オンボー皮下注１００ｍｇシリンジ

警告

１．１．　本剤は肺炎、敗血症等の感染症を含む緊急時に十分に対応できる医療施設において、本剤についての十分な知識と適応疾患の治療に十分な知識・経験をもつ医師のもとで、本剤による治療の有益性が危険性を上回ると判断される患者のみに使用すること。本剤は感染症のリスクを増大させる可能性があり、また結核の既往歴を有する患者では結核活動化させる可能性がある。また、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現が報告されている。治療開始に先立ち、本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、本剤の有効性及び危険性を患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で治療を開始すること〔２．１、２．２、８．１、８．２、８．６、９．１．１、９．１．２、１１．１．１、１５．１．２参照〕。
１．２．　重篤な感染症ウイルス、細菌、真菌等による重篤な感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発症に注意し、本剤投与後に感染症の徴候又は症状があらわれた場合には、速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること〔２．１、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。
１．３．　本剤の治療を開始する前に、適応疾患の既存治療の適用を十分に勘案すること〔５．１、５．２参照〕。

禁忌

２．１．　重篤な感染症の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．１、１．２、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。
２．２．　活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．１、８．２、９．１．２参照〕。
２．３．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　中等症から重症の潰瘍性大腸炎の維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）。
２）．　中等症から重症の活動期クローン病の治療（既存治療で効果不十分な場合に限る）。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈潰瘍性大腸炎〉過去の治療において、他の薬物療法（ステロイド、アザチオプリン等）等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること〔１．３参照〕。
５．２．　〈クローン病〉過去の治療において、栄養療法及び他の薬物療法（ステロイド、アザチオプリン等）等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること〔１．３参照〕。

用法・用量

〈潰瘍性大腸炎〉
ミリキズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤による導入療法終了４週後から、通常、成人にはミリキズマブ（遺伝子組換え）として１回２００ｍｇを４週間隔で皮下投与する。
〈クローン病〉
ミリキズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤による治療終了４週後から、通常、成人にはミリキズマブ（遺伝子組換え）として１回３００ｍｇを４週間隔で皮下投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉本剤と他の生物製剤又はヤヌスキナーゼ＜ＪＡＫ＞阻害剤との併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。
７．２．　〈効能共通〉１００ｍｇ製剤と２００ｍｇ製剤の生物学的同等性は示されていないため、２００ｍｇ製剤はクローン病のみに使用すること。
７．３．　〈潰瘍性大腸炎〉本剤による維持療法中に効果が減弱し、ミリキズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤３回投与により治療効果が得られた場合には、３回目投与の４週後から本剤の皮下投与を再開すること（効果減弱時における用法及び用量は、ミリキズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の電子添文を参照すること）。また、潰瘍性大腸炎で本剤による維持療法中に再び効果が減弱した場合には、他の治療法への切替えを考慮すること（維持療法中の２回目以降の効果減弱時に、ミリキズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤を投与した場合の安全性及び有効性を評価する臨床試験は実施していない）。
７．４．　〈潰瘍性大腸炎〉ミリキズマブ（遺伝子組換え）２００ｍｇを投与するために、本剤１００ｍｇ製剤２本を皮下に投与すること。
７．５．　〈クローン病〉ミリキズマブ（遺伝子組換え）治療開始から２４週後までに効果が得られない場合には、投与継続の必要性を検討すること。
７．６．　〈クローン病〉本剤の皮下投与による治療中に効果が減弱し、再度のミリキズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の３回投与により治療効果が得られた場合には、３回目投与の４週後から本剤の皮下投与を再開すること（効果減弱時における用法及び用量は、ミリキズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の電子添文を参照すること）。また、クローン病で本剤の皮下投与による治療中に再び効果が減弱した場合には、他の治療法への切替えを考慮すること（本剤の皮下投与による治療中の２回目以降の効果減弱時に、ミリキズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤を投与した場合の安全性及び有効性を評価する臨床試験は実施していない）。
７．７．　〈クローン病〉ミリキズマブ（遺伝子組換え）３００ｍｇを投与するために、１回につき本剤１００ｍｇ製剤１本と本剤２００ｍｇ製剤１本の合計２本を任意の順で皮下に投与すること。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤は、感染のリスクを増大させる可能性がある。そのため、本剤の投与に際しては、十分な観察を行い、感染症の発症や感染症増悪に注意すること。感染症の徴候又は症状があらわれた場合には、速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること〔１．１、１．２、２．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。
８．２．　本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部Ｘ線検査に加え、インターフェロンγ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。また、本剤投与中も、胸部Ｘ線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意し、結核を疑う症状（持続する咳、体重減少、発熱等）が発現した場合には速やかに担当医に連絡するよう患者に指導すること。なお、結核の活動性が確認された場合は結核の治療を優先し、本剤を投与しないこと〔１．１、２．２、９．１．２参照〕。
８．３．　生ワクチン接種による感染症発現のリスクを否定できないため、本剤投与中は生ワクチン接種を行わないこと。
８．４．　他の生物製剤又はＪＡＫ阻害剤から変更する場合は感染症の徴候について患者の状態を十分に観察すること。
８．５．　本剤投与中にアミノトランスフェラーゼ上昇（ＡＬＴ、ＡＳＴ）が認められているため、定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること（本剤投与中にＡＬＴ上昇又はＡＳＴ上昇が認められ、本剤に関連する肝障害が疑われる場合は、本剤の投与を中止すること）。
８．６．　臨床試験において皮膚悪性腫瘍及び皮膚以外の悪性腫瘍の発現が報告されている。本剤との因果関係は明確ではないが、悪性腫瘍の発現には注意すること〔１．１、１５．１．２参照〕。
８．７．　本剤の自己投与にあたっては、次の点に留意すること。
・　本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のもとで投与を行うこと。
・　自己投与の適用については、その妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施したのち、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。
・　自己投与適用後、感染症等本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと〔１１．副作用の項参照〕。
・　自己投与を適用する場合は、使用済みのシリンジを再使用しないように患者に注意を促し、安全な廃棄方法について指導を徹底すること。
９．１．１．　感染症＜重篤な感染症を除く＞の患者又は感染症が疑われる患者：感染症が悪化するおそれがある〔１．１、１．２、２．１、８．１、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者：結核の発現に十分に注意すること〔１．１、２．２、８．２参照〕。
（１）．　結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある。
（２）．　結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。次のいずれかの患者には、原則として抗結核薬を投与した上で、本剤を投与すること［１）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者、２）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者、３）インターフェロンγ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、結核既感染が強く疑われる患者、４）結核患者との濃厚接触歴を有する患者］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔８．７参照〕。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重篤な感染症（０．２％）：ウイルス、細菌、真菌等による重篤な感染症があらわれることがある（重篤な感染症が発症した場合には、感染症がコントロールできるようになるまでは投与を中止すること）〔１．１、１．２、２．１、８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　重篤な過敏症（頻度不明）：アナフィラキシー等の重篤な過敏症があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　一般・全身障害及び投与部位の状態：（１～１０％未満）注射部位反応。
２）．　感染症及び寄生虫症：（１～１０％未満）上気道感染（急性副鼻腔炎、ＣＯＶＩＤ－１９、上咽頭炎、口腔咽頭不快感、口腔咽頭痛、咽頭炎、鼻炎、副鼻腔炎、扁桃炎、上気道感染、ウイルス性上気道感染）。
３）．　臨床検査：（０．１～１％未満）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇。
４）．　神経系障害：（１～１０％未満）頭痛。
５）．　皮膚及び皮下組織障害：（０．１～１％未満）発疹（発疹、斑状皮疹、斑状丘疹状皮疹、丘疹性皮疹、そう痒性皮疹）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（妊娠サルを用いた発生毒性試験において、本剤の胎仔への移行が報告されているが、胎仔・出生仔に毒性及び催奇形性は認められなかった）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒトの乳汁への移行や授乳された乳児の血液中への移行の有無は不明である）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤投与前の注意１４．１．１．　〈効能共通〉投与前に異物や変色が認められないことを目視により確認する（濁りや異物が認められる場合は使用しない）。
１４．１．２．　〈潰瘍性大腸炎〉潰瘍性大腸炎の場合、投与３０分前に冷蔵庫から取り出し、直射日光を避け、室温に戻しておくことが望ましい。
１４．１．３．　〈クローン病〉クローン病の場合、投与４５分前に冷蔵庫から取り出し、直射日光を避け、室温に戻しておくことが望ましい。
１４．２．　薬剤投与時の注意投与時は次の点を注意すること。
・　注射部位は、腹部、大腿部又は上腕部とする。同一箇所へ繰り返し注射を行わないこと。また、皮膚が敏感な部位、傷・発赤・硬結がある部位には注射しないこと。
・　投与予定日に投与できなかった場合は、可能な限り速やかに投与し、以降はその投与日を起点として４週間隔で投与すること。
２０．１．　本剤は遮光保存する必要があるため、使用直前に外箱から取り出すこと。
２０．２．　凍結を避けること。凍結した場合は使用しないこと。
２０．３．　冷蔵庫から出した後は３０℃を超えない場所で保存し、２週間以内に使用すること。
２０．４．　激しく振とうしないこと。
２０．５．　前記の保存条件を満たさない場合は廃棄すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　免疫原性〈潰瘍性大腸炎〉ミリキズマブを１２ヵ月間投与された潰瘍性大腸炎患者のうち、２３．３％（８８／３７８例）でミリキズマブに対する抗体が産生され、そのうち９３．２％（８２／８８例）は中和抗体であった。日本人患者では、５３．２％（２５／４７例）でミリキズマブに対する抗体が産生され、そのうち９２．０％（２３／２５例）は中和抗体であった。潰瘍性大腸炎の場合、抗ミリキズマブ抗体価上昇に伴い、治療効果が減弱する傾向が認められた。
抗ミリキズマブ抗体の発現状況と過敏症又は注射関連の有害事象との間に明確な関連は認められなかった。潰瘍性大腸炎で抗ミリキズマブ抗体陽性となった患者では、血清中ミリキズマブ濃度が低下し、治療効果が減弱する可能性がある。
〈クローン病〉ミリキズマブを１２ヵ月間投与されたクローン病患者のうち、１２．７％（７９／６２２例）でミリキズマブに対する抗体が産生され、そのうち９８．７％（７８／７９例）は中和抗体であった。日本人患者では、９．１％（１／１１例）でミリキズマブに対する抗体が産生され、それは中和抗体であった。
抗ミリキズマブ抗体の発現状況と過敏症又は注射関連の有害事象との間に明確な関連は認められなかった。
１５．１．２．　悪性腫瘍発現頻度〈潰瘍性大腸炎〉潰瘍性大腸炎患者を対象とした国際共同臨床試験（第２相及び第３相試験）の併合解析の結果（例数：１４４２例、総曝露期間：２２５０．９人年）、本剤投与群の悪性腫瘍の発現率は０．７／１００人年（発現割合：１．１％、１６／１４４２例）であった。本剤投与群の悪性腫瘍の発現率は、潰瘍性大腸炎患者で報告されている悪性腫瘍の発現率（０．３３～１．３４／１００人年）の範囲内であった。潰瘍性大腸炎の場合、本剤投与群の非黒色腫皮膚癌の発現率は０．２／１００人年（発現割合：０．３％、４／１４４２例）であった。本剤投与群の非黒色腫皮膚癌の発現率は、潰瘍性大腸炎患者で報告されている非黒色腫皮膚癌の発現率（０．２８～０．３３／１００人年）と同程度であった〔１．１、８．６参照〕。
〈クローン病〉クローン病患者を対象とした国際共同臨床試験（第２相及び第３相試験）の併合解析の結果（例数：１１７８例、総曝露期間：２００４．２人年）、本剤投与群の悪性腫瘍の発現率は０．２／１００人年（発現割合：０．３％、４／１１７８例）であった。本剤投与群の悪性腫瘍の発現率は、クローン病患者で報告されている悪性腫瘍の発現率（０．２７～１．４９／１００人年）の範囲内であった。クローン病の場合、本剤投与群の非黒色腫皮膚癌の発現率は０．０／１００人年（発現割合：０．１％、１／１１７８例）であった〔１．１、８．６参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人及び外国人健康成人（各３例）に本剤２００ｍｇを単回皮下投与したとき、血清中ミリキズマブ濃度は投与３日後に最高濃度に達した後、約１１日の消失半減期で低下した。ＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘの幾何平均値（ＣＶ％）は、それぞれ２１０μｇ・ｄａｙ／ｍＬ（２９％）及び１１．８μｇ／ｍＬ（３９％）であった。本剤の薬物動態は線形であり、本剤１２０～３００ｍｇ注）を潰瘍性大腸炎患者、クローン病患者又は健康成人に皮下投与したときの曝露量は用量に比例して増加した。
図１）健康成人に本剤２００ｍｇを単回皮下投与したときの血清中ミリキズマブ濃度推移（平均値±ＳＤ、６例：日本人及び外国人各３例）

注）ミリキズマブの承認された用法及び用量は、潰瘍性大腸炎では点滴静注製剤３００ｍｇを４週ごとに静脈内投与後、本剤２００ｍｇを４週ごとに皮下投与、クローン病では点滴静注製剤９００ｍｇを４週ごとに静脈内投与後、本剤３００ｍｇを４週ごとに皮下投与である。
１６．１．２　反復投与
〈潰瘍性大腸炎〉
母集団薬物動態解析より、日本人及び外国人潰瘍性大腸炎患者（１２１例及び１００８例）に、本剤を用法及び用量に従って投与したとき、血清中ミリキズマブ濃度は皮下投与開始後８週目までに定常状態に達した。本剤を４週ごとに皮下投与したとき、顕著な蓄積は認められなかった。日本人潰瘍性大腸炎患者（１２１例）におけるミリキズマブのＡＵＣτ，ｓｓ及びＣｍａｘ，ｓｓの幾何平均値（ＣＶ％）はそれぞれ２０５μｇ・ｄａｙ／ｍＬ（４３％）及び１２．４μｇ／ｍＬ（３６％）と推定された。
〈クローン病〉
母集団薬物動態解析より、日本人クローン病患者（１２例）に本剤を用法及び用量に従って投与したとき、血清中ミリキズマブのＡＵＣτ，ｓｓ及びＣｍａｘ，ｓｓの幾何平均値（ＣＶ％）はそれぞれ２２４μｇ・ｄａｙ／ｍＬ（４２％）及び１４．０μｇ／ｍＬ（３４％）と推定された。
１６．２　吸収
母集団薬物動態解析より、ミリキズマブは皮下投与後３～７日で最高濃度に達し、絶対的バイオアベイラビリティの幾何平均値（ＣＶ％）は潰瘍性大腸炎患者で約４４％（３４％）、クローン病患者で約３６％（３１％）と推定された。皮下投与部位の違いによる本剤の吸収への顕著な影響は認められなかった。
１６．３　分布
母集団薬物動態解析より、ミリキズマブを投与したときの分布容積の幾何平均値（ＣＶ％）は潰瘍性大腸炎患者で４．８３Ｌ（２１％）、クローン病患者で４．４０Ｌ（１４％）と推定された。
１６．４　代謝
ミリキズマブは、ヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体であることから、内因性免疫グロブリンと同様に異化経路により低分子ペプチド及びアミノ酸に代謝されると推察される。
１６．５　排泄
母集団薬物動態解析より、全身クリアランス及び消失半減期の幾何平均値（ＣＶ％）は潰瘍性大腸炎患者でそれぞれ０．０２２９Ｌ／ｈｒ（３４％）及び約９．３日（４０％）、クローン病患者でそれぞれ０．０２０２Ｌ／ｈｒ（３８％）及び約９．３日（２６％）と推定された。クリアランスは用量によらず一定であった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈潰瘍性大腸炎〉
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＭＢＧ試験：維持療法）
中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎患者を対象としたミリキズマブ点滴静注製剤の寛解導入試験を終了した患者を対象とした並行群間比較試験を実施した。寛解導入試験でミリキズマブの投与を受けて臨床的改善を達成した被験者を無作為に割り付け、本剤２００ｍｇ又はプラセボを４週間隔で皮下投与した。ｍＩＴＴ解析対象集団５４４例（日本人７２例を含む）において、４０週（寛解導入試験での投与期間を含めると５２週）時点で臨床的寛解注１）が得られた被験者の割合は表１）のとおりであった。
注１）排便回数サブスコア０又は１かつ寛解導入試験のベースラインからの１ポイント以上の低下、かつ直腸出血サブスコア０、かつ内視鏡所見サブスコア０又は１（脆弱性を除く）
表１）４０週時点で臨床的寛解が認められた被験者の割合
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各投与群における有害事象、重篤な有害事象、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は表２）のとおりであった。主な副作用は本剤群３８９例において、注射部位疼痛４．１％（１６例）、注射部位反応２．６％（１０例）、注射部位紅斑２．１％（８例）であった。
表２）有害事象の発現頻度
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〈クローン病〉
１７．１．２　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＭＡＭ試験）
既存治療薬［コルチコステロイド系薬剤、免疫調節剤又は生物製剤（抗ＴＮＦ抗体又は抗インテグリン抗体）のうち少なくとも１剤］に対して、効果不十分、効果減弱又は不耐の中等症から重症の活動性クローン病患者１１５２例（日本人２８例を含む）を対象とした二重盲検、プラセボ及び実薬対照、ｔｒｅａｔ‐ｔｈｒｏｕｇｈ試験を実施した。
ミリキズマブ、ウステキヌマブ、又はプラセボを最長５２週間投与した。ミリキズマブ群では、ミリキズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤９００ｍｇを４週ごとに３回点滴静注し、その後本剤３００ｍｇを４週ごとに皮下投与した。ウステキヌマブ群では、ウステキヌマブ６ｍｇ／ｋｇを１回点滴静注し、その後９０ｍｇを８週ごとに皮下投与注２）した。プラセボ群では、プラセボを点滴静注及び皮下投与し、１２週時点で改善例注３）にはプラセボ投与を継続し、非改善例注４）にはミリキズマブを投与した。
ＰＡＳ（１０６５例、うち日本人２６例を含む）において、主要評価項目である１２週時点のＣｒｏｈｎ’ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　Ｉｎｄｅｘ（ＣＤＡＩ）の排便回数及び腹痛スコアの２項目で定義した患者報告アウトカム（ＰＲＯ）による臨床的改善注３）が認められかつ５２週時点の内視鏡的改善注５）が認められた被験者の割合、及び１２週時点のＰＲＯによる臨床的改善注３）が認められかつ５２週時点のＣＤＡＩによる臨床的寛解注６）が認められた被験者の割合は表３）のとおりであった。
注２）本邦における承認外用法・用量である
注３）排便回数及び／又は腹痛スコアが３０％以上減少し、いずれのスコアもベースラインから悪化していない
注４）排便回数、腹痛スコアのいずれもベースラインから３０％以上の減少が認められない、又はいずれかがベースラインから悪化している
注５）Ｓｉｍｐｌｅ　Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ　Ｓｃｏｒｅ　ｆｏｒ　Ｃｒｏｈｎ’ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ（ＳＥＳ‐ＣＤ）合計スコアのベースラインからの５０％以上の低下
注６）ＣＤＡＩ合計スコアが１５０未満
表３）１２週時点のＰＲＯによる臨床的改善ａ）かつ５２週時点の内視鏡的改善ｂ）が認められた被験者の割合、並びに１２週時点のＰＲＯによる臨床的改善ａ）かつ５２週時点のＣＤＡＩによる臨床的寛解ｃ）が認められた被験者の割合ｄ）
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各投与群における５２週までの有害事象、重篤な有害事象、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は表４）のとおりであった。主な副作用はミリキズマブ群６３０例において、注射部位反応３．８％（２４例）、注射部位疼痛３．０％（１９例）、注射部位紅斑１．９％（１２例）、リンパ球数減少１．９％（１２例）、体重増加１．９％（１２例）であった。
表４）５２週までの有害事象の発現頻度
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１８．１　作用機序
ミリキズマブは、抗インターロイキン（ＩＬ）‐２３ヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体であり、ヒトＩＬ‐２３のｐ１９サブユニットに高い親和性と特異性で結合し、ＩＬ‐２３受容体との相互作用を阻害する。他のＩＬ‐１２ファミリーメンバー（ＩＬ‐１２、ＩＬ‐２７及びＩＬ‐３５）との交差反応性は認められていない。
１８．２　薬理作用
マウス脾臓細胞において、ミリキズマブはヒトＩＬ‐２３及びヒトＩＬ‐２刺激によるＩＬ‐１７産生を抑制した。また、ヒト末梢血単核細胞において、ミリキズマブは抗ヒトＣＤ３抗体、抗ヒトＣＤ２８抗体及びヒトＩＬ‐２３刺激によるＩＬ‐１７産生を抑制した。

製造販売会社

日本イーライリリー

販売会社

持田製薬