ケイツーＮ静注１０ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者〔８．３、９．１．１、９．１．２、１１．１．１参照〕。

効能・効果

ビタミンＫ欠乏による次の疾患及び症状：１）胆道閉塞による低プロトロンビン血症・胆汁分泌不全による低プロトロンビン血症、２）新生児低プロトロンビン血症、３）分娩時出血、４）クマリン系抗凝血薬投与中に起こる低プロトロンビン血症、５）クマリン系殺鼠剤中毒時に起こる低プロトロンビン血症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　ビタミンＫ拮抗作用を有し、低プロトロンビン血症を生じる殺鼠剤として、ワルファリン、フマリン、クマテトラリル、ブロマジオロン、ダイファシノン、クロロファシノン等がある。投与にあたっては抗凝血作用を有する殺鼠剤の中毒であることを血液凝固能検査にて確認すること。
５．２．　ビタミンＫ依存性凝固因子の異常がある場合以外は投与しないこと〔８．１参照〕。
５．３．　経口ビタミンＫ製剤の効果が期待できない場合にだけ投与を考慮すること。
５．４．　本剤の適用対象となる新生児低プロトロンビン血症は、例えばトロンボテスト値２０％以下又はヘパプラスチンテスト値３０％以下の症例をいう。

用法・用量

〈胆道閉塞・胆汁分泌不全による低プロトロンビン血症、分娩時出血、クマリン系抗凝血薬投与中に起こる低プロトロンビン血症〉
通常、成人には１日１回メナテトレノンとして１０～２０ｍｇを静注する。
〈新生児低プロトロンビン血症〉
生後直ちに１回メナテトレノンとして１～２ｍｇを静注し、また症状に応じて２～３回反復静注する。
〈クマリン系殺鼠剤中毒時に起こる低プロトロンビン血症〉
メナテトレノンとして１回２０ｍｇを静注し、症状、血液凝固能検査結果に応じて１日量４０ｍｇまで増量する。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤は、ビタミンＫ欠乏の関与する出血傾向に対し、ビタミンＫを補給することにより効果を発揮するものであるので、次の点に注意すること〔５．２参照〕。
・　ビタミンＫ欠乏の患者以外の止血には無効なので、投与しないこと。
・　原則として、プロトロンビン時間、トロンボテスト、ヘパプラスチンテストの検査の実施、さらにＰＩＶＫＡ（ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｖｉｔａｍｉｎ　Ｋａｂｓｅｎｃｅ　ｏｒ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）の証明を行い、ビタミンＫ依存性凝固因子の異常を確認すること（継続的に投与する場合には、定期的にこれらの検査を実施すること）。
・　肝硬変等の肝細胞障害を伴う凝固障害には、ビタミンＫを補給しても止血には無効なので、投与しないこと。
・　投与後約３時間を経て効果を発現するので、速効性が期待できないことに留意すること。
８．２．　重篤な出血が見られる場合には、本剤の投与と共に新鮮凍結血漿の輸注等の適切な処置を行うこと。
８．３．　投与に際してはアレルギー既往歴、薬物過敏症等について十分な問診を行うこと〔２．１、９．１．１、９．１．２、１１．１．１参照〕。
８．４．　投与に際しては少量注入後患者の症状をよく観察し、異常が認められた場合には速やかに投与を中止すること〔１１．１．１、１４．２．２参照〕。
８．５．　クマリン系殺鼠剤の中には長時間作用型のものもあるので、一時的に凝固能が戻った場合でも引き続き凝固能検査を実施し、完全に回復するまで投与を継続すること。
９．１．１．　本人又は両親、兄弟に気管支喘息、発疹、蕁麻疹等のアレルギーを起こしやすい体質を持つ患者〔２．１、８．３、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　薬物過敏症の既往歴のある患者〔２．１、８．３、１１．１．１参照〕。
９．１．３．　遺伝性果糖不耐症の患者：本剤の添加剤Ｄ－ソルビトールが体内で代謝されて生成した果糖が正常に代謝されないため、低血糖、肝不全、腎不全等が誘発されるおそれがある。

相互作用

１０．２．　併用注意：クマリン系抗凝血薬（ワルファリンカリウム）［併用に注意すること（ワルファリンの作用を減弱する）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック（頻度不明）〔２．１、８．３、８．４、９．１．１、９．１．２、１４．２．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
過敏症：（０．５～１％未満）発疹。
発現頻度は製造販売後調査を含む。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　点滴静注を行う場合には、日本薬局方生理食塩液又は５％ブドウ糖液で希釈し、単独の点滴ラインで持続投与すること。
１４．１．２．　本剤は可溶化剤として精製ダイズレシチンを使用しており、他の薬剤＜日本薬局方生理食塩液・５％ブドウ糖液を除く＞との配合により可溶化力が低下し配合変化を起こすことがあり、ファイナルフィルターを使用し点滴静注すると、通常より早くフィルターの目詰まりを起こす可能性がある。
１４．１．３．　本剤は、血漿増量剤（デキストラン製剤等）、ヘパリン製剤と配合変化を起こすため、配合は避けること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　点滴静注する場合は、本剤の光分解を防ぐため、遮光カバーを用いるなど十分に注意すること。
１４．２．２．　急速に投与するとショック症状があらわれることがあるので、点滴静注が望ましいが、静注する場合は、緩徐に注射すること〔８．４、１１．１．１参照〕。
１４．２．３．　ポリ塩化ビニル製の輸液セット等を使用した場合、可塑剤であるＤＥＨＰ［ｄｉ－（２－ｅｔｈｙｌｈｅｘｙｌ）ｐｈｔｈａｌａｔｅ：フタル酸ジ－（２－エチルヘキシル）］が製剤中に溶出するおそれがあるので、ＤＥＨＰを含まない輸液セット等を使用することが望ましい。
２０．１．　本剤は、保管中の品質の安定性確保のためＬＰＥパック（Ｌｉｇｈｔ　Ｐｒｏｔｅｃｔ　Ｅａｓｙ　ｏｐｅｎ　ｐａｃｋ）を使用しているので、ＬＰＥパックの状態で保存し、使用直前にＬＰＥパックから取り出すこと（アンプルのままでは、光で分解し、含量が低下する）。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男子にケイツーＮ静注１０ｍｇをメナテトレノンとして１０ｍｇ（４名）・３０ｍｇ（８名）・５０注）ｍｇ（４名）単回静脈内投与後の血漿中メナテトレノン濃度はほぼ投与量公比に比例して上昇した。１０ｍｇを投与した時、投与開始後６分の平均血漿中濃度は２．７６μｇ／ｍＬであり、以後直線的に減少し、２時間後には、０．５７μｇ／ｍＬの値を示した。血漿中濃度の消失は２相性を示し、その平均消失半減期はα相が０．７１時間、β相が１７．５２時間であった。この時の投与後４８時間までのＡＵＣ値は３．９０μｇ・ｈｒ／ｍＬであった。
静脈内投与時の平均血漿中メナテトレノン濃度
注）本剤の承認最大用量は、成人２０ｍｇ、新生児２ｍｇ、クマリン系殺鼠剤中毒時に起こる低プロトロンビン血症時４０ｍｇである。

メナテトレノン静脈内投与時の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

注）本剤の承認最大用量は、成人２０ｍｇ、新生児２ｍｇ、クマリン系殺鼠剤中毒時に起こる低プロトロンビン血症時４０ｍｇである。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内臨床試験（胆道閉塞・胆汁分泌不全による低プロトロンビン血症）
胆道閉塞、胆汁分泌不全に伴う低プロトロンビン血症に対してケイツーＮ静注１０ｍｇとビタミンＫ２注射剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油含有）をともにメナテトレノンとして１０ｍｇを７日間静脈内投与し、二重盲検試験によりその効果を比較したところ、両薬剤間に有意な差はなく、同等の改善効果が認められた。また、本試験における副作用の発現はなかった。
１７．１．２　国内臨床成績（新生児低プロトロンビン血症）
新生児低プロトロンビン血症を対象とした特別調査（投与前の血液凝固能検査において少なくとも１項目の検査値が正常範囲外であった症例を対象）において、有効性解析対象とされた５３例のうち、投与前に出血症状の認められた症例は２７例であり、このうち２６例（９６％）で改善が認められた。なお、出血症状及び血液凝固能検査の推移に基づく全般改善度では５３例中２８例（５３％）が改善と判定された。また、副作用として血小板増多が１．５％（１／６７例）報告された。
１７．１．３　外国臨床成績（クマリン系殺鼠剤中毒時に起こる低プロトロンビン血症）
外国において、クマリン系殺鼠剤中毒患者にビタミンＫ製剤を投与し、回復したとの報告がある。

１８．１　作用機序
ビタミンＫ２（以下Ｋ２）は、血液凝固因子（プロトロンビン、ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘ）の蛋白合成過程で、グルタミン酸残基が、生理活性を有するγ‐カルボキシグルタミン酸に変換する際のカルボキシル化反応に関与する。
すなわち、Ｋ２は正常プロトロンビン等の肝合成を促進し、生体の止血機構を賦活して生理的に止血作用を発現する。
１８．２　低プロトロンビン血症改善作用
１８．２．１　ウサギにＫ２又はビタミンＫ１（以下Ｋ１）５ｍｇ静脈内投与後の摘出肝臓を用いて低プロトロンビン血症改善作用を検討した。Ｋ２群は、Ｋ１群に比較して、ワルファリンカリウム誘発低プロトロンビン血症ウサギ血液のプロトロンビン時間の改善効果が速やかで、１時間で約３倍、２時間で約２倍の改善効果が確認された。
１８．２．２　ジクマロール２０ｍｇ／ｋｇ投与によって凝血因子の低下を誘発した出血傾向ラット及び四塩化炭素０．１ｍＬ／ｋｇ投与による肝障害ラットは出血時間を著明に延長したが、これらの病態ラットにＫ２　１０ｍｇ／ｋｇを筋肉内投与したところ、ともに投与３～４時間後に出血時間を有意（ｐ＜０．０５）に短縮した。
１８．３　ビタミンＫ２注射剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油含有）との薬効比較
ケイツーＮ静注１０ｍｇとビタミンＫ２注射剤との薬効比較をワルファリンカリウムによる低プロトロンビン血症ラットを用いて行った。ケイツーＮ静注１０ｍｇ及びビタミンＫ２注射剤についてそれぞれメナテトレノンとして、０（プラセボ）、０．００８、０．０４、０．２、１．０ｍｇ／ｋｇを静注し、投与１、３、６時間後の血液凝固活性をヘパプラスチンテストで検討した。その結果、いずれの投与量においても薬効の経時変化は両製剤間に差がなく、各投与時間後における用量・活性曲線においても両製剤はほぼ同等であった。

製造販売会社

エーザイ

販売会社