サビーン点滴静注用５００ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤の血管外漏出。

用法・用量

通常、成人には、デクスラゾキサンとして、１日１回、投与１日目及び２日目は１０００ｍｇ／㎡（体表面積）、３日目は５００ｍｇ／㎡を１～２時間かけて３日間連続で静脈内投与する。なお、血管外漏出後６時間以内に可能な限り速やかに投与を開始し、投与２日目及び３日目は投与１日目と同時刻に投与を開始する。また、用量は、投与１日目及び２日目は各２０００ｍｇ、３日目は１０００ｍｇを上限とする。
中等度及び高度腎機能障害のある患者（クレアチニンクリアランス：４０ｍＬ／ｍｉｎ未満）では投与量を通常の半量とする。
（用法及び用量に関連する注意）
身長、体重より求めた体表面積より投与量を算出すること。

生殖能を有する者

８．１．　本剤は必ずアントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤が投与された患者に対して使用
されるため、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで使用すること。
８．２．　投与後は血管外漏出の症状が軽快するまで、定期的に漏出部位の状態を観察すること。
８．３．　本剤は投与中及び投与終了後に骨髄抑制をおこすことがあるため、定期的に血液検査を行うとともに患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと〔１１．１．１参照〕。
８．４．　本剤の投与により免疫機能が低下している患者に、生ワクチン又は弱毒生ワクチンを接種すると、ワクチン由来の感染を増強又は持続させるおそれがあるので、本剤投与中にこれらのワクチンを接種しないこと。
血液毒性の発現に注意して観察すること（デクスラゾキサンは大部分が腎排泄されることが知られており、腎機能障害のある患者では、本剤の排泄率が低下し、全身への曝露時間が延長する可能性があることから、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔１６．６．１参照〕。
肝機能障害患者：肝機能障害の副作用がおこることがある。
９．４．１．　生殖可能な年齢の患者：性腺に対する影響を考慮すること〔１５．２．１参照〕。
９．４．２．　妊娠する可能性がある女性患者及びパートナーが妊娠する可能性のある男性患者：妊娠する可能性がある女性患者及びパートナーが妊娠する可能性のある男性患者の場合、本剤の妊娠に及ぼす危険性について患者に説明した上で、本剤投与中及び少なくとも投与終了後３ヵ月を経過するまでは避妊するよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：フェニトイン［痙攣の悪化を誘発するおそれがある（細胞毒性を有する薬剤と併用することによりフェニトインの吸収作用を減退させるおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　骨髄抑制（白血球減少、好中球減少、血小板減少、ヘモグロビン減少）（４８．１％＊）：重篤な血球減少があらわれることがあり、投与後１０日以上経過して発現する例が報告されている。また、骨髄抑制に起因する重篤な感染症（２．１％＊）、発熱性好中球減少症（１１．０％＊）があらわれることがある〔８．３参照〕。
＊）使用成績調査の結果から算出。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（１０％以上）悪心、嘔吐、（１０％未満）下痢、口内炎、口内乾燥、口渇、食欲減退、腹痛、胃炎。
２）．　皮膚：（１０％未満）脱毛、点状出血、皮膚そう痒。
３）．　肝臓：（１０％以上）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、総ビリルビン上昇、（１０％未満）Ａｌ－Ｐ上昇、（頻度不明）γ－ＧＴＰ上昇。
４）．　腎臓：（１０％以上）クレアチニン上昇。
５）．　精神神経系：（１０％未満）浮動性めまい、頭痛、感覚消失、傾眠、失神、振戦、うつ病、不眠症。
６）．　呼吸器：（１０％未満）呼吸困難、咳、肺炎。
７）．　循環器：（１０％未満）高血圧、深部静脈血栓症、ほてり、心房細動。
８）．　注射部位：（１０％以上）注射部位反応（注射部位疼痛、紅斑、腫脹、肥厚、硬結、注射部位静脈炎、血管穿刺部位血栓、血栓性静脈炎等）。
９）．　その他：（１０％以上）発熱、（１０％未満）感染（創傷感染、丹毒、ヘルペスウイルス感染、好中球減少性感染等）、創部痛、疲労、関節痛、浮腫、顔面浮腫、衰弱、腹水、脱水、骨盤痛、腟出血、貧血、かすみ目、体重減少、カルシウム上昇、カルシウム低下、ナトリウム低下、カリウム上昇、カリウム低下。

高齢者

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（本剤は、主として腎臓から排泄されるが、一般に高齢者では腎機能が低下していることが多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験＊において胎仔毒性（マウス、ラット及びウサギ）、催奇形性（マウス及びラット）が報告されている）〔２．２、９．４．２参照〕。
＊）ラゾキサン（本薬を含むラセミ体）の試験成績である。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤は用時調製すること。
１４．１．２．　本剤１バイアルあたり注射用水２５ｍＬを加え、２０ｍｇ／ｍＬ溶液とした後、必要量を注射筒で抜き取り、速やかに５００ｍＬの乳酸リンゲル液、日局生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液で希釈すること。
１４．１．３．　調製した溶液は速やかに使用し、残液は廃棄すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　血管外漏出部位に十分な血流を確保するため、氷嚢などで冷却している場合は投与１５分以上前に血管外漏出部位から取り外すこと。
１４．２．２．　他の薬剤＜注射用水・乳酸リンゲル液・日局生食液・５％ブドウ糖注射液除く＞との混注はしないこと。
１４．２．３．　調製した溶液は、投与する直前まで室温で管理し、調製後１５０分以内に投与を完了すること。
１４．２．４．　薬剤が皮膚・粘膜に付着しないよう注意すること。また、本剤に接触した場合には、直ちに水でよく洗い流すこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤による心筋症＜承認外＞において１８歳未満の患者では、本剤の投与により、急性骨髄性白血病と骨髄異形成症候群の発現リスクが増加することが海外で実施された臨床試験により報告されている。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　反復投与毒性試験で精巣重量低値（ラット）又は精巣萎縮（ラット、ウサギ）が認められたとの報告がある〔９．４．１参照〕。
１５．２．２．　遺伝毒性については、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ又はｉｎ　ｖｉｖｏ試験（マウスリンフォーマＴＫ試験、ほ乳類培養細胞を用いた小核試験、マウスを用いた小核試験）成績において、遺伝毒性試験陽性を示したとする報告がある。
１５．２．３．　がん原性試験＊で造血系腫瘍［組織球性悪性リンパ腫及びリンパ球性悪性リンパ腫又はリンパ性白血病］（雌マウス）又は子宮腺癌（雌ラット）の発現頻度の増加が認められたとの報告がある。
＊）ラゾキサン（本薬を含むラセミ体）の試験成績である。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　海外市販後臨床試験
アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤の血管外漏出患者６例を対象として、投与１日目及び２日目はデクスラゾキサン１０００ｍｇ／ｍ２を、３日目は５００ｍｇ／ｍ２を１日１回１～２時間かけて、３日間連日静脈内投与したときの全身クリアランスは、投与１日目及び２日目でそれぞれ９．９±３．１及び１１．１±４．５Ｌ／ｈｒ、定常状態分布容積は、それぞれ３０．５±１１．１及び３５．８±１９．７Ｌ（平均値±標準偏差）であった。消失半減期は、投与１～３日目を通して２．１～２．２時間（平均値）とほぼ同様であった。２４時間血中濃度－時間曲線下面積は、投与１日目及び２日目でそれぞれ１８７４５５及び１７０３０５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ（平均値）であり、反復投与による蓄積は認められなかった（外国人データ）。
１６．１．２　国内臨床試験
アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤の血管外漏出患者２例に対して、本剤を１日１回９０分かけて、３日間連日静脈内投与したときの血漿中薬物動態パラメータは次のとおりであった。
→図表を見る（PDF）

１６．４　代謝
デクスラゾキサンはｉｎ　ｖｉｖｏで速やかに（数分以内で）加水分解され、１つの環が開環した２種類の中間代謝物になる。中間代謝物Ｂの濃度はデクスラゾキサン濃度の８～２９％に達し、中間代謝物Ｃの濃度は同３～５％に達した。その後、これらの代謝物は再び速やかに（１５分で最高濃度に到達後、半減期２．５時間と０．６時間で消失）２つの環が開環したＡＤＲ‐９２５に変換され、その後、血清中から半減期２４時間で消失した（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能低下者
腎機能の程度が異なる２４例の成人男性及び成人女性を対象として１５０ｍｇ／ｍ２注）のデクスラゾキサンを一定速度で１５分間静脈注入したとき、デクスラゾキサンのＣＬｔｏｔは腎機能低下者で低下し、ＡＵＣ０－∞は、腎機能正常者（ＣＣｒ＞８０ｍＬ／ｍｉｎ）と比べて、中等度（ＣＣｒ：３０～５０ｍＬ／ｍｉｎ）及び重度（ＣＣｒ＜３０ｍＬ／ｍｉｎ）の腎機能低下者では２倍高値を示した（外国人データ）。［９．２参照］
注）本剤の承認されている用法・用量は、「通常、成人には、デクスラゾキサンとして、１日１回、投与１日目及び２日目は１０００ｍｇ／ｍ２（体表面積）、３日目は５００ｍｇ／ｍ２を１～２時間かけて３日間連続で静脈内投与する。なお、血管外漏出後６時間以内に可能な限り速やかに投与を開始し、投与２日目及び３日目は投与１日目と同時刻に投与を開始する。また、用量は、投与１日目及び２日目は各２０００ｍｇ、３日目は１０００ｍｇを上限とする。中等度及び高度の腎機能障害のある患者（クレアチニンクリアランス：４０ｍＬ／ｍｉｎ未満）では投与量を通常の半量とする。」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　海外第ＩＩ相試験
アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤の血管外漏出患者２３例に、血管外漏出の発生後から６時間以内に本剤の投与を開始し（１０００ｍｇ／ｍ２）、初回投与開始２４時間後（１０００ｍｇ／ｍ２）及び４８時間後（５００ｍｇ／ｍ２）に投与を繰り返したところ、血管外漏出に対して外科的処置が必要な患者は認められなかった。また、いずれの患者においても、血管外漏出による壊死は発現せず、本剤投与後に新たな水疱の発現も認められなかった。副作用発現割合は、８２．６％（１９／２３例）であった。主な副作用は、注射部位疼痛３０．４％（７／２３例）、注射部位静脈炎２６．１％（６／２３例）、悪心２１．７％（５／２３例）、注射部位反応１７．４％（４／２３例）であった。主な臨床検査値異常は、白血球数減少７３．９％（１７／２３例）、好中球数減少６３．６％（１４／２３例）、ヘモグロビン減少３９．１％（９／２３例）、ＡＳＴ上昇２６．３％（５／１９例）、血小板数減少２１．７％（５／２３例）であった。
１７．１．２　海外第ＩＩ／ＩＩＩ相試験
アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤の血管外漏出患者５７例に、血管外漏出の発生後から６時間以内に本剤の投与を開始し（１０００ｍｇ／ｍ２）、初回投与開始２４時間後（１０００ｍｇ／ｍ２）及び４８時間後（５００ｍｇ／ｍ２）に投与を繰り返したところ、血管外漏出に対する外科的処置が行われた患者は３６例中１例（２．８％）であった。また、最終評価時において血管外漏出による壊死が確認された患者は３６例中１例（２．８％）であり、外科的処置を行った患者と同一症例であった。副作用発現割合は、４７．４％（２７／５７例）であった。主な副作用は、悪心１７．５％（１０／５７例）、脱毛症８．８％（５／５７例）、注射部位疼痛７．０％（４／５７例）、発熱７．０％（４／５７例）、嘔吐７．０％（４／５７例）、処置後感染７．０％（４／５７例）であった。主な臨床検査値異常は、白血球数減少７１．９％（４１／５７例）、好中球数減少５９．６％（３４／５７例）、ヘモグロビン減少４３．９％（２５／５７例）、血小板数減少２８．１％（１６／５７例）、ＡＳＴ上昇２８．１％（１６／５７例）、ＡＬＴ上昇２８．１％（１６／５７例）、クレアチニン上昇１４．０％（８／５７例）、ビリルビン上昇１０．５％（６／５７例）であった。
１７．１．３　国内臨床試験
アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤の血管外漏出患者２例に本剤を投与した。１例目の被験者は腎機能低下が認められたため、投与量を通常の半量とし、１及び２日目は５００ｍｇ／ｍ２、３日目は２５０ｍｇ／ｍ２を投与し、２例目の被験者は１及び２日目は１０００ｍｇ／ｍ２、３日目は５００ｍｇ／ｍ２を投与したところ、血管外漏出に対する外科的処置は実施されず、血管外漏出による壊死も確認されなかった。副作用として、１例目の被験者に悪心、血中尿素増加、血中クレアチニン増加、倦怠感、発熱性好中球減少症、胸膜炎、肺炎及び貧血、２例目の被験者に注入部位反応、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、リンパ球数減少、血小板数減少、好中球数減少、紫斑、頭痛、白血球数減少及び血中クレアチニン増加が認められた。

１８．１　作用機序
ダウノルビシン誘発皮膚潰瘍モデルにおいて、デクスラゾキサンは単回腹腔内投与により潰瘍発現を用量依存的に抑制し、１日１回３日間の反復腹腔内投与では潰瘍面積を著しく減少させた。また、ダウノルビシン及びドキソルビシン誘発皮膚潰瘍モデルにおいて、デクスラゾキサンは静脈内投与においても潰瘍抑制作用を示し、静脈内と腹腔内の投与経路の違いによる効果の差異は認められなかった。

製造販売会社

キッセイ薬品

販売会社