テリパラチド皮下注用５６．５μｇ「サワイ」

禁忌

２．１．　次に掲げる骨肉腫発生のリスクが高いと考えられる患者〔１５．２参照〕。
・　骨ページェット病。
・　原因不明のアルカリフォスファターゼ高値を示す患者。
・　小児等及び若年者で骨端線が閉じていない患者〔９．７小児等の項参照〕。
・　過去に骨への影響が考えられる放射線治療を受けた患者。
２．２．　高カルシウム血症の患者〔８．３、１０．２参照〕。
２．３．　原発性悪性骨腫瘍もしくは転移性骨腫瘍のある患者［症状を悪化させるおそれがある］。
２．４．　骨粗鬆症以外の代謝性骨疾患の患者（副甲状腺機能亢進症等）［症状を悪化させるおそれがある］。
２．５．　本剤の成分又はテリパラチド（遺伝子組換え）に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．６．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

骨折の危険性の高い骨粗鬆症。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤の適用にあたっては、低骨密度、既存骨折、加齢、大腿骨頸部骨折の家族歴等の骨折の危険因子を有する患者を対象とすること。

用法・用量

通常、成人には、テリパラチドとして５６．５μｇを１週間に１回皮下注射する。
なお、本剤の投与は２４ヵ月間までとすること。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤を投与期間の上限を超えて投与したときの安全性及び有効性は確立していないので、本剤の適用にあたっては、投与期間の上限を守ること〔１５．２、１７．１．１、１７．１．２参照〕。
７．２．　本剤の投与をやむを得ず一時中断したのちに再投与する場合であっても、投与週数の合計が２４ヵ月（１０４週）を超えないこと。また、２４ヵ月（１０４週）の投与終了後、再度２４ヵ月（１０４週）の投与を繰り返さないこと。
７．３．　テリパラチド（遺伝子組換え）製剤から本剤に切り替えた経験はなく、その安全性は確立していない。なお、テリパラチド（遺伝子組換え）製剤から本剤に切り替えたときにおける本剤の投与期間の上限は検討されていない〔１５．２参照〕。
７．４．　アバロパラチド製剤から本剤に切り替えた経験はなく、その安全性は確立していない。

生殖能を有する者

８．１．　本剤投与直後から数時間後にかけて、ショック、一過性の急激な血圧低下に伴う意識消失、痙攣、転倒があらわれることがあり、投与開始後数ヵ月以上を経て初めて発現することもあるので、本剤投与時には次の点に留意すること〔１１．１．２参照〕。
・　投与後３０分程度はできる限り患者の状態を観察し、特に、外来患者に投与した場合には、安全を確認して帰宅させることが望ましい。
・　投与後に血圧低下、めまい、立ちくらみ、動悸、気分不良、悪心、顔面蒼白、冷汗等が生じた場合には、症状がおさまるまで座るか横になるように患者に指導すること。
８．２．　一過性の血圧低下に基づくめまいや立ちくらみ、意識消失等があらわれることがあるので、高所での作業、自動車の運転等危険を伴う作業に従事する場合には注意させること。
８．３．　本剤の薬理作用により、投与約４から６時間後を最大として一過性の血清カルシウム値上昇がみられるので、本剤投与中に血清カルシウム値上昇が疑われる症状（便秘、悪心、嘔吐、腹痛、食欲減退等）が本剤投与翌日以降も継続して認められた場合には、血清カルシウム値の測定を行い、持続性高カルシウム血症と判断された場合には、本剤の投与を中止すること〔２．２、１０．２参照〕。
９．１．１．　低血圧の患者：一過性の血圧低下があらわれることがある。
９．１．２．　心疾患のある患者：患者の状態を観察し、病態の悪化がないか注意しながら本剤を投与すること（副甲状腺ホルモンは血管平滑筋の弛緩作用や心筋への陽性変時・陽性変力作用を示すことが報告されている）。
なお、重篤な心疾患のある患者は臨床試験では除外されている。
９．１．３．　尿路結石のある患者及びその既往歴のある患者：症状を悪化させるおそれがある。
９．１．４．　閉経前の骨粗鬆症患者：閉経前の骨粗鬆症患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
腎機能障害患者：定期的に腎機能検査を行うこと。
９．２．１．　重度腎機能障害患者：臨床薬理試験において、血中からのテリパラチドの消失に遅延が認められている〔１６．６．１参照〕。
９．３．１．　重篤な肝機能障害を有する患者：臨床試験では重篤な肝機能障害を有する患者は除外されている。
妊娠する可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（また、妊娠する可能性のある女性には、本剤投与期間中は有効な避妊を行うように指導すること）。妊娠が認められた場合には、本剤の投与を中止すること〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　ジギタリス製剤（ジゴキシン等）〔２．２、８．３参照〕［高カルシウム血症に伴う不整脈があらわれることがある（血清カルシウム値が上昇すると、ジギタリス剤の作用が増強される）］。
２）．　活性型ビタミンＤ製剤（アルファカルシドール、カルシトリオール、エルデカルシトール、マキサカルシトール、ファレカルシトリオール等）［血清カルシウム値が上昇するおそれがあるため、併用は避けることが望ましい（相加作用）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　アナフィラキシー（０．４％）。
１１．１．２．　ショック（頻度不明）、意識消失（０．４％）：ショック、一過性の急激な血圧低下に伴う意識消失があらわれることがあり、心停止、呼吸停止を来した症例も報告されているので、異常が認められた場合には、適切な処置を行い、次回以降の投与中止を考慮すること〔８．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（５％以上）悪心、嘔吐、腹部不快感、（０．１～５％未満）食欲減退、胃炎、消化不良、腹痛、下痢、逆流性食道炎、口渇、便秘、胃潰瘍、腹部膨満、流涎過多、裂孔ヘルニア、おくび、味覚異常、口内乾燥、心窩部不快感、（頻度不明）口腔内不快感、口内炎、口角口唇炎、口唇腫脹、虚血性大腸炎。
２）．　精神神経系：（５％以上）頭痛、めまい、（０．１～５％未満）不眠症、傾眠、感覚鈍麻（四肢のしびれ感、顔のしびれ感、口のしびれ感等）、振戦、頭部不快感、鎮静、感情不安定、注意力低下、（頻度不明）記憶障害、耳鳴、灼熱感、痙攣。
３）．　眼：（０．１～５％未満）眼瞼下垂、視力障害、（頻度不明）結膜充血、霧視、眼瞼浮腫、眼痛。
４）．　腎臓：（０．１～５％未満）ＢＵＮ上昇、腎機能障害、尿中血陽性、尿中蛋白陽性、血中クレアチニン増加、頻尿、（頻度不明）慢性腎炎。
５）．　循環器：（０．１～５％未満）血圧上昇、動悸、血圧低下、上室性頻脈、心室性期外収縮、潮紅、起立性低血圧、（頻度不明）狭心痛、徐脈、心電図異常、蒼白、心房細動、不整脈、洞結節機能不全。
６）．　過敏症：（０．１～５％未満）発疹、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、（頻度不明）そう痒症、紅斑。
７）．　肝臓：（０．１～５％未満）ＡＬＰ上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、（頻度不明）肝機能障害。
８）．　代謝異常：（０．１～５％未満）ＣＫ上昇、血中リン減少、ＡＬＰ低下、（頻度不明）アルブミン・グロブリン比減少、血中カリウム減少、血中カリウム増加、血中カルシウム増加、血中クロール減少、血中クロール増加、血中コレステロール増加、血中ナトリウム減少、血中ブドウ糖増加、高尿酸血症、高カルシウム血症、脱水。
９）．　血液：（０．１～５％未満）好酸球増加、好中球減少、貧血、リンパ球増加、（頻度不明）血小板減少、好塩基球増加、好酸球減少、好中球増加、赤血球減少、単球減少、白血球減少、白血球増加、ヘマトクリット減少、ヘモグロビン減少、リンパ球減少。
１０）．　呼吸器：（０．１～５％未満）息詰まり感、咳嗽、喘息、鼻漏、副鼻腔炎、咽頭不快感。
１１）．　筋骨格：（０．１～５％未満）筋骨格硬直、肩の石灰化腱炎、背部痛、四肢痛、四肢不快感、（頻度不明）関節痛、筋緊張、筋力低下、頚部痛、筋肉痛、骨痛、筋痙縮。
１２）．　投与部位：（０．１～５％未満）注射部位出血、注射部位紅斑、注射部位腫脹、（頻度不明）注射部位疼痛、注射部位血腫、注射部位不快感、注射部位反応。
１３）．　その他：（５％以上）倦怠感、（０．１～５％未満）異常感（全身違和感、気分不良等）、発熱、胸部不快感、悪寒、胸痛、多汗症、浮腫、熱感、甲状腺腫、自己免疫性甲状腺炎、脱力感、リンパ節炎、あくび、末梢冷感、インフルエンザ様疾患、（頻度不明）胆石症、皮下結節、皮下出血、尿中ウロビリン陽性、尿中ビリルビン増加、脱毛、疼痛、体重減少、冷感。

高齢者

患者の状態を観察し、十分に注意しながら本剤を投与すること（一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと（ウサギを用いた静脈内投与による器官形成期投与試験において、胎仔毒性（胎仔死亡）が認められている）〔２．６、９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等

小児等及び若年者で骨端線が閉じていない患者には投与しないこと（これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない、これらの患者では、一般に骨肉腫発現のリスクが高いと考えられている）〔２．１参照〕。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　１バイアルを添付の溶解液（生理食塩液）１ｍＬで用時溶解して用いる。
（テリパラチド皮下注用５６．５μｇ「サワイ」溶解操作方法を参照）。
１４．１．２．　溶解後は速やかに使用すること。
外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報雌雄ラットに本薬を皮下投与したがん原性試験において、投与量及び投与期間に依存して骨肉腫を含む骨腫瘍性病変の発生頻度が増加した。なお、ラットに無発がん量（４．５μｇ／ｋｇ／日）を投与した際の１週間当たりの曝露量（ＡＵＣ）は、ヒトに臨床推奨用量（５６．５μｇ／週）を投与した際の曝露量（ＡＵＣ）の３．９～１１．６倍に相当する〔２．１、７．１、７．３参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男性、健康高齢女性あるいは骨粗鬆症患者にテリパラチド酢酸塩（テリパラチドとして５６．５μｇ）を単回皮下投与したとき、血漿中テリパラチド酢酸塩濃度は速やかにピークに達し、また消失も速やかであった（表参照）。
表　テリパラチド酢酸塩を皮下投与したときの薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与
骨粗鬆症患者にテリパラチド酢酸塩（テリパラチドとして５６．５μｇ）を１週間に１回、２４週間反復皮下投与したとき、反復投与によってＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆはわずかに増加したものの、テリパラチド酢酸塩の薬物動態は単回投与後と比較して大きな変化は認められなかった。
１６．１．３　生物学的同等性試験
テリパラチド皮下注用５６．５μｇ「サワイ」とテリボン皮下注用５６．５μｇを健康成人男性にそれぞれテリパラチドとして５６．５μｇ絶食時単回皮下投与（クロスオーバー法）し、血漿中テリパラチド濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
表　各製剤投与時の薬物動態パラメータ
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血漿中濃度ならびにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　生物学的利用率
３０代健康成人男性５例にテリパラチド酢酸塩（テリパラチドとして１４．１μｇ）を静脈内投与注）したときのＡＵＣｉｎｆ及び２０代健康成人男性９例にテリパラチド酢酸塩（テリパラチドとして１４．１μｇ）注）を皮下投与したときのＡＵＣｉｎｆの比から求めた絶対的生物学的利用率はほぼ１００％であった。
１６．３　分布
１６．３．１　分布容積
３０代健康成人男性５例にテリパラチド酢酸塩（テリパラチドとして１４．１μｇ）を静脈内投与注）したときの分布容積は３０７±７８ｍＬ／ｋｇ、６０代健康成人男性５例にテリパラチド酢酸塩（テリパラチドとして１４．１μｇ）を静脈内投与注）したときの分布容積は４２６±１９０ｍＬ／ｋｇであった。
１６．３．２　血球移行性
健康成人５例の血液サンプルを用いて、テリパラチド酢酸塩の血球への移行性を評価した結果、血球移行性は３７．０％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．３．３　組織分布
ラットでの検討より、皮下投与されたテリパラチド酢酸塩（１２５Ｉ標識体）は肝臓及び腎臓に分布することが示唆された。
注）本剤の承認された用法・用量は、「通常、成人には、テリパラチドとして５６．５μｇを１週間に１回皮下注射する。なお、本剤の投与は２４ヵ月間までとすること。」である。
１６．４　代謝
ラット組織を用いた検討より、肝臓あるいは腎臓に分布したテリパラチド酢酸塩（１２５Ｉ標識体）は速やかに低分子の分解物へと代謝されることが示唆された。
１６．５　排泄
健康高齢女性１６例にテリパラチド酢酸塩（テリパラチドとして５６．５μｇ）を単回皮下投与したとき、２４時間までに排泄された尿中にテリパラチド酢酸塩は検出されなかった。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
腎機能障害者にテリパラチド酢酸塩（テリパラチドとして５６．５μｇ）を単回皮下投与したときＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆは腎機能の影響を大きく受けず、Ｔ１／２は高度腎障害者で延長したが（表参照）、１週間に１回の投与間隔を考慮すれば血漿からの消失は十分に速やかであると考えられた。したがって、腎機能の程度によって用法・用量を変更する必要はないと考えられた。なお、腎透析患者を対象とした試験は実施されていない。［９．２．１参照］
表　テリパラチド酢酸塩を腎機能障害者に皮下投与したときの薬物動態パラメータ
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１６．６．２　肝機能障害患者
（１）肝機能障害患者を対象とした試験は実施されていない。
（２）肝機能障害モデルラットにテリパラチド酢酸塩（テリパラチドとして５．６μｇ／ｋｇ）を単回皮下投与したときの薬物動態パラメータは、正常ラットの値とほぼ同様であった。
１６．７　薬物相互作用
ヒト肝細胞を用いて検討した結果、テリパラチド酢酸塩はＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６及び３Ａ４を阻害せず、ＣＹＰ１Ａ２及び３Ａ４を誘導しなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験（７２週間投与）
骨折の危険性の高い原発性骨粗鬆症患者を対象にテリパラチド酢酸塩（テリパラチドとして５６．５μｇ）又はプラセボを週１回７２週間投与した第ＩＩＩ相試験（二重盲検試験）のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ推定法に基づく新規椎体骨折発生率は次表のとおりであり（テリパラチド酢酸塩群２６１例うち男性１３例、プラセボ群２８１例うち男性１０例）、テリパラチド酢酸塩は新規椎体骨折の発生を有意に抑制した。７２週後の相対リスク減少率は７８．６％であり、新規椎体骨折発生率の群間差は１１．４％であった。また、Ｃｏｘ回帰モデルに基づく相対リスク減少率は８０％であった。
表　Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ推定法に基づく新規椎体骨折発生率
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また、７２週後の腰椎（Ｌ２－Ｌ４）骨密度の平均変化率は、テリパラチド酢酸塩群（１０７例）６．７％、プラセボ群（１３０例）０．３％であり、テリパラチド酢酸塩群はプラセボ群に対して有意な骨密度増加効果を示した（ｔ検定、ｐ＜０．０００１）。［７．１参照］
テリパラチド酢酸塩群の副作用発現頻度は４３．８％（１２７／２９０例）であった。主な副作用は、悪心１８．６％（５４／２９０例）、嘔吐８．６％（２５／２９０例）、頭痛７．６％（２２／２９０例）、倦怠感６．２％（１８／２９０例）、腹部不快感４．１％（１２／２９０例）等であった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験（２４ヵ月間投与）
骨折の危険性の高い原発性骨粗鬆症患者を対象にテリパラチド酢酸塩（テリパラチドとして５６．５μｇ）を週１回２４ヵ月間投与した第ＩＩＩ相試験（非盲検・非対照試験）において、腰椎（Ｌ２－Ｌ４）骨密度の平均変化率は７２週後では８．４％（１３６例）、１０４週後（２４ヵ月後）では９．９％（１３０例）であった。［７．１参照］
副作用発現頻度は、５８．２％（１１０／１８９例）であった。主な副作用は、悪心３３．３％（６３／１８９例）、嘔吐２０．６％（３９／１８９例）、頭痛１６．４％（３１／１８９例）、倦怠感１６．４％（３１／１８９例）、腹部不快感１０．１％（１９／１８９例）等であった。

１８．１　作用機序
テリパラチドはヒト副甲状腺ホルモンのＮ端側の１‐３４ペプチド断片である。テリパラチドは前駆細胞の分化促進作用等により骨芽細胞の数を増加させ、骨形成を促進する。
１８．２　骨強度、骨密度及び骨構造に及ぼす影響
卵巣摘除サルにテリパラチド１．１又は５．６μｇ／ｋｇを週１回１８ヵ月間反復投与した結果、対照と比較して腰椎及び大腿骨近位部の骨密度が増加した。卵巣摘除ラットにテリパラチド５．６又は２８．２μｇ／ｋｇを週３回１２ヵ月間反復投与した結果、対照と比較して腰椎及び大腿骨近位部の骨密度が増加した。また、卵巣摘除ラットでは、テリパラチド５．６又は２８．２μｇ／ｋｇの投与により、腰椎及び大腿骨近位部の海綿骨の骨梁幅及び骨梁数が増加し、骨梁の連結性が改善すると共に、大腿骨骨幹部の皮質骨幅が増加し、腰椎及び大腿骨の骨強度が増加した。
１８．３　骨代謝に及ぼす影響
卵巣摘除ラットにテリパラチド２８．２μｇ／ｋｇを週３回４週間反復投与した結果、腰椎において骨芽細胞面及び骨量が増加したが、破骨細胞面及び骨吸収面に変化は認められなかった。また、卵巣摘除ラットに卵巣摘除直後又は１２ヵ月後からテリパラチド５．６μｇ／ｋｇを週３回４ヵ月間反復投与した結果、骨形成マーカーである血清オステオカルシンが持続的に増加したが、骨吸収マーカーである尿中ＣＴＸは増加しなかった。

製造販売会社

沢井製薬

販売会社