オンボー点滴静注３００ｍｇ

警告

１．１．　本剤は肺炎、敗血症等の感染症を含む緊急時に十分に対応できる医療施設において、本剤についての十分な知識と適応疾患の治療に十分な知識・経験をもつ医師のもとで、本剤による治療の有益性が危険性を上回ると判断される患者のみに使用すること。本剤は感染症のリスクを増大させる可能性があり、また結核の既往歴を有する患者では結核活動化させる可能性がある。また、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現が報告されている。治療開始に先立ち、本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、本剤の有効性及び危険性を患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で治療を開始すること〔２．１、２．２、８．１、８．２、８．６、９．１．１、９．１．２、１１．１．１、１５．１．２参照〕。
１．２．　重篤な感染症ウイルス、細菌、真菌等による重篤な感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発症に注意し、本剤投与後に感染症の徴候又は症状があらわれた場合には、速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること〔２．１、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。
１．３．　本剤の治療を開始する前に、ステロイド又は免疫調節剤等の使用を十分に勘案すること〔５．効能又は効果に関連する注意の項参照〕。

禁忌

２．１．　重篤な感染症の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．１、１．２、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。
２．２．　活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．１、８．２、９．１．２参照〕。
２．３．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

中等症から重症の潰瘍性大腸炎の寛解導入療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）。
（効能又は効果に関連する注意）
過去の治療において、他の薬物療法（ステロイド、アザチオプリン等）等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること〔１．３参照〕。

用法・用量

通常、成人にはミリキズマブ（遺伝子組換え）として、１回３００ｍｇを４週間隔で３回（初回、４週、８週）点滴静注する。なお、１２週時に効果不十分な場合はさらに１回３００ｍｇを４週間隔で３回（１２週、１６週、２０週）投与することができる。
また、ミリキズマブ（遺伝子組換え）皮下投与用製剤による維持療法中に効果が減弱した場合には、１回３００ｍｇを４週間隔で３回点滴静注することができる。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤の３回目又は６回目投与の４週後に治療効果が得られた場合には、維持療法としてミリキズマブ（遺伝子組換え）皮下投与用製剤の投与を開始すること（維持療法における用法及び用量は、ミリキズマブ（遺伝子組換え）皮下投与用製剤の電子添文を参照すること）。本剤の６回目投与の４週後までに治療効果が得られない場合には、本剤の投与を中止し、他の治療法への切替えを考慮すること。
７．２．　ミリキズマブ（遺伝子組換え）皮下投与用製剤による維持療法中に効果が減弱し、本剤の３回投与により治療効果が得られた場合には、３回目投与の４週後から皮下投与用製剤の投与を再開すること。ミリキズマブ（遺伝子組換え）皮下投与用製剤による維持療法中に効果が減弱し、本剤の３回投与により治療効果が得られない場合は、本剤の投与を中止し、他の治療法への切替えを考慮すること。また、皮下投与用製剤による維持療法中に再び効果が減弱した場合には、他の治療法への切替えを考慮すること（維持療法中の２回目以降の効果減弱時に、本剤を投与した場合の安全性及び有効性を評価する臨床試験は実施していない）。
７．３．　本剤と他の生物製剤又はヤヌスキナーゼ＜ＪＡＫ＞阻害剤との併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤は、感染のリスクを増大させる可能性がある。そのため、本剤の投与に際しては、十分な観察を行い、感染症の発症や感染症増悪に注意すること。感染症の徴候又は症状があらわれた場合には、速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること〔１．１、１．２、２．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。
８．２．　本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部Ｘ線検査に加え、インターフェロンγ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。また、本剤投与中も、胸部Ｘ線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意し、結核を疑う症状（持続する咳、体重減少、発熱等）が発現した場合には速やかに担当医に連絡するよう患者に指導すること。なお、結核の活動性が確認された場合は結核の治療を優先し、本剤を投与しないこと〔１．１、２．２、９．１．２参照〕。
８．３．　生ワクチン接種による感染症発現のリスクを否定できないため、本剤投与中は生ワクチン接種を行わないこと。
８．４．　他の生物製剤又はＪＡＫ阻害剤から変更する場合は感染症の徴候について患者の状態を十分に観察すること。
８．５．　本剤投与中にアミノトランスフェラーゼ上昇（ＡＬＴ、ＡＳＴ）が認められているため、定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること（本剤投与中にＡＬＴ上昇又はＡＳＴ上昇が認められ、本剤に関連する肝障害が疑われる場合は、本剤の投与を中止すること）。
８．６．　臨床試験において皮膚悪性腫瘍及び皮膚以外の悪性腫瘍の発現が報告されている。本剤との因果関係は明確ではないが、悪性腫瘍の発現には注意すること〔１．１、１５．１．２参照〕。
９．１．１．　感染症＜重篤な感染症を除く＞の患者又は感染症が疑われる患者：感染症が悪化するおそれがある〔１．１、１．２、２．１、８．１、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者：結核の発現に十分に注意すること〔１．１、２．２、８．２参照〕。
（１）．　結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある。
（２）．　結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。次のいずれかの患者には、原則として抗結核薬を投与した上で、本剤を投与すること［１）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者、２）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者、３）インターフェロンγ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、結核既感染が強く疑われる患者、４）結核患者との濃厚接触歴を有する患者］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重篤な感染症（０．１％）：ウイルス、細菌、真菌等による重篤な感染症があらわれることがある（重篤な感染症が発症した場合には、感染症がコントロールできるようになるまでは投与を中止すること）〔１．１、１．２、２．１、８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　重篤な過敏症（頻度不明）：アナフィラキシー等の重篤な過敏症があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　免疫系障害：（０．１～１％未満）注入に伴う過敏反応。
２）．　感染症及び寄生虫症：（０．１～１％未満）上気道感染（急性副鼻腔炎、上咽頭炎、口腔咽頭不快感、口腔咽頭痛、咽頭炎、鼻炎、副鼻腔炎、扁桃炎、上気道感染、ウイルス性上気道感染）。
３）．　臨床検査：（０．１～１％未満）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇。
４）．　神経系障害：（１～５％未満）頭痛。
５）．　皮膚及び皮下組織障害：（０．１～１％未満）発疹（発疹、斑状皮疹、斑状丘疹状皮疹、丘疹性皮疹、そう痒性皮疹）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（妊娠サルを用いた発生毒性試験において、本剤の胎仔への移行が報告されているが、胎仔・出生仔に毒性及び催奇形性は認められなかった）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒトの乳汁への移行や授乳された乳児の血液中への移行の有無は不明である）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤は１回使い切りのバイアル製剤である。本剤は、無菌的に希釈調製を行うこと。
１４．１．２．　バイアル内の薬液は無色～微黄色～微褐色の澄明又はわずかに乳白光を呈すること、異物が認められないことを確認すること。
１４．１．３．　希釈液は、生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液のいずれかを用いること。本剤のバイアル内の全量（１５ｍＬ、３００ｍｇ）を注射針（１８～２１ゲージ推奨）を用いて抜き取り、５０～２５０ｍＬの希釈液の入った点滴静注用バッグ又はボトルに添加して希釈すること。本剤を他の電解質＜生理食塩液を除く＞や他の薬剤＜生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液を除く＞と配合しないこと。
１４．１．４．　点滴静注用バッグ又はボトルの中身をゆっくり反転させて混和し、激しく振とうしないこと。
１４．１．５．　調製後は、速やかに使用すること（なお、やむを得ず保存を必要とする場合は、凍結を避け２～８℃で保存し、４８時間以内に使用すること）、４８時間のうち５時間までは、２５℃を超えない温度で保存することができる。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　本剤は、３０分以上かけて点滴静注すること。
１４．２．２．　本剤投与終了後は、本剤と同じ点滴速度で点滴ラインを生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液にてフラッシュすること。
２０．１．　本剤は遮光保存する必要があるため、使用直前に外箱から取り出すこと。
２０．２．　凍結を避けること。凍結した場合は使用しないこと。
２０．３．　激しく振とうしないこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　ミリキズマブを１２ヵ月間投与された潰瘍性大腸炎患者のうち、２３．３％（８８／３７８例）でミリキズマブに対する抗体が産生され、そのうち９３．２％（８２／８８例）は中和抗体であった。日本人患者では、５３．２％（２５／４７例）でミリキズマブに対する抗体が産生され、そのうち９２．０％（２３／２５例）は中和抗体であった。抗ミリキズマブ抗体価上昇に伴い、治療効果が減弱する傾向が認められた。抗ミリキズマブ抗体の発現状況と過敏症又は注射関連の有害事象との間に明確な関連は認められなかった。抗ミリキズマブ抗体陽性となった患者では、血清中ミリキズマブ濃度が低下し、治療効果が減弱する可能性がある。
１５．１．２．　潰瘍性大腸炎患者を対象とした国際共同臨床試験（第２相及び第３相試験）の併合解析の結果（例数：１４４２例、総曝露期間：２２５０．９人年）、本剤投与群の悪性腫瘍の発現率は０．７／１００人年（発現割合：１．１％、１６／１４４２例）であった。本剤投与群の悪性腫瘍の発現率は、潰瘍性大腸炎患者で報告されている悪性腫瘍の発現率（０．３３～１．３４／１００人年）の範囲内であった。本剤投与群の非黒色腫皮膚癌の発現率は０．２／１００人年（発現割合：０．３％、４／１４４２例）であった。本剤投与群の非黒色腫皮膚癌の発現率は、潰瘍性大腸炎患者で報告されている非黒色腫皮膚癌の発現率（０．２８～０．３３／１００人年）と同程度であった〔１．１、８．６参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人及び外国人健康成人（各３例）に本剤２００ｍｇ注）を単回静脈内投与したとき、血清中ミリキズマブ濃度は約１０日の消失半減期で低下した。ＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘの幾何平均値（ＣＶ％）は、それぞれ５３９μｇ・ｄａｙ／ｍＬ（１２％）及び７８．８μｇ／ｍＬ（１３％）であった。本剤６０～２４００ｍｇ注）を健康成人に静脈内投与したときの曝露量は用量に比例して増加した。
図１）健康成人に本剤２００ｍｇ注）を単回静脈内投与したときの血清中ミリキズマブ濃度推移（平均値±ＳＤ、６例：日本人及び外国人各３例）
注）ミリキズマブの承認された用法及び用量は本剤３００ｍｇを４週ごとに静脈内投与後、ミリキズマブ皮下投与用製剤２００ｍｇを４週ごとに皮下投与である。

注）ミリキズマブの承認された用法及び用量は本剤３００ｍｇを４週ごとに静脈内投与後、ミリキズマブ皮下投与用製剤２００ｍｇを４週ごとに皮下投与である。
１６．１．２　反復投与
母集団薬物動態解析より、日本人潰瘍性大腸炎患者（１２１例）に本剤を用法及び用量に従って静脈内投与したとき、血清中ミリキズマブのＡＵＣτ，ｓｓ及びＣｍａｘ，ｓｓの幾何平均値（ＣＶ％）はそれぞれ６６４μｇ・ｄａｙ／ｍＬ（３１％）及び１１０μｇ／ｍＬ（１４％）と推定された。
１６．３　分布
母集団薬物動態解析より、ミリキズマブを投与したときの分布容積は４．８３Ｌと推定された。
１６．４　代謝
ミリキズマブは、ヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体であることから、内因性免疫グロブリンと同様に異化経路により低分子ペプチド及びアミノ酸に代謝されると推察される。
１６．５　排泄
母集団薬物動態解析より、全身クリアランスは０．０２２９Ｌ／ｈｒであり、消失半減期は約９．３日と推定された。クリアランスは用量によらず一定であった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＭＡＮ試験：寛解導入療法）
既存治療薬［コルチコステロイド系薬剤、免疫調節剤、生物製剤（抗ＴＮＦ抗体又は抗インテグリン抗体）又はＪＡＫ阻害剤のうち少なくとも１剤］に対して、効果不十分、効果減弱又は忍容性不良の中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎患者１２８１例（日本人１３７例を含む）を対象とした二重盲検比較試験を実施した。本剤３００ｍｇ又はプラセボを４週ごとに３回点滴静注した。主要評価項目である１２週時点で臨床的寛解注１）が得られた被験者の割合は表１）のとおりであった。
注１）排便回数サブスコア０又は１かつ寛解導入試験のベースラインからの１ポイント以上の低下、かつ直腸出血サブスコア０、かつ内視鏡所見サブスコア０又は１（脆弱性を除く）
表１）１２週時点で臨床的寛解が認められた被験者の割合
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各投与群における有害事象、重篤な有害事象、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は表２）のとおりであった。主な副作用は本剤群９５８例において、頭痛１．４％（１３例）、そう痒症０．８％（８例）、上咽頭炎０．６％（６例）、輸注関連過敏反応０．４％（４例）であった。
表２）有害事象の発現頻度
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１７．１．２　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＭＢＧ試験：維持療法）
中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎患者を対象とした本剤の寛解導入試験を終了した患者を対象とした並行群間比較試験を実施した。寛解導入試験で本剤の投与を受けて臨床的改善を達成した被験者を無作為に割り付け、ミリキズマブ２００ｍｇ又はプラセボを４週間隔で皮下投与した。ｍＩＴＴ解析対象集団５４４例（日本人７２例を含む）において、４０週（寛解導入試験での投与期間を含めると５２週）時点で臨床的寛解注５）が得られた被験者の割合は表３）のとおりであった。
注５）排便回数サブスコア０又は１かつ寛解導入試験のベースラインからの１ポイント以上の低下、かつ直腸出血サブスコア０、かつ内視鏡所見サブスコア０又は１（脆弱性を除く）
表３）４０週時点で臨床的寛解が認められた被験者の割合
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各投与群における有害事象、重篤な有害事象、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は表４）のとおりであった。主な副作用はミリキズマブ群３８９例において、注射部位疼痛４．１％（１６例）、注射部位反応２．６％（１０例）、注射部位紅斑２．１％（８例）であった。
表４）有害事象の発現頻度
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効果減弱時の再導入
維持療法中に効果の減弱が認められた被験者には、非盲検下で本剤３００ｍｇを４週ごとに３回点滴静注した。
ミリキズマブ２００ｍｇ群で効果の減弱が認められ、本剤による再導入を受けた被験者のうち、再導入後に症候的改善注９）及び症候的寛解注１０）を達成した被験者の割合は、６３．２％（１２／１９例）及び３６．８％（７／１９例）であった。副作用は１９例中１例に白血球減少症、好中球減少症、２型糖尿病が認められた。
注９）排便回数サブスコアと直腸出血サブスコアの合計がベースラインから３０％以上低下
注１０）排便回数サブスコアが１以下かつベースラインから１以上低下、直腸出血サブスコアが０

１８．１　作用機序
ミリキズマブは、抗インターロイキン（ＩＬ）‐２３ヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体であり、ヒトＩＬ‐２３のｐ１９サブユニットに高い親和性と特異性で結合し、ＩＬ‐２３受容体との相互作用を阻害する。他のＩＬ‐１２ファミリーメンバー（ＩＬ‐１２、ＩＬ‐２７及びＩＬ‐３５）との交差反応性は認められていない。
１８．２　薬理作用
マウス脾臓細胞において、ミリキズマブはヒトＩＬ‐２３及びヒトＩＬ‐２刺激によるＩＬ‐１７産生を抑制した。また、ヒト末梢血単核細胞において、ミリキズマブは抗ヒトＣＤ３抗体、抗ヒトＣＤ２８抗体及びヒトＩＬ‐２３刺激によるＩＬ‐１７産生を抑制した。

製造販売会社

日本イーライリリー

販売会社

持田製薬