期間中に生じる可能性が高いことから、循環器を専門とする医師と連携するなど、適切な処置が行える管理下で本剤の投与を開始すること〔２．３－２．５、７．１、８．１、９．１．１、１１．１．５、１７．３．２参照〕。
１．３．　本剤の投与により、黄斑浮腫等の重篤な眼疾患が発現することがあるので、十分に対応できる眼科医と連携がとれる場合に使用すること〔８．６、１１．１．３参照〕。
１．４．　本剤の治療を行う前に、既存治療薬（５－アミノサリチル酸製剤、ステロイド等）の使用を十分勘案すること〔５．効能又は効果に関連する注意の項参照〕。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　活動性感染症を有する患者〔９．１．２、１１．１．１参照〕。
２．３．　本剤の投与開始前６ヵ月以内に心筋梗塞、６ヵ月以内に不安定狭心症、６ヵ月以内に脳卒中、６ヵ月以内に一過性脳虚血発作、６ヵ月以内に入院を要する非代償性心不全、６ヵ月以内にＮＹＨＡ分類３度の心不全又は６ヵ月以内にＮＹＨＡ分類４度の心不全を発症した患者〔１．２、７．１、８．１、９．１．１、１１．１．５、１７．３．２参照〕。
２．４．　モビッツ２型第２度房室ブロック＜ペースメーカー使用を除く＞、第３度房室ブロック＜ペースメーカー使用を除く＞又は洞不全症候群＜ペースメーカー使用を除く＞の既往歴又は合併症のある患者〔１．２、７．１、８．１、９．１．１、１１．１．５、１７．３．２参照〕。
２．５．　重度かつ未治療の睡眠時無呼吸のある患者〔１．２、７．１、８．１、９．１．１、１１．１．５、１７．３．２参照〕。
２．６．　重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者〔９．３．１、１１．１．４参照〕。
２．７．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。
２．８．　生ワクチンを接種しないこと〔１０．１参照〕。

効能・効果

中等症から重症の潰瘍性大腸炎の治療（既存治療で効果不十分な場合に限る）。
（効能又は効果に関連する注意）
過去の治療において、他の薬物療法（５－アミノサリチル酸製剤、ステロイド等）で適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に本剤を投与すること〔１．４参照〕。

用法・用量

通常、成人にはオザニモドとして１～４日目は０．２３ｍｇ、５～７日目は０．４６ｍｇ、８日目以降は０．９２ｍｇを１日１回経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤投与開始時に漸増投与を行わなかった場合、心拍数低下が生じる可能性が高くなることから、用法・用量を遵守すること〔１．２、２．３－２．５、８．１、９．１．１、１１．１．５、１７．３．２参照〕。
７．２．　休薬前と同一の用量で投与再開した場合に一過性心拍数低下が生じる可能性があるため、本剤の休薬期間が次に該当する場合、０．２３ｍｇから投与再開し、用法・用量のとおり漸増する［１）投与開始後１４日以内に１日以上の休薬、２）投与開始後１５～２８日の間に７日間を超えて連続して休薬、３）投与開始後２８日を経過した後に１４日間を超えて連続して休薬］。
７．３．　軽度又は中等度の肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａ又はＢ＞のある患者へは投与しないことが望ましい（やむを得ず投与する場合には、１～４日目は０．２３ｍｇ、５～７日目は０．４６ｍｇを１日１回、８日目以降は１回０．９２ｍｇを２日に１回経口投与すること）〔９．３．２、１６．６．２参照〕。
７．４．　本剤の投与開始後１２週時点で治療反応が得られない場合は、他の治療への切り替えを考慮すること。
７．５．　感染症のリスクが増加する可能性があるため、本剤とステロイドを除く免疫抑制剤（タクロリムス、シクロスポリン、アザチオプリン等）、生物製剤、ヤヌスキナーゼ＜ＪＡＫ＞阻害剤等との併用を避けること（本剤とこれらの薬剤を併用した臨床試験は実施していない、また、投与中止後の本剤の消失には３ヵ月を要することがあるため、本剤投与終了から３ヵ月以内にこれらの薬剤を投与する場合は、患者の状態をより慎重に観察し、感染症等の副作用の発現に十分注意すること）〔８．７、１１．１．１参照〕。
７．６．　スターターパックに含まれるカプセル（０．２３ｍｇカプセル及び０．４６ｍｇカプセル）と０．９２ｍｇカプセルの生物学的同等性は示されていないため、１～７日目はスターターパック、８日目以降は０．９２ｍｇカプセルを使用し、互換使用を行わないこと。

生殖能を有する者

８．１．　心拍数低下、房室伝導遅延が生じることがあるため、次に注意すること〔１．２、２．３－２．５、７．１、９．１．１、１１．１．５、１７．３．２参照〕。
８．１．１．　本剤の投与開始前に１２誘導心電図により心伝導異常の有無を確認し、本剤の投与の可否を慎重に検討すること。
８．１．２．　患者又はその家族等に対し、本剤投与後に失神、浮動性めまい、息切れなどの症状がみられた場合には主治医に連絡するよう指導すること。特に本剤の漸増期間中は、心拍数低下、房室伝導遅延が生じる可能性が高いため、十分注意すること。
８．２．　本剤の漸増期間中には、めまい、ふらつきがあらわれることがあるので、自動車の運転等危険を伴う機械の作業をする際には注意させること〔１１．１．５参照〕。
８．３．　肝機能障害があらわれることがあるため、本剤投与開始前に肝機能検査（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ビリルビン等）を行い、以後も定期的な肝機能検査を行うこと〔９．３．２、１１．１．４参照〕。
８．４．　本剤の薬理作用により循環血中のリンパ球数が減少するため、本剤投与開始前に血液検査（血球数算定等）を行うとともに、投与中には定期的に血液検査（血球数算定等）を行うこと。本剤投与開始後、リンパ球数が２００／ｍｍ３未満となった場合には投与を中断して、患者の状態を慎重に観察し、感染症の徴候に注意すること（投与再開は、リンパ球数５００／ｍｍ３以上を目安とし、治療上の有益性と危険性を慎重に評価した上で判断すること）〔９．１．２、１１．１．１、１１．１．６参照〕。
８．５．　本剤投与中に水痘又は帯状疱疹を発症すると重症化の恐れがある為、投与開始前に水痘又は帯状疱疹の既往や予防接種の有無を確認、必要に応じワクチン接種を考慮（接種したワクチンの効果が十分得られる期間経過後に本剤投与開始）すること。
８．６．　黄斑浮腫があらわれることがあるため、本剤投与中は眼底検査を含む定期的な眼科学的検査を実施すること。患者が視覚障害を訴えた場合にも眼科学的検査を実施すること〔１．３、９．１．３、１１．１．３参照〕。
８．７．　投与中止後の本剤の消失には３ヵ月を要することがあるため、投与中止後３ヵ月は感染症等の副作用の発現に対する観察を継続すること〔７．５、９．１．２、１１．１．１参照〕。
９．１．１．　心拍数低下、心伝導異常、不整脈等を含む心疾患＜禁忌対象を除く＞のリスクを有する患者又は心拍数低下のリスクを有する薬剤投与中、心伝導異常のリスクを有する薬剤投与中、不整脈のリスクを有する薬剤投与中等を含む心疾患のリスクを有する薬剤投与中の患者：本剤投与による有益性と危険性を考慮した上で、投与の可否を慎重に検討し、本剤の投与を考慮する場合には、本剤の投与開始前に１２誘導心電図及びバイタルサインを測定し、初回投与後６時間は継続してバイタルサインの測定を行い、投与から６時間経過後に１２誘導心電図を測定し、異常が認められる場合には、１２誘導心電図及びバイタルサインの測定を継続すること、また、初回投与後の患者の状態に応じて、漸増期間中も１２誘導心電図及びバイタルサインを測定することを検討すること、なお、本剤を休薬し、再度漸増を行う場合も、１２誘導心電図及びバイタルサインの測定を行うこと（本剤の投与により心拍数低下、房室伝導遅延が生じることがあり、特に本剤の漸増期間中に生じる可能性が高い）〔１．２、２．３－２．５、７．１、８．１、１０．２、１１．１．５、１７．３．２参照〕。
９．１．２．　感染症＜活動性の感染症を有する場合を除く＞のある患者〔２．２、８．４、８．７、１１．１．１参照〕。
９．１．３．　黄斑浮腫の既往又は黄斑浮腫のリスク因子を有する（ブドウ膜炎又は糖尿病の既往歴等）患者：本剤投与開始前に眼底検査を含む眼科学的検査を実施し、投与中にも定期的な眼科学的検査を実施すること〔８．６、１１．１．３参照〕。
９．１．４．　重度呼吸器疾患を有する患者：症状が増悪するおそれがある〔１５．２参照〕。
９．３．１．　重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者：投与しないこと（重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない、血中濃度が上昇するおそれがあり、また、肝機能障害がさらに悪化するおそれがある）〔２．６、１１．１．４参照〕。
９．３．２．　軽度又は中等度の肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａ又はＢ＞のある患者：投与しないことが望ましいが、やむを得ず投与する場合には、用量を減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（血中濃度が上昇するおそれがあり、また、肝機能障害がさらに悪化するおそれがある）〔７．３、８．３、１１．１．４、１６．６．２参照〕。
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後３ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。本剤投与中に妊娠が確認された場合には直ちに投与を中止すること〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

オザニモドの活性代謝物ＣＣ１１２２７３はモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）－Ｂにより生成し、その代謝にはＣＹＰ２Ｃ８が関与する〔１６．７．１参照〕。
１０．１．　併用禁忌：生ワクチン（乾燥弱毒性麻しんワクチン、乾燥弱毒性風しんワクチン、乾燥ＢＣＧ等）〔２．８参照〕［生ワクチンを接種すると発症するおそれがあるので、本剤の投与中及び投与終了後最低３ヵ月間は接種を避けること、生ワクチンによる免疫獲得が必要な場合は、本剤投与開始１ヵ月以上前に接種すること（本剤は免疫系に抑制的に作用するため、生ワクチンを接種すると、病原性をあらわすおそれがある）］。
１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ２Ｃ８阻害作用を有する薬剤（クロピドグレル等）〔１６．７．１参照〕［本剤の活性代謝物の血中濃度が上昇し副作用が増強する可能性があるので、これらの薬剤と併用する際には注意すること（本剤の活性代謝物の代謝が阻害され血中濃度が上昇する）］。
２）．　ＣＹＰ２Ｃ８誘導作用を有する薬剤（リファンピシン等）〔１６．７．１参照〕［本剤の活性代謝物の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤と併用しないことが望ましい（本剤の活性代謝物の代謝が促進され血中濃度が低下する）］。
３）．　ＭＡＯ阻害剤（セレギリン等）［本剤の活性代謝物の血中濃度が変動するおそれがあるので、これらの薬剤と併用しないことが望ましい（本剤の活性代謝物の生成が阻害され血中濃度が低下する、又は本剤の活性代謝物の代謝が阻害され血中濃度が上昇する）］。
４）．　ＱＴ延長作用のある薬剤、クラス１ａ抗不整脈剤（キニジン、プロカインアミド等）、クラス３抗不整脈剤（アミオダロン、ソタロール等）〔９．１．１、１１．１．５参照〕［心拍数の減少によりＴｏｒｓａｄｅｓ　ｄｅ　ｐｏｉｎｔｅｓ等の重篤な不整脈を生じるおそれがあるので、本剤の投与開始時に、これらの薬剤と併用しないことが望ましい（本剤の投与により心拍数が減少するため、併用により不整脈を増強するおそれがある）］。
５）．　心拍数を低下させる可能性のある薬剤（ジゴキシン等）〔９．１．１、１１．１．５参照〕［心拍数の減少により徐脈や心ブロックが発現する可能性があるので、本剤の投与開始時に、これらの薬剤と併用しないことが望ましい（心拍数減少に対して潜在的な相加作用がある）］。
６）．　β遮断剤（プロプラノロール等）、カルシウムチャネル拮抗剤（ジルチアゼム等）〔９．１．１、１１．１．５、１６．７．４、１６．７．５参照〕［心拍数の減少により徐脈や心ブロックが発現する可能性があるので、本剤の投与開始時に、これらの薬剤と併用する際には注意すること、なお、本剤の投与開始時に、β遮断剤とカルシウムチャネル拮抗剤との３剤併用はしないことが望ましい（心拍数減少に対して潜在的な相加作用がある）］。
７）．　不活化ワクチン［本剤の投与中及び投与終了後３ヵ月間はワクチン接種の効果が減弱するおそれがある（本剤は免疫系に抑制的に作用するため、ワクチン接種の効果が減弱する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　感染症：帯状疱疹（２．８％）、口腔ヘルペス（０．６％）等の感染症があらわれることがある〔２．２、７．５、８．４、８．７、９．１．２参照〕。
１１．１．２．　進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）（頻度不明）：本剤の投与中及び投与中止後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害、視覚障害等のＰＭＬが疑われる症状があらわれた場合は、ＭＲＩによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．３．　黄斑浮腫（０．６％）：異常が認められた場合には眼科学的検査を実施し、黄斑浮腫が確認された場合には、本剤の投与を中止すること〔１．３、８．６、９．１．３参照〕。
１１．１．４．　肝機能障害（４．５％）：悪心、嘔吐、腹痛、疲労、食欲不振、黄疸、褐色尿等の肝機能障害が疑われる症状があらわれた場合には、肝機能検査を実施し、肝機能障害が確認された場合は、本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔２．６、８．３、９．３．１、９．３．２参照〕。
１１．１．５．　徐脈性不整脈（１．７％）：本剤投与後に徐脈性不整脈に関連する徴候又は症状があらわれた場合には、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと〔１．２、２．３－２．５、７．１、８．１、８．２、９．１．１、１０．２、１７．３．２参照〕。
１１．１．６．　リンパ球減少（１０．２％）〔８．４参照〕。
１１．１．７．　可逆性後白質脳症症候群（頻度不明）：頭痛、意識障害、痙攣、視力障害等の症状があらわれた場合は、ＭＲＩ等による画像診断を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症および寄生虫症：（頻度不明）上咽頭炎。
２）．　免疫系障害：（１％未満）過敏症（発疹、蕁麻疹を含む）。
３）．　神経系障害：（１％以上）頭痛。
４）．　血管障害：（１％以上）高血圧。
５）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（頻度不明）末梢性浮腫。
６）．　臨床検査：（１％以上）γ－ＧＴＰ増加、ＡＬＴ増加、（頻度不明）努力呼気量減少、努力肺活量減少。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に高齢者では、生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（ウサギにおいて、オザニモドの臨床曝露量の５倍以上の曝露量で、胚死亡・胎仔死亡、骨化遅延、並びに大血管異常及び骨格異常が認められている）〔２．７、９．４生殖能を有する者の項参照〕。
授乳しないことが望ましい（ヒト乳汁中への本剤の移行、授乳児への影響及び乳汁産生への影響に関するデータはないが、ラットで本剤及びその代謝物が乳汁中へ移行することが認められている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．２．　薬剤投与時の注意本剤のカプセルを噛んだり、開けたりせずにそのまま飲み込んで服用すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報本剤との因果関係は明確ではないが、国内外の臨床試験において悪性腫瘍が報告されている。他のＳ１Ｐ受容体調節剤において皮膚悪性腫瘍のリスクの増加が報告されている。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報ラット及びサルを用いた一般毒性試験において、肺重量増加及び肺胞単核細胞浸潤の発現率の増加が認められた〔９．１．４参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人健康成人（３３例）にオザニモド０．２３ｍｇを低脂肪食摂取後に単回経口投与したときのオザニモド及び主要活性代謝物ＣＣ１１２２７３の薬物動態パラメータを次表に示す。
→図表を見る（PDF）

１６．１．２　反復投与
日本人健康成人（３３例）にオザニモド０．４６、０．９２、１．８４ｍｇ注）を４～１０日間の漸増期間を設け１日１回、２８日間反復経口投与したときのオザニモド及びＣＣ１１２２７３の薬物動態パラメータを次表に示す。
→図表を見る（PDF）

母集団薬物動態解析から推定された日本人の潰瘍性大腸炎患者にオザニモド０．９２ｍｇを１日１回反復経口投与したときの定常状態におけるオザニモド及びＣＣ１１２２７３の薬物動態パラメータを次表に示す。オザニモドの血漿中濃度は投与開始後７日以内に定常状態に到達し、累積率は約２であった。ＣＣ１１２２７３の血漿中濃度は投与開始後約５７日で定常状態に到達し、累積率は約１８であった。
→図表を見る（PDF）

１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人（２４例）にオザニモド０．９２ｍｇを高脂肪食又は低脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、空腹時と比較してオザニモドのＣｍａｘ及びＡＵＣに食事の影響は認められなかった（外国人データ）。
１６．３　分布
オザニモドの見かけの分布容積（Ｖｚ／Ｆ）は５５９０Ｌであり、組織に広範囲に分布することが示された（外国人データ）。オザニモド（５００～１，０００ｎｍｏｌ／Ｌ）のヒト血漿蛋白結合率は９７．８～９８．７％であった。ＣＣ１１２２７３及び活性代謝物ＣＣ１０８４０３７（いずれも５００ｎｍｏｌ／Ｌ）のヒト血漿蛋白結合率は、それぞれ９９．１％及び９９．３％であった。
１６．４　代謝
オザニモドはアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）／アルコールデヒドロゲナーゼ（ＡＤＨ）及びＣＹＰ３Ａ４による一次代謝によりそれぞれＣ‐酸化体及びＮ‐脱アルキル化体へと代謝され、Ｎ‐脱アルキル化体はＮ‐アセチルトランスフェラーゼ（ＮＡＴ）‐２によりＮ‐アセチル化体が生成するか、ＭＡＯ‐Ｂにより脱アミノ化されて主要活性代謝物ＣＣ１１２２７３が生成する。ＣＣ１１２２７３はカルボニルレダクターゼ（ＣＢＲ）により還元されて活性代謝物ＣＣ１０８４０３７が生成するか、ＣＹＰ２Ｃ８による酸化を受けＣ‐酸化体が生成する。ＣＣ１０８４０３７はアルド・ケトレダクターゼ（ＡＫＲ）１Ｃ１／１Ｃ２及び／又は３β‐及び１１β‐ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）により速やかに酸化されてＣＣ１１２２７３となる。ＣＣ１１２２７３とＣＣ１０８４０３７は酸化還元反応により相互変換される。さらに、オキサジアゾール環の嫌気性還元代謝による多くの不活性代謝物の形成に腸内細菌叢が関与する。
健康成人（２８例）にオザニモド１．８４ｍｇ注）を反復投与したとき、オザニモド、ＣＣ１１２２７３及びＣＣ１０８４０３７の循環血中の曝露量はそれぞれ活性薬物の総曝露量の６％、７３％及び１５％であり、オザニモド、ＣＣ１１２２７３及びＣＣ１０８４０３７を合わせると循環血中の活性薬物の総曝露量の約９４％を占めた（外国人データ）。
１６．５　排泄
健康成人（６例）に１４Ｃ標識したオザニモド０．９２ｍｇを単回経口投与したとき、投与放射能の約２６％及び３７％がそれぞれ投与２４０時間後までの尿中及び投与５０４時間後までの糞中に、主に不活性代謝物として排泄された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
末期腎不全（ＥＳＲＤ）の被験者（８例）及び腎機能正常被験者（８例）にオザニモド０．２３ｍｇを単回経口投与したとき、腎機能障害がオザニモド及びＣＣ１１２２７３の薬物動態に及ぼす影響は次表のとおりであった（外国人データ）。
→図表を見る（PDF）

１６．６．２　肝機能障害患者
軽度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ）及び中等度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ）の肝機能障害被験者（各８例）並びに肝機能正常被験者（１０例）にオザニモドを投与１～４日目に０．２３ｍｇ、５～７日目に０．４６ｍｇ、８日目に０．９２ｍｇを１日１回反復経口投与したとき、肝機能障害が投与８日目のオザニモド、ＣＣ１１２２７３及びＣＣ１０８４０３７の薬物動態に及ぼす影響は次表のとおりであった（外国人データ）。重度の肝機能障害被験者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｃ）における試験は実施していない。［７．３、９．３．２参照］
→図表を見る（PDF）

１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　併用薬が本剤の薬物動態に及ぼす影響
オザニモドは複数の生体内変換経路を介して広範に代謝され、一部ＣＹＰ３Ａ４により代謝される。主要活性代謝物ＣＣ１１２２７３はＭＡＯ‐Ｂにより生成し、その代謝にはＣＹＰ２Ｃ８が関与する。オザニモドはＰ‐ｇｐの基質である。
薬物相互作用試験の結果は次表のとおりであった（外国人データ）。［１０．、１０．２参照］
併用薬の存在下におけるオザニモド及び活性代謝物の薬物動態パラメータの変化
→図表を見る（PDF）

母集団薬物動態解析より、潰瘍性大腸炎患者にオザニモド０．９２ｍｇを１日１回反復投与したときの定常状態におけるＣＣ１１２２７３のＡＵＣ（ＴＡＵ）は、プレドニゾン又はプレドニゾロンの非併用時及び併用時でそれぞれ９３４００ｐｇ・ｈ／ｍＬ及び９７８００ｐｇ・ｈ／ｍＬと推定された。
１６．７．２　本剤が併用薬の薬物動態に及ぼす影響
オザニモドが併用薬の薬物動態に及ぼす影響は次のとおりであった（外国人データ）。
オザニモドの存在下における併用薬の薬物動態パラメータの変化
→図表を見る（PDF）

１６．７．３　プソイドエフェドリン
健康成人（５６例）に、プラセボ又はオザニモド１．８４ｍｇ注）を１０日間の漸増期間を設け１日１回、３０日間反復経口投与し、投与３０日目にプソイドエフェドリン６０ｍｇを併用で単回経口投与し、オザニモドとプソイドエフェドリンの併用投与が血圧に及ぼす影響を評価した。オザニモドとプソイドエフェドリンを併用投与したときとプソイドエフェドリンを単独投与したときの収縮期血圧及び拡張期血圧の最小二乗平均値の差［９０％信頼区間］は、それぞれ０．８６［－１．８１、３．５３］ｍｍＨｇ及び０．６４［－１．２３、２．５１］ｍｍＨｇであった（外国人データ）。
１６．７．４　プロプラノロール
健康成人（１８例）に、プロプラノロール８０ｍｇを１日１回５日間反復経口投与、投与５日目にオザニモド０．２３ｍｇを併用で単回経口投与し、オザニモドとプロプラノロールの併用投与の陰性変時作用を評価した。プロプラノロールの定常状態時にオザニモドを併用投与したときの投与１２時間までの心拍数の最低値の最小二乗平均値について、オザニモド単独投与時との差［９５％信頼区間］は０．４７［－２．１８、３．１２］ｂｐｍ、プロプラノロール単独投与時との差［９５％信頼区間］は－３．６０［－５．０９、－２．１２］ｂｐｍであった（外国人データ）。オザニモド０．９２ｍｇを反復投与したときの定常状態における評価並びにオザニモド、プロプラノロール及びカルシウムチャネル拮抗薬の３剤を併用したときの評価は実施していない。［１０．２参照］
１６．７．５　ジルチアゼム
健康成人（１８例）に、ジルチアゼム２４０ｍｇを１日１回５日間反復経口投与、投与５日目にオザニモド０．２３ｍｇを併用で単回経口投与し、オザニモドとジルチアゼムの併用投与の陰性変時作用を評価した。ジルチアゼムの定常状態時にオザニモドを併用投与したときの投与１２時間までの心拍数の最低値の最小二乗平均値について、オザニモド単独投与時との差［９５％信頼区間］は－１．３９［－３．１７、０．３９］ｂｐｍ、ジルチアゼム単独投与時との差［９５％信頼区間］は－４．６０［－７．４９、－１．７１］ｂｐｍであった（外国人データ）。オザニモド０．９２ｍｇを反復投与したときの定常状態における評価並びにオザニモド、ジルチアゼム及びβ遮断薬の３剤を併用したときの評価は実施していない。［１０．２参照］
注）本剤の承認された用法及び用量は「オザニモドとして１～４日目は０．２３ｍｇ、５～７日目は０．４６ｍｇ、８日目以降は０．９２ｍｇを１日１回経口投与」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験
経口５‐アミノサリチル酸製剤又はステロイドの投与歴がある中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。オザニモド０．９２ｍｇ若しくは０．４６ｍｇ※又はプラセボを１日１回経口投与した。オザニモドは漸増投与し、オザニモド０．４６ｍｇ群では、１～４日目は０．２３ｍｇ、以降は０．４６ｍｇを１日１回経口投与し、オザニモド０．９２ｍｇ群では、１～４日目は０．２３ｍｇ、５～７日目は０．４６ｍｇ、以降は０．９２ｍｇを１日１回経口投与した。主要評価項目である投与１２週時点の臨床的改善率注１）は次表のとおりであり、主要評価項目においてオザニモド０．４６ｍｇ群及びオザニモド０．９２ｍｇ群はプラセボ群と比較して統計学的に有意に高い改善が認められた。
→図表を見る（PDF）

投与１２週時点の臨床的寛解率注２）は、オザニモド０．４６ｍｇ群で１７．６％（１２／６８例）、オザニモド０．９２ｍｇ群で２４．６％（１６／６５例）、プラセボ群で１．５％（１／６５例）であった。
投与１２週時に臨床的改善が認められた患者は同じ治療を継続した。当該患者における投与５２週時点の臨床的寛解率注２）は、オザニモド０．４６ｍｇ群で１７．６％（１２／６８例）、オザニモド０．９２ｍｇ群で２９．２％（１９／６５例）、プラセボ群で７．７％（５／６５例）であった。
投与１２週までの副作用発現割合は、オザニモド０．４６ｍｇ群で１４．７％（１０／６８例）、オザニモド０．９２ｍｇ群で２３．１％（１５／６５例）及びプラセボ群で１３．８％（９／６５例）であった。主な副作用は、オザニモド０．４６ｍｇ群で肝機能検査値上昇２．９％（２／６８例）、オザニモド０．９２ｍｇ群でＡＬＴ増加３．１％（２／６５例）、ＡＳＴ増加３．１％（２／６５例）及び肝機能異常３．１％（２／６５例）であった。
投与５２週までの副作用発現割合は、オザニモド０．４６ｍｇ群で２０．６％（１４／６８例）、オザニモド０．９２ｍｇ群で３２．３％（２１／６５例）及びプラセボ群で１３．８％（９／６５例）であった。主な副作用は、オザニモド０．４６ｍｇ群でγ‐ＧＴＰ増加５．９％（４／６８例）、頭痛２．９％（２／６８例）及び肝機能検査値上昇２．９％（２／６８例）、オザニモド０．９２ｍｇ群でＡＬＴ増加４．６％（３／６５例）、帯状疱疹３．１％（２／６５例）、回転性めまい３．１％（２／６５例）、肝機能異常３．１％（２／６５例）、γ‐ＧＴＰ増加３．１％（２／６５例）、ＡＳＴ増加３．１％（２／６５例）及び肝機能検査値上昇３．１％（２／６５例）であった。
注１）完全Ｍａｙｏスコアがベースラインから３ポイント以上かつ３０％以上低下、かつ直腸出血サブスコアがベースラインから１ポイント以上低下又は絶対値が１ポイント以下となった場合
注２）直腸出血サブスコアが０ポイントで、排便回数サブスコアが１ポイント以下で（かつ排便回数サブスコアがベースラインから１ポイント以上低下）、かつ内視鏡所見サブスコアが１ポイント以下の場合
１７．３　その他
１７．３．１　ＱＴ間隔に対する影響
健康成人を対象としたＱＴ／ＱＴｃ評価試験において、オザニモドを１～４日目に０．２３ｍｇ、５～７日目に０．４６ｍｇ、８～１０日目に０．９２ｍｇ、１１～１４日目に１．８４ｍｇ※を１日１回反復経口投与したとき、ＱＴｃＦ間隔のベースラインからの変化量（プラセボ補正）の９５％片側信頼区間の上限は閾値の１０ｍｓｅｃを下回り、ＱＴｃ間隔の延長は認められなかった。国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験では、投与５２週時までに５００ｍｓｅｃ超又はベースラインから６０ｍｓｅｃ超のＱＴｃＦ延長を示した患者がオザニモド０．４６ｍｇ群で、各々、３．０％（２／６７例）及び３．０％（２／６７例）に認められた。オザニモド０．９２ｍｇ群ではいずれも認められなかった。
１７．３．２　心拍数に対する影響
健康成人にオザニモドを１～４日目に０．２３ｍｇ、５～７日目に０．４６ｍｇ、８日目以降に０．９２ｍｇを１日１回反復経口投与したとき、投与１日目、５日目、８日目の心拍数の推移は次のとおりであった（外国人データ）。［１．２、２．３－２．５、７．１、８．１、９．１．１、１１．１．５参照］

※本剤の承認された用法及び用量は「オザニモドとして１～４日目は０．２３ｍｇ、５～７日目は０．４６ｍｇ、８日目以降は０．９２ｍｇを１日１回経口投与」である。

１８．１　作用機序
オザニモドは、スフィンゴシン１‐リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体１（Ｓ１Ｐ１受容体）及びＳ１Ｐ５受容体に対して高い親和性で選択的に結合する。Ｓ１Ｐ１受容体に結合し活性化が生じるとＳ１Ｐ１受容体の内在化及び分解が誘導されるため、機能的には拮抗作用を示す。この作用により、リンパ球はリンパ組織と全身循環血間のＳ１Ｐ濃度勾配を感知することができなくなるため、末梢リンパ組織にリンパ球が保持され、循環血中のリンパ球数が減少する。大腸炎の非臨床モデルにおいて、循環血中及び結腸のリンパ球数の減少に伴い、大腸炎の症状及び病理組織学的所見が改善することが示されている。
１８．２　げっ歯類炎症性腸疾患モデルに対する作用
２，４，６‐トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）誘発、又はナイーブＴ細胞養子移入による炎症性腸疾患げっ歯類モデルで、オザニモドの投与によって、疾患由来の体重減少、大腸の重量と長さに基づく疾患重症度並びに近位及び遠位結腸の病理組織学的所見の改善が認められた。

一包可：

分割：

粉砕：

製造販売会社

ＢＭＳ

販売会社