ジエノゲスト錠１ｍｇ「キッセイ」

禁忌

２．１．　診断のつかない異常性器出血のある患者［類似疾患（悪性腫瘍等）のおそれがある］〔８．１参照〕。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔７．用法及び用量に関連する注意、９．５妊婦の項参照〕。
２．３．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．４．　高度子宮腫大又は重度貧血のある患者［出血症状が増悪し、大量出血を起こすおそれがある］〔８．４、１１．１．１、１７．１．３、１７．１．４参照〕。

効能・効果

１）．　子宮内膜症。
２）．　子宮腺筋症に伴う疼痛の改善。

用法・用量

通常、成人にはジエノゲストとして１日２ｍｇを２回に分け、月経周期２～５日目より経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
治療に際しては妊娠していないことを確認し、必ず月経周期２～５日目より投与を開始すること。また、治療期間中は非ホルモン性の避妊をさせること〔２．２、９．５妊婦の項参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　本剤の投与に際しては、類似疾患（悪性腫瘍等）との鑑別に留意し、投与中に腫瘤が増大したり、臨床症状の改善がみられない場合は投与を中止すること〔２．１参照〕。
８．２．　卵巣チョコレート嚢胞は、頻度は低いものの自然経過において悪性化を示唆する報告があるので、定期的に画像診断や腫瘍マーカー等の検査を行い、患者の状態に十分注意すること。
８．３．　本剤投与中は経過を十分に観察し、期待する効果が得られない場合には漫然と投与を継続せず、他の適切な治療を考慮すること。
８．４．　本剤投与後に不正出血があらわれ、重度貧血に至ることがある。出血の程度には個人差があり、投与中に出血が持続する場合や一度に大量の出血が生じる場合もあるので、次の点に注意すること〔２．４、１１．１．１参照〕。
・　患者にはあらかじめ十分に説明し、出血量が多く持続日数が長い場合や一度に大量の出血が認められた場合には、医師へ相談するよう指導すること。
・　貧血のある患者では、必要に応じて本剤投与前に貧血の治療を行うこと。
・　不正出血が認められた場合には必要に応じて血液検査を実施し、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には鉄剤の投与又は本剤の投与中止、輸血等の適切な処置を行うこと。
・　子宮内膜症患者を対象とした国内臨床試験において、子宮腺筋症又は子宮筋腫を合併する患者での貧血の発現率は、合併しない患者と比較して高い傾向が認められている。
８．５．　本剤を長期投与する場合には次の点に注意すること。
・　本剤を長期投与する場合、不正出血が持続的に認められている患者は、類似疾患（悪性腫瘍等）に起因する出血との鑑別に留意し、定期的に画像診断等を行うなど、患者の状態に十分注意し、また、必要に応じ細胞診等の病理学的検査の実施を考慮すること。
・　本剤の１年を超える投与における有効性及び安全性は確立していないので、１年を超える投与は治療上必要と判断される場合にのみ行い、定期的に臨床検査（血液検査、骨塩量検査等）等を行うなど、患者の状態に十分注意すること。
８．６．　本剤の投与により更年期障害様のうつ症状を起こすことが報告されているので、本剤の使用に際しては患者の状態等を十分に観察すること。
９．１．１．　子宮筋腫のある患者：出血症状が増悪し、まれに大量出血を起こすおそれがある。
９．１．２．　うつ病又はうつ状態の患者並びにそれらの既往歴のある患者：更年期障害様のうつ症状があらわれるおそれがある。
９．１．３．　最大骨塩量に達していない患者：本剤投与に際し、本剤投与による骨密度減少の可能性や将来的な骨粗鬆症等の発症リスクを考慮した上で、本剤の投与の可否を慎重に判断すること（また、本剤投与中は、定期的に骨塩量検査を実施するなど患者の状態に十分注意し、治療上の有益性と骨密度減少のリスクを考慮した上で投与継続の可否を慎重に判断し、漫然と投与しないこと）。１２歳～１８歳を対象とした海外臨床試験において、本剤５２週間投与後の骨密度変化率は－１．２％であった〔９．７小児等の項参照〕。
肝機能障害患者：代謝能の低下により、本剤の作用が増強することがある。重度肝機能障害患者は臨床試験では除外されている。

相互作用

本剤は主にＣＹＰ３Ａ４で代謝される〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール、フルコナゾール等））〔１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがある（これらの薬剤が本剤の薬物代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４を阻害することによると考えられる）。（本剤とクラリスロマイシンの併用により、本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ単独投与時の２０％及び８６％増加した（これらの薬剤が本剤の薬物代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４を阻害することによると考えられる））］。
２）．　ＣＹＰ３Ａ４誘導剤（リファンピシン、フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン等）［本剤の血中濃度が低下することにより本剤の有効性が減弱するおそれがある（これらの薬剤が本剤の薬物代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４を誘導することによると考えられる）］。
３）．　卵胞ホルモン含有製剤（エストラジオール誘導体、エストリオール誘導体、結合型エストロゲン製剤等）［本剤の効果が減弱する可能性がある（子宮内膜症はエストロゲン依存性の疾患であることから、卵胞ホルモン含有製剤の投与により本剤の治療効果が減弱する可能性がある）］。
４）．　黄体ホルモン含有製剤（プロゲステロン製剤、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル製剤、ノルエチステロン製剤、ジドロゲステロン製剤等）［プロゲステロン作用が増強する可能性がある（ともにプロゲステロン受容体に対するアゴニスト活性を示すことから、プロゲステロン作用が相加的に増強する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重篤な不正出血（頻度不明）、重度の貧血（頻度不明）：本剤投与後に不正出血があらわれ、重度貧血に至ることがあるので、出血量が多く持続日数が長い場合や一度に大量の出血が認められた場合には、必要に応じて血液検査を実施し、観察を十分に行うこと（異常が認められた場合には、鉄剤の投与又は本剤の投与中止、輸血等の適切な処置を行うこと）〔２．４、８．４参照〕。
１１．１．２．　アナフィラキシー（頻度不明）：アナフィラキシー（呼吸困難、血管浮腫、蕁麻疹、そう痒感等）があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　低エストロゲン症状：（５％以上）ほてり（２０．６％）、頭痛、（１～５％未満）めまい、動悸、（１％未満）不眠、発汗、不安、抑うつ。
２）．　子宮：（５％以上）不正出血（８８．３％）、（１～５％未満）腹痛。
３）．　乳房：（１～５％未満）乳房緊満感、乳房痛、（１％未満）乳汁分泌。
４）．　皮膚：（５％以上）外陰部かぶれ・外陰部かゆみ［不正出血の持続により、このような症状があらわれることがある］、（１～５％未満）ざ瘡、（１％未満）脱毛、皮膚乾燥。
５）．　精神神経系：（１～５％未満）傾眠、（１％未満）いらいら感、片頭痛、しびれ感。
６）．　過敏症：（１～５％未満）発疹等、（１％未満）そう痒感。
７）．　肝臓：（１～５％未満）ＡＳＴ上昇・ＡＬＴ上昇・γ－ＧＴＰ上昇・ビリルビン上昇等の肝機能検査値異常。
８）．　消化器：（５％以上）悪心、（１～５％未満）腹痛、便秘、下痢、胃部不快感、腹部膨満感、（１％未満）嘔吐、口内炎。
９）．　血液：（１～５％未満）貧血、（１％未満）白血球減少。
１０）．　筋骨格系：（１～５％未満）背部痛、骨塩量低下、肩こり、（１％未満）関節痛。
１１）．　その他：（１～５％未満）倦怠感、体重増加、浮腫、疲労、（１％未満）発熱、コレステロール上昇、耳鳴、血糖値上昇。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット、ウサギ）において、受胎阻害、胚死亡率増加及び流産等が認められている）〔２．２、７．用法及び用量に関連する注意の項参照〕。
授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）において、乳汁中に移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない〔９．１．３参照〕。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人女性にジエノゲスト０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇを絶食単回経口投与注）したときの薬物動態パラメータは次のとおりであり、血漿中濃度は、投与後０．９～１．３時間で最高血漿中濃度に達した。Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－∞は用量に依存して増大し、半減期は６．６５～７．６６時間であった。
単回投与時の薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与
健康成人女性にジエノゲスト０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇを１日２回１２時間毎に１１回（６日間）反復経口投与注）したところ、血漿中濃度は投与回数に従い徐々に上昇し、いずれの用量においても投与回数６回でほぼ定常状態に達した。ジエノゲスト１ｍｇを１日２回反復経口投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりである。
反復投与時（１ｍｇ×２回／日）の薬物動態パラメータ
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また、子宮内膜症患者１３４例にジエノゲスト１日２ｍｇを２回に分け１６週間又は２４週間経口投与したときのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞の推定値はそれぞれ４２．３ｎｇ／ｍＬ、３９３．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであった。
１６．１．３　生物学的同等性試験
ジエノゲスト錠１ｍｇ「キッセイ」とディナゲスト錠１ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（ジエノゲストとして１ｍｇ）健康成人女性（ｎ＝１９）に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人女性にジエノゲスト０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇを単回経口投与注）したとき、摂食による吸収の遅延は認められるものの、吸収率及び消失速度には影響せず、食事の影響は少ないと考えられた。
絶食下及び非絶食下の薬物動態パラメータ
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１６．２．２　生物学的利用率
健康成人男性２０例にジエノゲスト２ｍｇを絶食単回経口投与（錠剤）及び静脈内投与注）したとき、生物学的利用率は９０．５５％であった（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　分布容積
健康成人女性６例にジエノゲスト０．５ｍｇ及び１ｍｇを絶食単回経口投与注）したときのみかけの分布容積（Ｖｄβ／Ｆ）は、それぞれ３３．７９Ｌ及び３０．０４Ｌであった。
１６．３．２　血漿蛋白結合率
健康成人女性の血漿を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験におけるジエノゲスト（１００ｎｇ／ｍＬ）の蛋白結合率は９４．５％であった。結合蛋白質は主にアルブミンと考えられた。
１６．４　代謝
ヒト肝ミクロソームを用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験の結果より、ジエノゲストの代謝には、主にＣＹＰ３Ａ４が関与すると考えられた。
また、健康成人女性６例にジエノゲスト２ｍｇを１日２回、計１１回（６日間）反復経口投与注）したときの定常状態におけるＣｍａｘの３６８倍の濃度（１００μｍｏｌ／Ｌ）においても、ジエノゲストはＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ４活性をほとんど阻害しなかった。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人女性６例にジエノゲスト２ｍｇを絶食単回経口投与注）した場合、尿中に未変化体は検出されず、尿中の代謝物として主に水酸化体及びグルクロン酸抱合体が排泄された。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　クラリスロマイシン
健康成人女性１０例にクラリスロマイシン２００ｍｇを１日２回、３日間経口投与し、翌日、ジエノゲスト１ｍｇとクラリスロマイシン２００ｍｇを１回併用したとき、ジエノゲストのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞はジエノゲスト１ｍｇ単独投与時に比し、それぞれ１．２０倍、１．８６倍に上昇した。［１０．２参照］
注）本剤の承認された用法及び用量は「１日２ｍｇを２回に分け経口投与」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈子宮内膜症〉
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
月経時の自覚症状、月経時以外の自覚症状、他覚所見の全てを有する子宮内膜症患者２５５例を対象とした二重盲検比較試験（ジエノゲスト２ｍｇ／日、２４週間投与）におけるジエノゲストの「全般改善度（投与終了時）」の「改善」以上の改善率は７８．１％（１００／１２８例）であった。また、ジエノゲストの「月経時以外の自覚症状の概括改善度（投与終了時）」の「改善」以上の改善率は８０．５％（１０３／１２８例）、「他覚所見の概括改善度（投与終了時）」の「改善」以上の改善率は７８．１％（１００／１２８例）、「月経時の自覚症状の概括改善度（再来月経終了時）」の「改善」以上の改善率は６３．３％（８１／１２８例）であった。
副作用発現頻度は、ジエノゲスト投与群で１００％（１２９／１２９例）であった。ジエノゲスト投与群の主な副作用は、不正出血９４．６％（１２２／１２９例）、ほてり４９．６％（６４／１２９例）、頭痛２４．８％（３２／１２９例）であった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相長期投与試験
月経時の自覚症状、月経時以外の自覚症状、他覚所見の全てを有する子宮内膜症患者１３５例を対象とした長期投与試験（ジエノゲスト１～４ｍｇ／日、５２週間投与注））におけるジエノゲストの「全般改善度」の「改善」以上の改善率は投与２４週、投与５２週で各々７２．５％（９５／１３１例）、９０．６％（１０６／１１７例）であった。また、ジエノゲストの「月経時以外の自覚症状の概括改善度」の「改善」以上の改善率は投与２４週、投与５２週で各々７７．９％（１０２／１３１例）、８４．６％（９９／１１７例）、「他覚所見の概括改善度」の「改善」以上の改善率は投与２４週、投与５２週で各々７８．６％（１０３／１３１例）、９４．９％（１１１／１１７例）、「月経時の自覚症状の概括改善度（再来月経終了時）」の「改善」以上の改善率は６５．９％（８９／１３５例）であった。
副作用発現頻度は、８８．９％（１２０／１３５例）であった。主な副作用は、不正出血７１．９％（９７／１３５例）、頭痛１８．５％（２５／１３５例）、便秘１０．４％（１４／１３５例）であった。
注）本剤の承認された用法及び用量は「１日２ｍｇを２回に分け経口投与」であるが、本試験は症状に応じて適宜増減可能（１～４ｍｇ）とした。
〈子宮腺筋症に伴う疼痛の改善〉
１７．１．３　国内第ＩＩＩ相試験
子宮腺筋症患者６７例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験（ジエノゲスト２ｍｇ／日、１６週間投与）では、「子宮体部の最大径が１０ｃｍ（新生児頭大）以上又は子宮筋層最大厚４ｃｍ以上の患者」及び「ヘモグロビン値８．０ｇ／ｄＬ未満の患者」を除外し、「ヘモグロビン値８．０ｇ／ｄＬ以上１１．０ｇ／ｄＬ未満の患者」はジエノゲスト投与前に貧血に対する治療を実施し、ヘモグロビン値１１．０ｇ／ｄＬ以上に改善した症例のみを登録した。ジエノゲストの疼痛スコア変化量（平均値±標準偏差）は－３．８±１．９（３４例）であり、プラセボ群の－１．４±１．８（３３例）に対する優越性が検証された（ｐ＜０．００１、投与前の疼痛スコアを共変量とした共分散分析）。
副作用発現頻度は、１００％（３４／３４例）であった。主な副作用は、不正出血９７．１％（３３／３４例）、ほてり５．９％（２／３４例）であった。［２．４、１７．１．４参照］
１７．１．４　国内第ＩＩＩ相長期投与試験
子宮腺筋症患者１３０例を対象とした長期投与試験（ジエノゲスト２ｍｇ／日、５２週間投与）においても、国内第ＩＩＩ相試験と同じ除外基準を設定した。ジエノゲストの疼痛スコア変化量は、投与２４週時に－３．４±１．８（１２２例）、投与５２週時に－３．８±１．５（１１８例）であった。
副作用発現頻度は、９７．７％（１２７／１３０例）であった。主な副作用は、不正出血９６．９％（１２６／１３０例）、ほてり７．７％（１０／１３０例）、閉経期症状４．６％（６／１３０例）であった。［２．４、１７．１．３参照］

１８．１　作用機序
ジエノゲストはプロゲステロン受容体に対する選択的なアゴニスト作用を示し、卵巣機能抑制及び子宮内膜細胞の増殖抑制により子宮内膜症に対する有効性及び子宮腺筋症に伴う疼痛の改善を示すと考えられる。
１８．２　ステロイドホルモン受容体に対する作用
１８．２．１　受容体アゴニスト活性
ヒトステロイドホルモン受容体遺伝子を導入した細胞を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験で、プロゲステロン受容体に対する選択的なアゴニスト活性を示した。
１８．２．２　プロゲステロン作用
ラット及びウサギを用いたｉｎ　ｖｉｖｏ試験において、子宮に対してプロゲステロン作用を示した。一方、アンドロゲン作用、グルココルチコイド作用及びミネラルコルチコイド作用は示さなかった。
１８．３　卵巣機能抑制作用
１８．３．１　健康成人女性
健康成人女性にジエノゲスト１日２ｍｇを２回に分け２１日間経口投与したとき、通常の月経周期にみられる血清中エストラジオール及びプロゲステロン濃度の上昇の抑制、血清中ＬＨ及びＦＳＨ濃度の一過性の上昇の消失が認められた。
１８．３．２　子宮内膜症患者
子宮内膜症患者にジエノゲスト１日１～４ｍｇを２回に分け１６～２４週間経口投与注）したとき、血清中エストラジオール濃度は用量の増量に伴い低値を示した。また、ジエノゲスト１日１～４ｍｇ注）で、血清中プロゲステロン濃度は全例で卵胞期の基準値以下であり、排卵抑制が示唆された。
１８．３．３　子宮腺筋症患者
子宮腺筋症患者にジエノゲスト１日１ｍｇ、２ｍｇ又はプラセボを２回に分け１６週間経口投与注）したとき、血清中エストラジオール濃度は用量の増量に伴い低値を示した。また、ジエノゲスト１日２ｍｇで血清中エストラジオール濃度はプラセボに比し低値であり、血清中エストラジオール濃度抑制作用が認められた。
１８．４　子宮内膜への作用
１８．４．１　子宮内膜細胞の増殖抑制作用
ヒト子宮内膜間質細胞を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験で、細胞増殖の抑制が認められた。
１８．４．２　子宮内膜の偽脱落膜化
子宮内膜症患者を対象とした臨床薬理試験で、ジエノゲスト１日２ｍｇを２回に分け１６週間経口投与したとき、ジエノゲストのプロゲステロン作用による子宮内膜の偽脱落膜化が認められた。
１８．５　実験的子宮内膜症に対する効果
ラット及びウサギを用いた実験的子宮内膜症の試験で、移植子宮内膜片の体積縮小あるいは重量の増加抑制がみられ、子宮内膜症に対する治療効果が示唆された。
注）本剤の承認された用法及び用量は「１日２ｍｇを２回に分け経口投与」である。

一包可：不明

無包装状態試験：変化なし

分割：可能

粉砕：可能

製造販売会社

ジェイドルフ製薬

販売会社

キッセイ薬品