デスモプレシン点鼻スプレー０．０１％「ＩＬＳ」

警告

デスモプレシン酢酸塩水和物経鼻製剤を夜尿症に対し使用した患者で重篤な低ナトリウム血症による痙攣が報告されていることから、患者及びその家族に対して、水中毒（低ナトリウム血症）が発現する場合があること、水分摂取管理の重要性について十分説明・指導すること〔８．１、８．２、１１．１．１参照〕。

禁忌

低ナトリウム血症の患者［低ナトリウム血症を増悪させるおそれがある］〔１１．１．１参照〕。

効能・効果

尿浸透圧の低下に伴う夜尿症あるいは尿比重の低下に伴う夜尿症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤使用前に観察期を設け、起床時尿を採取し、夜尿翌朝尿浸透圧の平均値が８００ｍＯｓｍ／Ｌ以下あるいは尿比重の平均値が１．０２２以下を目安とし、尿浸透圧あるいは尿比重が低下していることを確認すること〔１７．１．１参照〕。
５．２．　本剤は原則として６歳以上の患者に使用すること〔９．７小児等の項、１７．１．１参照〕。

用法・用量

通常、１日１回就寝前にデスモプレシン酢酸塩水和物として１０μｇ（１噴霧）から鼻腔内に投与を開始し、効果不十分な場合は、１日１回就寝前にデスモプレシン酢酸塩水和物として２０μｇ（２噴霧）に増量する。
なお、１日最高用量はデスモプレシン酢酸塩水和物として２０μｇ（２噴霧）とする。
（用法及び用量に関連する注意）
本疾患は年齢とともに自然に軽快、治癒する傾向がみられるので、定期的（３ヵ月前後）に治療を１～２週間中止して患者の夜尿状況を観察するなど、漫然と本剤の投与を継続しないこと。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤投与中に水中毒症状を来すことがあるので、次の点に注意すること〔１．警告の項、１１．１．１参照〕。
・　過度の飲水を避け、点滴・輸液による水分摂取にも注意すること。
・　本剤による治療を１週間以上続ける場合には、血漿浸透圧及び血清ナトリウム値の検査を実施すること。
・　本剤投与中は定期的（１ヵ月毎）に患者の状態を観察し、水中毒を示唆する症状（倦怠感、頭痛、悪心・嘔吐等）の発現に十分注意すること。
８．２．　水中毒の発現を予防するために患者及びその家族に次の点について十分説明・指導すること〔１．警告の項、１１．１．１参照〕。
・　投与の２～３時間前（夕食後）より翌朝迄の飲水は極力避けること。過度に飲水してしまった場合は本剤の投与を行わないこと。発熱、喘息等の飲水が増加する疾患を合併している場合は特に注意すること。
・　就眠前の排尿を徹底し、指示された投与量を厳守すること。
・　水中毒を示唆する症状（倦怠感、頭痛、悪心・嘔吐等）があらわれた場合には直ちに投与を中断し、速やかに医師に連絡すること。
・　他院や他科を受診する際には、本剤投与中である旨を担当医師に報告すること。
９．１．１．　高血圧を伴う循環器疾患、高度動脈硬化症、冠動脈血栓症、狭心症の患者：血圧上昇により症状を悪化させるおそれがある。
９．１．２．　下垂体前葉不全を伴う患者：水中毒が発現しやすい〔１１．１．１参照〕。
９．１．３．　アレルギー性鼻炎を起こしたことのある患者。
９．１．４．　鼻疾患を有する患者：鼻腔内投与のため吸収が安定しないおそれがある。
９．１．５．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

相互作用

１０．２．　併用注意：三環系抗うつ剤（イミプラミン塩酸塩等）〔１１．１．１参照〕［低ナトリウム血症性の痙攣発作の報告があるので、血清ナトリウム、血漿浸透圧等をモニターすること（抗利尿ホルモンを分泌し、水分貯留のリスクを増すことがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　脳浮腫、昏睡、痙攣等を伴う重篤な水中毒（頻度不明）：異常が認められた場合には投与を中止し、高張食塩水の注入、フロセミドの投与等の適切な処置を行うこと〔１．警告、２．禁忌の項、８．１、８．２、９．１．２、１０．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　代謝：（０．５～５％未満）浮腫、低ナトリウム血症。
２）．　精神神経系：（０．５～５％未満）頭痛、（０．５％未満）強直性痙攣、眠気、めまい、不眠。
３）．　過敏症：（０．５％未満）全身そう痒感、発疹、顔面浮腫、じん麻疹。
４）．　消化器：（０．５～５％未満）嘔気・嘔吐、（０．５％未満）食欲不振、腹痛。
５）．　循環器：（０．５％未満）顔面蒼白、のぼせ。
６）．　その他：（０．５～５％未満）鼻粘膜刺激、（０．５％未満）鼻炎、発汗、全身倦怠感、鼻出血、発熱。
発現頻度は、デスモプレシン点鼻液０．０１％協和の承認時までの臨床試験及び１９８２年４月までの副作用頻度調査、スプレー２．５協和の承認時までの臨床試験、スプレー１０協和の承認時までの臨床試験及び使用成績調査に基づく。

高齢者

症状を観察しながら慎重に投与すること（生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等

低出生体重児、新生児、乳児及び６歳未満の幼児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない〔５．２参照〕。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　投与時：投与前には吸収を安定させるため鼻をかむなどの注意をすること。
１４．１．２．　スプレーによる鼻腔内投与法製品に同封されている「デスモプレシン点鼻スプレー０．０１％「ＩＬＳ」のご使用にあたって」の説明文書も参照すること。
（１）．　容器からオーバーキャップを外す。
（２）．　親指で底部を支え、人差指と中指でポンプを押えて容器を持つ。
注意：本剤を初めて使用するときには、ノズルが止まるまでポンプを数回（４回程度）強く押し込み空打ちして、薬液が霧状に出てくることを確認してから使用する。
また、長期間（１週間以上）使用していなかった場合等にもポンプを１回若しくは薬液が霧状に出てくるまで空打ちしてから使用する必要がある。
（３）．　頭を少し後ろに傾け、ノズルの先端を鼻腔に入れ、息を止めてスプレーする。
スプレー回数が２回の場合は、左右の鼻腔にスプレーする。
（４）．　スプレー後は薬液を鼻の奥まで行き渡らせるように、頭を後ろに傾けた状態で軽く鼻を押さえ、鼻から静かに息を吸うようにする。
（５）．　使用後はノズルの先端をふいて、オーバーキャップをする。
（６）．　本スプレー剤の１容器中の噴霧回数は３０回である。
１４．１．３．　保管：使用しないときは、高温を避け、瓶を立てた状態にして保管する。
注意：ポケット等、体温が直接伝わるところに入れて携帯すると液漏れを起こすおそれがあるので、携帯時にはオーバーキャップをして、バッグ等に入れて携帯する。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報動物実験（ラット）で泌乳低下（母乳の出が悪くなる）の可能性が示唆されている。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　生物学的同等性試験
デスモプレシン点鼻スプレー０．０１％「ＩＬＳ」とデスモプレシン・スプレー１０協和を、クロスオーバー法により左右鼻腔内に１噴霧ずつ（デスモプレシン酢酸塩水和物として２０μｇ）それぞれ健康成人男子に絶食単回投与し、血漿中デスモプレシン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について、後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインに従い統計解析を行った結果、判定基準を満たし、両剤の生物学的同等性が確認された。
薬物動態パラメータ
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．３　分布
１６．３．１　体組織への分布
ラットに１２５Ｉ‐デスモプレシン０．２μｇを点鼻投与したとき、３０分後の放射能濃度は甲状腺＞膀胱＞腎臓＞肝臓の順であった。
１６．３．２　胎児への移行性
妊娠ラットに１２５Ｉ‐デスモプレシン０．３μｇを点鼻投与したとき、３０分後の胎児における放射能濃度は母体血漿中の約１／１０であった。
１６．３．３　母乳中への移行性
授乳期のラットに１２５Ｉ‐デスモプレシン０．３μｇを点鼻投与したとき、３０分後の乳汁中放射能濃度は母体血漿中の約１．４倍であった。
１６．３．４　蛋白結合率
ヒト血清蛋白結合率は次のとおりであった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
→図表を見る（PDF）

１６．５　排泄
尿崩症患者の糸球体でろ過されたＤＤＡＶＰの約６０％が尿中に排泄された。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内二重盲検比較試験
夜尿症患児（夜尿翌朝の起床時尿の平均尿浸透圧≦８００ｍＯｓｍ／Ｌあるいは平均尿比重≦１．０２２）を対象とし、プラセボを対照薬とした二重盲検比較試験を実施した。デスモプレシンスプレー剤（１０μｇ）又はプラセボを２週間１日１回就寝前に鼻腔内投与し、その後２週間、デスモプレシンスプレー剤の投与量を２０μｇに増量又は１０μｇ継続投与したとき、年齢８．９±１．８歳（平均±標準偏差）、年齢範囲６～１４歳患児の夜尿日数の減少（平均±標準偏差）は、デスモプレシンスプレー剤（７６例）が４．３±４．１日、プラセボ（７５例）が１．７±３．１日であったことから、デスモプレシンスプレー剤はプラセボに比べ有意に夜尿日数を減少させることが確認された（ｐ＜０．００１）。
副作用の発現率はデスモプレシンスプレー剤１０．５％（８／７６例）、プラセボ１５．８％（１２／７６例）であり、両群間に有意差は認められなかった。（ｐ＝０．４７２）。主な副作用は、ヘモグロビン減少５．３％（４／７６例）、ヘマトクリット減少及び血中尿素増加各２．６％（２／７６例）であった。［５．１、５．２参照］

１８．１　作用機序
１８．１．１　バソプレシンＶ２受容体に対する作用
デスモプレシンのラットにおけるバソプレシンＶ１、Ｖ２受容体およびオキシトシン受容体に対する結合親和性（Ｋｉ）はそれぞれ１７４８、１．０４、４８１ｎｍｏｌ／Ｌであり、バソプレシンＶ２受容体に選択的な結合親和性を示した（Ｋｉ：１．０４ｎｍｏｌ／Ｌ）。またムスカリン受容体（Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３）への結合親和性はほとんど認められなかった（Ｋｉ＞１×１０の５乗ｎｍｏｌ／Ｌ）。
１８．１．２　水及び尿素透過性亢進作用
単離したゴールデンハムスター腎髄質内層部集合管において、管腔膜側から基底膜側への水及び尿素の透過性を、デスモプレシンはそれぞれ０．０１ｎｍｏｌ／Ｌ以上、０．１ｎｍｏｌ／Ｌ以上の濃度で亢進した。
１８．２　抗利尿作用
ラットに蒸留水を２５ｍＬ／ｋｇ経口投与した後、デスモプレシンを皮下投与し、デスモプレシン投与後５時間までの尿量を測定したところ、０．１ｎｇ／ｋｇ以上で用量の増加に伴い尿量は減少した。

製造販売会社

ＩＬＳ

販売会社

　高田製薬