キャブピリン配合錠

禁忌

２．１．　本剤の成分又はサリチル酸系製剤に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　アタザナビル硫酸塩投与中、リルピビリン塩酸塩投与中の患者〔１０．１参照〕。
２．３．　消化性潰瘍のある患者［アスピリンのプロスタグランジン生合成抑制作用により胃の血流量が減少し、消化性潰瘍を悪化させることがある］〔１１．１．７参照〕。
２．４．　出血傾向のある患者［アスピリンにより血小板機能異常が起こることがあるため、出血傾向を助長するおそれがある］〔９．１．２、１１．１．４参照〕。
２．５．　アスピリン喘息（非ステロイド性消炎鎮痛剤等による喘息発作の誘発）又はその既往歴のある患者［重篤なアスピリン喘息発作を誘発させることがある］〔９．１．３、１１．１．５参照〕。
２．６．　出産予定日１２週以内の妊婦〔９．５．１参照〕。

効能・効果

次記疾患又は術後における血栓・塞栓形成の抑制（胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の既往がある患者に限る）：１）狭心症（慢性安定狭心症、不安定狭心症）、心筋梗塞、虚血性脳血管障害（一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、脳梗塞）、２）冠動脈バイパス術＜ＣＡＢＧ＞施行後あるいは経皮経管冠動脈形成術＜ＰＴＣＡ＞施行後。

用法・用量

通常、成人には１日１回１錠（アスピリン／ボノプラザンとして１００ｍｇ／１０ｍｇ）を経口投与する。

肝機能障害患者

８．１．　本剤の長期投与にあたっては、定期的に内視鏡検査を実施するなど観察を十分行うこと。
８．２．　脳梗塞患者への投与にあたっては、他の血小板凝集を抑制する薬剤等との相互作用に注意するとともに、高血圧が持続する脳梗塞患者への投与は慎重に行い、投与中は十分な血圧のコントロールを行うこと〔１０．２、１１．１．４参照〕。
９．１．１．　血液異常又はその既往歴のある患者：アスピリンは血液の異常を悪化又は再発させるおそれがある〔１１．１．１参照〕。
９．１．２．　出血傾向素因のある患者：アスピリンは出血を増強させるおそれがある〔２．４、１１．１．４参照〕。
９．１．３．　気管支喘息＜アスピリン喘息を有する場合を除く＞のある患者：アスピリン喘息でないことを十分に確認すること（気管支喘息の患者の中にはアスピリン喘息患者も含まれている可能性があり、それらの患者では重篤な喘息発作を誘発させることがある）〔２．５、１１．１．５参照〕。
９．１．４．　アルコール常飲している患者：アスピリンはアルコールと同時に服用すると、消化管出血を誘発又は消化管出血増強することがある〔１０．２、１１．１．４参照〕。
９．１．５．　手術前１週間以内、心臓カテーテル検査前１週間以内又は抜歯前１週間以内の患者：アスピリンは手術、心臓カテーテル検査又は抜歯時の失血量を増加させるおそれがある。
９．２．１．　腎機能障害又はその既往歴のある患者：アスピリンは腎障害を悪化又は再発させるおそれがある。また、腎機能障害患者では、ボノプラザンの排泄が遅延することにより血中濃度が上昇することがある〔１６．６．１参照〕。
９．３．１．　肝機能障害又はその既往歴のある患者：アスピリンは肝障害を悪化又は再発させるおそれがある。また、肝機能障害患者では、ボノプラザンの代謝、排泄が遅延することにより血中濃度が上昇することがある〔１１．１．６、１６．６．２参照〕。

相互作用

ボノプラザンは主として肝薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４で代謝され、一部ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ２Ｄ６で代謝される。また、ボノプラザンは弱いＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有する。
ボノプラザンの胃酸分泌抑制作用により、併用薬剤の吸収を促進又は抑制する可能性がある。
１０．１．　併用禁忌：１）．　アタザナビル硫酸塩＜経口＞＜レイアタッツ＞〔２．２参照〕［アタザナビル硫酸塩の作用を減弱するおそれがある（ボノプラザンの胃酸分泌抑制作用によりアタザナビル硫酸塩の溶解性が低下し、アタザナビルの血中濃度が低下する可能性がある）］。
２）．　リルピビリン塩酸塩＜経口＞＜エジュラント＞〔２．２参照〕［リルピビリン塩酸塩の作用を減弱するおそれがある（ボノプラザンの胃酸分泌抑制作用によりリルピビリン塩酸塩の吸収が低下し、リルピビリンの血中濃度が低下する可能性がある）］。
１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（クラリスロマイシン等）〔１６．７．１参照〕［ボノプラザンの血中濃度が上昇する可能性がある（クラリスロマイシンとの併用によりボノプラザンの血中濃度が上昇したとの報告がある）］。
２）．　ジゴキシン＜経口＞、メチルジゴキシン＜経口＞［併用薬剤の作用を増強する可能性がある（ボノプラザンの胃酸分泌抑制作用によりジゴキシンの加水分解が抑制され、ジゴキシンの血中濃度が上昇する可能性がある）］。
３）．　イトラコナゾール、チロシンキナーゼ阻害剤（ゲフィチニブ、ニロチニブ、エルロチニブ）、ネルフィナビルメシル酸塩［併用薬剤の作用を減弱する可能性がある（ボノプラザンの胃酸分泌抑制作用により併用薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
４）．　ＣＹＰ３Ａ４で代謝される薬剤（ミダゾラム等）〔１６．７．３参照〕［併用薬剤の作用を増強する可能性がある（ボノプラザンのＣＹＰ３Ａ４に対する弱い阻害作用により、併用薬剤の代謝が阻害される）］。
５）．　強いＣＹＰ３Ａ４誘導剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ４誘導剤（リファンピシン、エファビレンツ等）〔１６．７．４参照〕［ボノプラザンの血中濃度が低下する可能性がある（併用薬剤のＣＹＰ３Ａ４に対する誘導作用により、ボノプラザンの代謝が促進される可能性がある）］。
６）．　クマリン系抗凝固剤（ワルファリンカリウム）〔８．２、１１．１．４参照〕［クマリン系抗凝固剤の作用を増強し出血時間の延長・消化管出血等を起こすことがあるので、クマリン系抗凝固剤を減量するなど慎重に投与すること（アスピリンは血漿蛋白に結合したクマリン系抗凝固剤と置換し、遊離させ、また、アスピリンは血小板凝集抑制作用
、消化管刺激による出血作用を有する）］。
７）．　血液凝固阻止剤（ヘパリン製剤、ダナパロイドナトリウム、第１０ａ因子阻害剤（リバーロキサバン等）、抗トロンビン剤（ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩等）、トロンボモデュリン　アルファ等）〔８．２、１１．１．４参照〕、血小板凝集抑制作用を有する薬剤（チクロピジン塩酸塩、シロスタゾール、クロピドグレル硫酸塩、トロンボキサン合成酵素阻害剤（オザグレルナトリウム）、プロスタグランジンＥ１製剤、プロスタグランジンＥ１誘導体製剤及びプロスタグランジンＩ２誘導体製剤（ベラプロストナトリウム等）、サルポグレラート塩酸塩、イコサペント酸エチル等）〔８．２、１１．１．４参照〕、血栓溶解剤（ウロキナーゼ、ｔ－ＰＡ製剤等）〔８．２、１１．１．４参照〕［これらの薬剤との併用により、出血の危険性が増大するおそれがあるので、観察を十分に行い、注意すること（アスピリンは血小板凝集抑制作用を有するため、これらの薬剤との併用により出血傾向が増強されるおそれがある）］。
８）．　糖尿病用剤（インスリン　ヒト＜遺伝子組換え＞、トルブタミド等）［糖尿病用
剤の作用を増強し低血糖を起こすことがあるので、糖尿病用剤を減量するなど慎重に投与すること（アスピリン（高用量投与時）は血漿蛋白に結合した糖尿病用剤と置換し、遊離させ、また、アスピリンは大量で血糖降下作用を有する）］。
９）．　メトトレキサート［メトトレキサートの副作用＜骨髄抑制・肝・腎・消化器障害等＞が増強されることがある（アスピリン（高用量投与時）は血漿蛋白に結合したメトトレキサートと置換し、遊離させ、また、アスピリンはメトトレキサートの腎排泄を阻害すると考えられている）］。
１０）．　バルプロ酸ナトリウム［バルプロ酸ナトリウムの作用を増強し振戦等を起こすことがある（アスピリン（高用量投与時）は血漿蛋白に結合したバルプロ酸ナトリウムと置換し、遊離させる）］。
１１）．　フェニトイン［総フェニトイン濃度を低下させるが非結合型フェニトイン濃度を低下させないとの報告があるので、総フェニトイン濃度に基づいて増量する際には臨床症状等を慎重に観察すること（アスピリン（高用量投与時）は血漿蛋白に結合したフェニトインと置換し、遊離させる）］。
１２）．　副腎皮質ホルモン剤（ベタメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン等）［アスピリン（高用量投与時）との併用時に副腎皮質ホルモン剤を減量すると、サリチル酸中毒を起こすことが報告されており、また、消化管出血を増強させることが考えられている（機序は不明）］。
１３）．　リチウム製剤［リチウム中毒を起こすことが報告されている（アスピリン（高用量投与時）は腎のプロスタグランジンの生合成を抑制し、腎血流量を減少させることにより、リチウムの腎排泄を低下させることが考えられている）］。
１４）．　チアジド系利尿剤（ヒドロクロロチアジド等）、ループ利尿剤（フロセミド）［併用薬剤の作用を減弱させることが報告されている（アスピリンは腎のプロスタグランジンの生合成を抑制して、水、塩類の体内貯留が生じ、利尿剤の水、塩類排泄作用に拮抗するためと考えられている）］。
１５）．　β遮断剤（プロプラノロール塩酸塩、ピンドロール等）、ＡＣＥ阻害剤（エナラプリルマレイン酸塩等）［併用薬剤の作用を減弱させることが報告されている（アスピリンは血管拡張作用を有する腎プロスタグランジンの生合成、遊離を抑制し、血圧を上昇させることが考えられている）］。
１６）．　ニトログリセリン製剤［ニトログリセリンの作用を減弱させることがある（アスピリンはプロスタグランジンの生合成を抑制することにより、冠動脈を収縮させ、ニトログリセリンの作用を減弱させることが考えられている）］。
１７）．　尿酸排泄促進剤（プロベネシド、ベンズブロマロン）［併用薬剤の作用を減弱させることがある（アスピリン（高用量投与時）は併用薬剤の尿酸排泄に拮抗する）］。
１８）．　非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム等）〔８．２、１１．１．４参照〕［アスピリンとの併用により出血及び腎機能の低下を起こすことがある（機序は不明）］。
１９）．　イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、スルピリン水和物［アスピリンの血小板凝集抑制作用を減弱するとの報告がある（血小板のシクロオキシゲナーゼ－１（ＣＯＸ－１）とアスピリンの結合を阻害するためと考えられている）］。
２０）．　炭酸脱水酵素阻害剤（アセタゾラミド等）［アセタゾラミドの副作用を増強し嗜眠・錯乱等の中枢神経系症状・代謝性アシドーシス等を起こすことが報告されている（アスピリンは血漿蛋白に結合したアセタゾラミドと置換し、遊離させる）］。
２１）．　ドネペジル塩酸塩〔１１．１．７参照〕［アスピリンとの併用により消化性潰瘍を起こすことがある（コリン系が賦活され胃酸分泌が促進される）］。
２２）．　タクロリムス水和物、シクロスポリン［腎障害が発現することがある（アスピリンとの併用により、腎障害の副作用を相互に増強すると考えられている）］。
２３）．　ザフィルルカスト［アスピリンとの併用によりザフィルルカストの血漿中濃度が上昇することがある（機序は不明）］。
２４）．　プロスタグランジンＤ２受容体拮抗剤、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤（ラマトロバン、セラトロダスト）［ヒト血漿蛋白結合に対する相互作用の検討（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）において、アスピリンにより併用薬剤の非結合型分率が上昇することがある（併用薬剤がアスピリンと血漿蛋白結合部位で置換し、遊離型血中濃度が上昇すると考えられている）］。
２５）．　選択的セロトニン再取り込み阻害剤＜ＳＳＲＩ＞（フルボキサミンマレイン酸塩、塩酸セルトラリン等）〔８．２、１１．１．４参照〕［皮膚の異常出血＜斑状出血・紫斑等＞、出血症状＜胃腸出血等＞が報告されている（ＳＳＲＩの投与により血小板凝集が阻害され、アスピリンとの併用により出血傾向が増強すると考えられている）］。
２６）．　アルコール＜経口＞〔９．１．４、１１．１．４参照〕［消化管出血が増強されるおそれがある（アルコールによる胃粘膜障害とアスピリンのプロスタグランジン合成阻害作用により、相加的に消化管出血が増強すると考えられている）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　汎血球減少、無顆粒球症、白血球減少、血小板減少、再生不良性貧血（頻度不明）〔９．１．１参照〕。
１１．１．２．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑、剥脱性皮膚炎（頻度不明）。
１１．１．３．　ショック、アナフィラキシー（頻度不明）：ショックやアナフィラキシー（呼吸困難、全身潮紅、血管浮腫、蕁麻疹等）があらわれることがある。
１１．１．４．　出血（頻度不明）：脳出血等の頭蓋内出血（初期症状：頭痛、悪心・嘔吐、意識障害、片麻痺等）、肺出血、消化管出血、鼻出血、眼底出血等があらわれることがある〔２．４、８．２、９．１．２、９．１．４、１０．２参照〕。
１１．１．５．　喘息発作（頻度不明）〔２．５、９．１．３参照〕。
１１．１．６．　肝機能障害、黄疸（頻度不明）：著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇、著しいγ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある〔９．３．１参照〕。
１１．１．７．　消化性潰瘍、小腸・大腸潰瘍（頻度不明）：下血（メレナ）を伴う胃潰瘍・十二指腸潰瘍等の消化性潰瘍があらわれることがある。また、消化管出血、腸管穿孔、小腸狭窄・小腸閉塞・大腸狭窄・大腸閉塞を伴う小腸潰瘍・大腸潰瘍があらわれることがある〔２．３、１０．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（０．１～５％未満）便秘、下痢、腹部膨満感、悪心、腹痛、食道炎、胃部不快感、（頻度不明）胃腸障害、嘔吐、胸やけ、口唇腫脹、吐血、食欲不振。
２）．　過敏症：（頻度不明）発疹、蕁麻疹。
３）．　皮膚：（０．１～５％未満）皮膚そう痒、（頻度不明）発汗。
４）．　血液：（０．１～５％未満）貧血、好酸球増多、（頻度不明）血小板機能低下（出血時間延長）。
５）．　精神神経系：（頻度不明）めまい、興奮、頭痛。
６）．　肝臓：（頻度不明）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＬ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、γ－ＧＴＰ上昇。
７）．　腎臓：（頻度不明）腎障害。
８）．　循環器：（０．１～５％未満）血圧低下、（頻度不明）血管炎、心窩部痛。
９）．　呼吸器：（頻度不明）気管支炎、鼻炎。
１０）．　感覚器：（頻度不明）角膜炎、結膜炎、耳鳴、難聴。
１１）．　その他：（０．１～５％未満）浮腫、（頻度不明）過呼吸、代謝性アシドーシス、倦怠感、低血糖。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に高齢者では腎機能、肝機能等の生理機能が低下している）。

授乳婦

９．５．１．　出産予定日１２週以内の妊婦：投与しないこと（アスピリンでは、妊娠期間延長、動脈管早期閉鎖、子宮収縮抑制、分娩時出血増加につながるおそれがある）。海外での大規模な疫学調査では、妊娠中のアスピリン服用と先天異常児出産の因果関係は否定的であるが、長期連用した場合は、母体の貧血、産前産後出血、分娩時間延長、難産、死産、新生児の体重減少・死亡などの危険が高くなるおそれを否定できないとの報告がある。また、ヒトで妊娠末期に投与された患者及びその新生児に出血異常があらわれたとの報告がある。さらに、妊娠末期のラットに投与した試験で、弱い胎仔動脈管収縮が報告されている〔２．６参照〕。
９．５．２．　妊婦＜出産予定日１２週以内の妊婦は除く＞又は妊娠している可能性のある女性：治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。シクロオキシゲナーゼ阻害剤（経口剤、坐剤）を妊婦に使用し、胎児の腎機能障害及び尿量減少、それに伴う羊水過少症が起きたとの報告がある。アスピリンでは、動物試験（ラット）で催奇形作用があらわれたとの報告があり、妊娠期間延長、過期産につながるおそれがある。ボノプラザンでは、動物試験（ラット）において、ボノプラザンの最大臨床用量（４０ｍｇ／日）における曝露量（ＡＵＣ）の約２８倍を超える曝露量で、胎仔体重低値及び胎盤重量低値、外表異常（肛門狭窄及び尾異常）、並びに内臓異常（膜性部心室中隔欠損及び鎖骨下動脈起始異常）が認められている。
授乳を避けさせること（アスピリンでは、母乳中へ移行することが報告されており、ボノプラザンでは、動物試験（ラット）で母乳中へ移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．１．２．　本剤の内核錠は腸溶性であるため、割ったり、砕いたり、すりつぶしたりしないで、そのままかまずに服用させること。
２０．１．　開封後はなるべく速やかに使用すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　ボノプラザンの長期投与中に良性胃ポリープを認めたとの報告がある。
１５．１．２．　ボノプラザンの投与が胃癌による症状を隠蔽することがあるので、悪性でないことを確認のうえ投与すること。
１５．１．３．　海外における複数の観察研究で、プロトンポンプインヒビターによる治療において骨粗鬆症に伴う股関節骨折、手関節骨折、脊椎骨折のリスク増加が報告されており、特に、高用量及び長期間（１年以上）の治療を受けた患者で、骨折のリスクが増加した。
１５．１．４．　海外における主に入院患者を対象とした複数の観察研究で、プロトンポンプインヒビターを投与した患者においてクロストリジウム・ディフィシルによる胃腸感染のリスク増加が報告されている。
１５．１．５．　非ステロイド性消炎鎮痛剤を長期間投与されている女性において、一時的不妊が認められたとの報告がある。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　ボノプラザンでは、マウス及びラット２年間経口投与がん原性試験において、ボノプラザンの臨床用量（２０ｍｇ／日）における曝露量（ＡＵＣ）と等倍程度の曝露量で胃神経内分泌腫瘍が、約３００倍で胃腺腫（マウス）が、また、約１３倍以上（マウス）及び約５８倍以上（ラット）で肝臓腫瘍が認められている。
１５．２．２．　ｉｎ　ｖｉｔｒｏの試験において、アスピリン等のグルクロン酸抱合により代謝される薬剤が抗ウイルス剤（ジドブジン）のグルクロン酸抱合を阻害したとの報告がある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
（１）アスピリン
健康成人男性２３３例にアスピリン／ボノプラザンとして１００ｍｇ／１０ｍｇ（配合錠投与）又はアスピリン腸溶錠１００ｍｇ及びボノプラザン錠１０ｍｇ（併用投与）をクロスオーバー法により朝食絶食下に１日１回投与した時のアスピリンの薬物動態学的パラメータ及び血漿中濃度推移は次のとおりである。
朝食絶食下投与時のアスピリンの薬物動態学的パラメータ
→図表を見る（PDF）

朝食絶食下投与時のアスピリンの血漿中濃度

（２）ボノプラザン
健康成人男性２３例にアスピリン／ボノプラザンとして１００ｍｇ／１０ｍｇ（配合錠投与）又はアスピリン腸溶錠１００ｍｇ及びボノプラザン錠１０ｍｇ（併用投与）をクロスオーバー法により朝食絶食下に１日１回投与した時のボノプラザンの薬物動態学的パラメータ及び血漿中濃度推移は次のとおりである。
朝食絶食下投与時のボノプラザンの薬物動態学的パラメータ
→図表を見る（PDF）

朝食絶食下投与時のボノプラザンの血中濃度

１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人男性１２例にアスピリン／ボノプラザン配合錠として１００ｍｇ／１０ｍｇを朝食開始３０分後に投与した時、朝食絶食下投与と比較してアスピリンのＣｍａｘは１．５倍に増加、ＡＵＣは１．２倍に増加、ボノプラザンのＣｍａｘは１．４倍に増加、ＡＵＣは１．２倍に増加した。
１６．３　分布
１６．３．１　蛋白結合率
アスピリンの代謝物であるサリチル酸の蛋白結合率は血中濃度依存的に変化し、低濃度（＜１００μｇ／ｍＬ）では約９０％であるが、高濃度（＞４００μｇ／ｍＬ）では約７５％である。また、［１４Ｃ］ボノプラザンを０．１～１０μｇ／ｍＬの範囲でヒト血漿に添加した時の蛋白結合率は、８５．２～８８．０％である（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
１６．４．１　アスピリンは主に消化管や肝臓で加水分解によりサリチル酸に代謝され、サリチル酸はグルクロン酸抱合やグリシン抱合を受けて代謝される。
１６．４．２　ボノプラザンは主としてＣＹＰ３Ａ４で代謝され、一部ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ２Ｄ６で代謝される。また、硫酸転移酵素ＳＵＬＴ２Ａ１でも代謝される（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４．３　ボノプラザンは、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４／５に対して時間依存的な阻害作用を示す（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。また、ボノプラザンは、濃度依存的なＣＹＰ１Ａ２誘導作用をわずかに示すが、ＣＹＰ２Ｂ６及びＣＹＰ３Ａ４／５誘導作用はほとんど示さない（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．５　排泄
健康成人男性１２例にアスピリン／ボノプラザン配合錠として１００ｍｇ／１０ｍｇを朝食絶食下又は朝食開始３０分後投与した時、２４時間後の尿中排泄率はアスピリン及びサリチル酸として７７．５３～８０．８９％であった。また、ボノプラザンは、投与後４８時間後までに代謝物を含め尿中排泄率は７．６８３～８．９０３％であった。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
ボノプラザンでは、腎機能正常者（ｅＧＦＲ：９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上）、軽度（ｅＧＦＲ：６０～８９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）、中等度（ｅＧＦＲ：３０～５９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）及び高度腎機能障害（ｅＧＦＲ：１５～２９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）のある患者、並びに末期腎不全（ＥＳＲＤ）（ｅＧＦＲ：１５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満）患者を対象にボノプラザンとして２０ｍｇを投与した時の薬物動態に及ぼす腎機能障害の影響を検討した外国で実施した臨床試験において、ボノプラザンのＡＵＣ（０－ｉｎｆ）及びＣｍａｘは、軽度、中等度及び高度腎機能障害のある患者では腎機能正常者と比較してそれぞれ１．３～２．４倍及び１．２～１．８倍高く、腎機能の低下に伴い増加し、また、ＥＳＲＤ患者におけるＡＵＣ（０－ｉｎｆ）及びＣｍａｘは、腎機能正常者と比較してそれぞれ１．３倍及び１．２倍高い。［９．２．１参照］
１６．６．２　肝機能障害患者
ボノプラザンでは、肝機能正常者、並びに軽度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類スコアＡ）、中等度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類スコアＢ）及び高度肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類スコアＣ）のある患者を対象にボノプラザンとして２０ｍｇを投与した時の薬物動態に及ぼす肝機能障害の影響を検討した外国で実施した臨床試験において、ボノプラザンのＡＵＣ（０－ｉｎｆ）及びＣｍａｘは、軽度、中等度及び高度肝機能障害のある患者では肝機能正常者と比較してそれぞれ１．２～２．６倍及び１．２～１．８倍高い。［９．３．１参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ボノプラザン、クラリスロマイシン併用時の薬物動態
外国健康成人男性を対象に１日目及び８日目にボノプラザンとして４０ｍｇ注）を朝食３０分後に単回投与し、３～９日目にクラリスロマイシンとして５００ｍｇ（力価）を１日２回、朝夕食３０分前に反復投与した試験の結果、ボノプラザンのＡＵＣ（０－ｉｎｆ）及びＣｍａｘは、単独投与時と比較してクラリスロマイシンとの併用投与時に１．６倍及び１．４倍増加する。［１０．２参照］
１６．７．２　ボノプラザン、低用量アスピリン併用時の薬物動態
健康成人男性を対象にボノプラザン４０ｍｇ注）、アスピリン１００ｍｇを併用投与した試験の結果、ボノプラザンの薬物動態に及ぼす低用量アスピリンの影響、及び低用量アスピリンの薬物動態に及ぼすボノプラザンの影響について、いずれも明らかな影響は見られなかった。
１６．７．３　ボノプラザン、ミダゾラム併用時の薬物動態
外国健康成人を対象に１日目及び９日目にミダゾラム２ｍｇを単回経口投与し、２～１０日目にボノプラザンとして２０ｍｇ注）を１日２回反復経口投与した試験の結果、ミダゾラムのＡＵＣ（０－ｉｎｆ）及びＣｍａｘは、単独投与時と比較してボノプラザンとの併用時にいずれも１．９倍増加する。［１０．２参照］
１６．７．４　生理学的薬物速度論モデルによるシミュレーション（リファンピシン、エファビレンツ）
ボノプラザンとして１０、２０、４０ｍｇを単回投与又は１０ｍｇを１日１回、２０ｍｇを１日１回若しくは２回、７日間反復経口投与し、リファンピシン６００ｍｇを１日１回併用投与したときで、ボノプラザンのＡＵＣｔａｕは７８～８１％低下、Ｃｍａｘは７１％又は７２％低下することが推定された。
ボノプラザンとして１０、２０、４０ｍｇを単回投与又は１０ｍｇを１日１回、２０ｍｇを１日１回若しくは２回、７日間反復経口投与し、エファビレンツ６００ｍｇを１日１回併用投与したときで、ボノプラザンのＡＵＣｔａｕは５４％低下、Ｃｍａｘは４４～４６％低下することが推定された。［１０．２参照］
注）本剤は、アスピリン／ボノプラザンとして１００ｍｇ／１０ｍｇの配合剤である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　低用量アスピリン投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制
（１）国内第ＩＩＩ相試験（二重盲検比較試験）
低用量アスピリン（１日８１～３２４ｍｇ）の長期投与を必要とし、かつ胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の既往歴を有する患者を対象に、ボノプラザン１０ｍｇ又はランソプラゾール１５ｍｇを１日１回２４週間経口投与した時の投与２４週後の潰瘍再発率は次表のとおりであり、ランソプラゾール群に対するボノプラザン群の非劣性が認められた。
低用量アスピリン投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発率（二重盲検）
→図表を見る（PDF）

副作用発現頻度は、ボノプラザン群では１０．４％（２１／２０２例）であった。主な副作用は、便秘（２例）、下痢（１例）及び血中鉄減少（４例）であった。
（２）国内第ＩＩＩ相試験（単盲検長期投与試験）
前記（１）試験を終了した患者を対象に、さらに最短２８週、最長８０週間ボノプラザン１０ｍｇ又はランソプラゾール１５ｍｇを１日１回継続投与した時の潰瘍再発率は次表のとおりであった。
低用量アスピリン投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発率（単盲検）
→図表を見る（PDF）

副作用発現頻度は、ボノプラザン群では１６．３％（３３／２０２例）であった。主な副作用は、便秘（２例）、下痢（２例）、血中鉄減少（４例）及び高血圧（１例）であった。
１７．３　その他
１７．３．１　血清ガストリンに及ぼす影響
ボノプラザンを１日１回１０ｍｇ又は２０ｍｇ注）を経口投与した場合、血清ガストリン値はランソプラゾール群に比べてボノプラザン群で持続的に高値を示した。低用量アスピリン投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制の長期投与試験における血清ガストリン値の推移図は添付文書のとおりであった。なお、投与終了後に血清ガストリン値の回復を確認した胃潰瘍、十二指腸潰瘍患者を対象とした臨床試験では、速やかな回復が認められた（投与終了後２～８週間）。
低用量アスピリン投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制の長期投与試験における血清ガストリン値の推移

１７．３．２　内分泌細胞密度に及ぼす影響
逆流性食道炎の維持療法としてボノプラザンを１日１回１０ｍｇ又は２０ｍｇ注）を５２週間経口投与した場合、胃粘膜の内分泌細胞密度に明らかな増加傾向は認められなかった。
注）本剤は、アスピリン／ボノプラザンとして１００ｍｇ／１０ｍｇの配合剤である。

１８．１　作用機序
１８．１．１　アスピリン
アスピリンは低用量で血小板シクロオキシゲナーゼ‐１（ＣＯＸ‐１）活性を阻害することから、トロンボキサンＡ２の生成を抑制し、血小板凝集能抑制作用を示す。このアスピリンの血小板ＣＯＸ‐１に対する作用は不可逆的で血小板の寿命である７～１０日間持続することから、アスピリンを反復投与すると血小板機能は累積的に抑えられ、血栓・塞栓形成の抑制作用を示す。
１８．１．２　ボノプラザン
ボノプラザンは酸による活性化を必要とせず、可逆的でカリウムイオンに競合的な様式でＨ＋，Ｋ＋‐ＡＴＰａｓｅを阻害する。ボノプラザンは塩基性が強く胃壁細胞の酸生成部位に長時間残存して胃酸生成を抑制する。消化管上部の粘膜損傷形成に対して、ボノプラザンは強い抑制作用を示す。

一包可：不明

バラ包装

分割：可能

粉砕：可能

内核錠は腸溶性であるため、割ったり、砕いたり、すりつぶしたりしないで、そのままかまずに服用させる。

製造販売会社

武田薬品

販売会社