マキサカルシトール軟膏２５μｇ／ｇ「ＰＰ」

禁忌

本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

尋常性乾癬、魚鱗癬群、掌蹠角化症、掌蹠膿疱症。

用法・用量

通常１日２回適量を患部に塗擦する。なお、症状により適宜回数を減じる。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　１日の使用量はマキサカルシトールとして２５０μｇ（マキサカルシトール外用製剤として１０ｇ）までとする。
７．２．　本剤は、通常、使用後６週目までに効果が認められているので、治療にあたっては経過を十分に観察し、症状の改善がみられない場合には、漫然と使用を継続しないこと。

腎機能障害患者

８．１．　本剤は活性型ビタミンＤ３誘導体製剤であり、血中カルシウム値上昇する可能性があり、また、高カルシウム血症に伴い、急性腎障害の報告があるため、本剤の使用に際しては、血中カルシウム値及び腎機能（血中クレアチニン、ＢＵＮ等）の検査を定期的（開始２～４週後に１回、その後は適宜）に行うこと（なお、正常域を超えた場合には減量又は使用を中止すること）〔９．１．１、９．２腎機能障害患者の項、１１．１．１、１１．１．２参照〕。
８．２．　皮疹が広範囲にある場合や、皮疹重症度が高く皮膚のバリア機能が低下して本剤の経皮吸収が増加する可能性のある患者では、高カルシウム血症が発現しやすく、急性腎障害に至る可能性もあるため、本剤を少量から使用開始し、観察を十分に行い、血中カルシウム値及び腎機能の検査を定期的に行うこと〔９．１．１、９．２腎機能障害患者の項、１１．１．１、１１．１．２参照〕。
８．３．　本剤の密封療法（ＯＤＴ）における安全性は確立していない。
９．１．１．　高カルシウム血症及びそのおそれのある患者：本剤の使用によりさらに血中カルシウム値を上昇させるおそれがある〔８．１、８．２、１１．１．１、１１．１．２参照〕。
腎機能障害患者：血中カルシウム値を上昇させるおそれがある〔８．１、８．２、１１．１．１、１１．１．２参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　ビタミンＤ及びビタミンＤ誘導体（アルファカルシドール、カルシトリオール、カルシポトリオール等）、ＰＴＨ製剤（テリパラチド、アバロパラチド酢酸塩）［高カルシウム血症があらわれるおそれがある（相加作用）］。
２）．　カルシウム製剤＜経口＞（乳酸カルシウム水和物＜経口＞、炭酸カルシウム＜経口＞等）［高カルシウム血症があらわれるおそれがある（本剤は腸管でのカルシウムの吸収を促進させる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には使用を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　高カルシウム血症（頻度不明）：高カルシウム血症及び高カルシウム血症によると考えられる臨床症状（口渇、倦怠感、脱力感、食欲不振、嘔吐、腹痛、筋力低下等）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には使用を中止し、血中カルシウム値、尿中カルシウム値等の生化学的検査を行い、必要に応じて輸液等の処置を行うこと〔８．１、８．２、９．１．１、９．２腎機能障害患者の項参照〕。
１１．１．２．　急性腎障害（頻度不明）：血中カルシウム増加を伴った急性腎障害があらわれることがあるので、血中カルシウム値及び腎機能を定期的に観察し、異常が認められた場合には使用を中止し、適切な処置を行うこと〔８．１、８．２、９．１．１、９．２腎機能障害患者の項参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　皮膚：（１％以上）皮膚そう痒、皮膚刺激、紅斑、皮膚剥脱、（０．１～１％未満）発疹、湿疹、接触皮膚炎、皮膚水疱、皮膚腫脹、皮膚疼痛、毛包炎、皮膚色素沈着、皮膚びらん、皮膚浮腫、皮膚熱感。
２）．　腎臓：（０．１～１％未満）尿中蛋白陽性、血中クレアチニン増加、増殖性糸球体腎炎、（頻度不明）尿路結石、ＢＵＮ増加。
３）．　代謝：（１％以上）血中カルシウム増加、（０．１～１％未満）血中リン増加、Ａｌ－Ｐ増加、ＣＫ増加、尿中ブドウ糖陽性、血中アルブミン減少、血中カリウム減少。
４）．　消化器：（０．１～１％未満）口渇、食欲不振、びらん性胃炎。
５）．　肝臓：（０．１～１％未満）γ－ＧＴＰ増加、ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、血中ビリルビン増加、尿中ウロビリン陽性。
６）．　血液：（０．１～１％未満）白血球数減少、白血球数増加、血小板数減少。
７）．　筋・骨格系：（０．１～１％未満）背部痛。

高齢者

使用が過度にならないように注意すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には使用しないことが望ましい（動物実験（ラット）では胎盤を通じて胎仔へ移行することが認められている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（周産期及び授乳期の静脈内投与試験（ラット）において、１．１μｇ／ｋｇ／日投与で出生仔体重増加抑制がみられ、また、分娩後哺乳中のラットに静脈内投与したとき、乳汁中への移行を示唆する報告がある）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意誤用（内服等）防止のため、薬剤の保管に十分注意させること。特に、小児の手のとどかない所に保管させること。万一、誤って内服した場合には、高カルシウム血症等の全身性の副作用があらわれることがあるので、医療機関を受診するなど、適切な処置を受けるよう指導すること〔１３．１参照〕。
１４．２．　薬剤使用時の注意１４．２．１．　使用部位（１）．　本剤は患部にのみ使用し、正常皮膚部位には使用しないこと。
（２）．　皮膚以外の部位＜眼・粘膜＞には使用しないこと。
１４．２．２．　使用時：本剤に触れた手で傷口等に触れないように注意すること。
１４．２．３．　使用後：本剤塗擦後は手をよく洗うこと。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　光苛酷試験において、本剤は紫外線（太陽光線を含む）により分解された。
１５．２．２．　がん原性試験においてラット（Ｆ３４４／ＤｕＣｒｊ）に１日１回２４カ月間経皮投与した結果、副腎において褐色細胞腫の発生頻度が増加した。一部、副腎被膜への浸潤を示す例が認められたが、副腎近隣組織への浸潤や遠隔転移を示すものはなかった。また、マウスでは１日１回１８カ月間経皮投与で発がん性は認められなかった。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　尋常性乾癬患者１２６例にマキサカルシトール軟膏（マキサカルシトールとして２５μｇ／ｇ）１回適量（７ｇまで）を１日２回２６週間塗擦したところ注１）、２４例に血清中マキサカルシトール（５０．４～７４４．０ｐｇ／ｍＬ）を検出したが、他は検出限界（５０ｐｇ／ｍＬ）以下であった。
１６．１．２　尋常性乾癬患者４例にマキサカルシトール軟膏（マキサカルシトールとして５０μｇ／ｇ注２））４ｇを１日１回３日間塗擦したところ、得られたパラメータは次のとおりであった（外国人データ）。
表　薬物動態学的パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．２　吸収
健康成人男子１２例に同一被験者の左前腕内側部にマキサカルシトール軟膏を塗布（３８ｍｇ）し、塗布８時間後（定常状態）における角質内薬物濃度を測定した。その結果、軟膏の角質内薬物濃度は、１１．１±３．４μｇ／ｇ及び１１．２±３．１μｇ／ｇであった。
１６．４　代謝
ラット腎ミトコンドリアを用いた代謝試験において、マキサカルシトールは活性型ビタミンＤ３の代謝酵素であるＣＹＰ２４により代謝されると考えられた（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。ヒトＰ４５０発現系を用いた代謝試験において、マキサカルシトールはＣＹＰ３Ａ４によって代謝された（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
注１）本剤の１日最大使用量は１０ｇである。
注２）本剤の承認規格は２５μｇ／ｇ軟膏である。
１６．８　その他
１６．８．１　生物学的同等性試験
マキサカルシトール軟膏２５μｇ／ｇ「ＰＰ」とオキサロール軟膏２５μｇ／ｇを健康成人男子（ｎ＝１２）の前腕部内側に単回塗布し、塗布８時間後、テープストリッピング法により剥離した角層中のマキサカルシトール濃度を測定した結果、両剤の生物学的同等性が確認された。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈尋常性乾癬〉
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相臨床試験（軟膏の左右比較試験）
尋常性乾癬患者７９例を対象にマキサカルシトール軟膏を１日２回適量（片側の１回最高量１ｇ）注）、８週間連日外用した左右比較試験において有効性が認められた。
安全性解析対象例７５例において、局所性の副作用は４例（５．３％）に５件認められた。副作用の内訳は、そう痒３件（４．０％）、刺激感、発赤各１件（１．３％）であった。全身性の副作用は２例（２．７％）にγ‐ＧＴＰ上昇が認められた。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相臨床試験（軟膏の長期外用試験、長期外用継続試験）
尋常性乾癬患者１２８例を対象にマキサカルシトール軟膏を１日２回（１回も可）、適量（１回最高量７ｇ）注）、２６週間連日外用した長期外用試験において、外用開始後から速やかな治療効果を認め、長期間その効果が維持されたことより、有用性が認められた。
安全性解析対象例１２７例において、局所性の副作用は１６例（１２．６％）に１８件認められた。主な副作用は、刺激感、そう痒各５件（３．９％）、鱗屑、発赤各２件（１．６％）等であった。全身性の副作用は１４例（１１．０％）に１８件認められた。主な副作用は、血清カルシウム上昇７件（５．５％）、γ‐ＧＴＰ上昇３件（２．４％）、ＡＬＴ上昇２件（１．６％）等であった。
また、長期外用試験完了例で継続同意が得られた４６例を対象に、長期外用試験終了後さらに２６週間連日外用した長期外用継続試験においても、効果の継続が確認された。
安全性解析対象例４６例において、局所性の副作用は３例（６．５％）に５件認められた。副作用の内訳は、鱗屑が２件（４．３％）、そう痒、発赤、刺激感が各１件（２．２％）であった。全身性の副作用は９例（１９．６％）に１１件認められた。主な副作用は、血清カルシウム上昇４件（８．７％）、骨型ＡＬＰ上昇２件（４．３％）等であった。
〈魚鱗癬群、掌蹠角化症〉
１７．１．３　国内第ＩＩＩ相臨床試験（軟膏の一般臨床試験）
魚鱗癬群患者２１例、掌蹠角化症患者２９例を対象にマキサカルシトール軟膏を１日２回（１回も可）、適量（１回最高量７ｇ）注）、８週間連日外用した一般臨床試験における全般改善度は、「著明改善」以上の部位数が魚鱗癬群６１．９％（１３／２１例）、掌蹠角化症２８．６％（８／２８例）であり、「中等度改善」以上の部位数が魚鱗癬群８１．０％（１７／２１例）、掌蹠角化症６７．９％（１９／２８例）であった。
局所性の副作用は、魚鱗癬群患者では安全性解析対象例２１例において１例（４．８％）に２件認められ、副作用の内訳はそう痒、発赤が各１件（４．８％）であった。掌蹠角化症患者では安全性解析対象例２９例において５例（１７．２％）に８件認められ、主な副作用はそう痒３件（１０．３％）、刺激感２件（６．９％）等であった。全身性の副作用は、魚鱗癬群患者では２例（９．５％）に３件認められ、副作用の内訳はＡＳＴ上昇、血清アルブミン低下、尿蛋白陽性が各１件（４．８％）であった。掌蹠角化症患者では１例（３．４％）に２件認められ、副作用の内訳はウロビリノゲン陽性、尿蛋白陽性が各１件（３．４％）であった。
〈掌蹠膿疱症〉
１７．１．４　国内第ＩＩＩ相臨床試験（軟膏の比較臨床試験）
中等症以上の掌蹠膿疱症患者を対象に１日２回、適量（軟膏として１日１０ｇまで）、８週間塗擦した比較臨床試験において、軟膏投与群（９４例）の最終評価時の皮膚所見合計スコア変化量は－３．７であり、プラセボ投与群（９３例）の－１．９に比し、有意なスコアの低下が認められた（ｐ＜０．０００１）。
安全性解析対象例１８８例において、副作用は軟膏投与群では９５例中１１例（１１．６％）に認められた。
注）本剤の１日最大使用量は１０ｇである。

１８．１　作用機序
ビタミンＤ受容体に結合し、表皮角化細胞に対する分化誘導作用や異常増殖抑制作用、ＩＬ‐６の分泌抑制作用を示すことにより、尋常性乾癬に対して有効性を発揮する。
１８．２　受容体親和性
マキサカルシトールは、ヒト表皮角化細胞のビタミンＤ受容体に対して親和性を示した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。また、ヒト・ビタミンＤ結合蛋白との親和性はカルシトリオールより低く、表皮角化細胞の細胞核内により多く移行することが認められた（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　表皮角化細胞に対する増殖抑制作用
マキサカルシトールは、ヒト表皮角化細胞の増殖を抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。さらに、尋常性乾癬患者の皮膚を用いた器官培養系においても、表皮角化細胞の増殖を抑制し、表皮肥厚を改善した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。また、尋常性乾癬患者への外用により表皮におけるＤＮＡ合成ならびに核分裂を低下させ、細胞増殖の異常亢進を抑制することが示唆された。
１８．４　表皮角化細胞に対する分化誘導作用
マキサカルシトールは、表皮角化細胞の分化マーカーであるインボルクリンｍＲＮＡの発現を促進した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。また、尋常性乾癬患者への外用により、有棘層より上位で発現する分化型ケラチンを増加させるとともに表皮細胞分化マーカーであるロリクリンの発現を誘導した。
１８．５　サイトカイン、リンパ球等に対する作用
マキサカルシトールは、ＩＬ‐１α刺激によるヒト表皮角化細胞のＩＬ‐６の分泌を濃度依存的に抑制し、サクシニル・コンカナバリンＡで刺激したマウスの脾臓リンパ球の増殖を濃度依存的に抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。また、尋常性乾癬患者への外用により多形核白血球やＴリンパ球等の炎症細胞の浸潤を減少させた。

製造販売会社

サンファーマ

販売会社