グリコラン錠２５０ｍｇ

警告

１．１．　重篤な乳酸アシドーシスを起こすことがあり、死亡に至った例も報告されているので、乳酸アシドーシスを起こしやすい患者には投与しないこと〔２．１、２．３、８．１、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者の項、１１．１．１参照〕。
１．２．　腎機能障害患者又は肝機能障害患者、高齢者に投与する場合には、定期的に腎機能や肝機能を確認するなど慎重に投与すること。特に７５歳以上の高齢者では、本剤投与の適否を慎重に判断すること〔８．１、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者、９．８高齢者の項、１１．１．１参照〕。

禁忌

２．１．　次に示す患者［乳酸アシドーシスを起こしやすい］〔１．１、８．１、１１．１．１参照〕。
・　乳酸アシドーシスの既往歴のある患者［乳酸アシドーシスを起こしやすい］。
・　重度腎機能障害患者（ｅＧＦＲ　３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）又は透析患者（腹膜透析を含む）［乳酸アシドーシスを起こしやすい］〔９．２．１参照〕。
・　重度肝機能障害患者［乳酸アシドーシスを起こしやすい］〔９．３．１参照〕。
・　心血管系に高度障害、肺機能に高度障害（ショック、心不全、心筋梗塞、肺塞栓等）のある患者及びその他の低酸素血症を伴いやすい状態にある患者［乳酸アシドーシスを起こしやすい；嫌気的解糖の亢進により乳酸産生が増加する］。
・　脱水症の患者又は脱水状態が懸念される患者（下痢、嘔吐等の胃腸障害のある患者、経口摂取が困難な患者等）［乳酸アシドーシスを起こしやすい］。
・　過度のアルコール摂取者［乳酸アシドーシスを起こしやすい；肝臓における乳酸の代謝能が低下し、また、脱水状態を来すことがある］〔１０．１参照〕。
２．２．　重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡、１型糖尿病の患者［輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須である］。
２．３．　重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない、また、乳酸アシドーシスを起こしやすい］〔１．１、８．１、１１．１．１参照〕。
２．４．　栄養不良状態、飢餓状態、衰弱状態、脳下垂体機能不全又は副腎機能不全の患者［低血糖を起こすおそれがある］〔１１．１．２参照〕。
２．５．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。
２．６．　本剤の成分又はビグアナイド系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

（１）．　食事療法・運動療法のみで十分な効果が得られない場合の２型糖尿病。
（２）．　食事療法・運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用し十分な効果が得られない場合の２型糖尿病。

用法・用量

通常、成人にはメトホルミン塩酸塩として１日量５００ｍｇより開始し、１日２～３回食後に分割経口投与する。維持量は効果を観察しながら決めるが、１日最高投与量は７５０ｍｇとする。
（用法及び用量に関連する注意）
中等度腎機能障害患者（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）では、メトホルミンの血中濃度が上昇し、乳酸アシドーシスの発現リスクが高くなる可能性があるため、次の点に注意すること［１）投与は、少量より開始すること、２）投与中は、より頻回に腎機能（ｅＧＦＲ等）を確認するなど慎重に経過を観察し、投与の適否及び投与量の調節を検討すること、３）効果不十分な場合は、メトホルミン塩酸塩として１日最高投与量を７５０ｍｇまで増量することができるが、効果を観察しながら徐々に増量し、また、投与にあたっては、１日量を１日２～３回に分割投与すること］。特に、ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡以上４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者では、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること〔８．１、９．２．２、１１．１．１、１６．６．１参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　まれに重篤な乳酸アシドーシスを起こすことがある（リスク因子としては、腎機能障害、肝機能障害、低酸素血症を伴いやすい状態、脱水（利尿作用を有する薬剤の併用を含む）、過度のアルコール摂取、感染症、高齢者等が知られている）。特に、脱水、過度のアルコール摂取等により患者の状態が急変することもあるので、次の点に注意すること〔１．１、１．２、２．３、１１．１．１参照〕。
（１）．　本剤の投与開始前及びその後も投与中は定期的に、腎機能（ｅＧＦＲ等）及び肝機能を確認するとともに、患者の状態に十分注意して投与の適否及び投与量の調節を検討すること。なお、高齢者等、特に慎重な経過観察が必要な場合には、より頻回に確認すること〔２．１、７．用法及び用量に関連する注意、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者、９．８高齢者の項参照〕。
（２）．　脱水症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。利尿作用を有する薬剤（利尿剤、ＳＧＬＴ２阻害剤等）との併用時には、特に脱水に注意すること〔２．１、１０．２参照〕。
（３）．　本剤の投与開始時及びその後も投与中は適切に、次の内容を患者及びその家族に十分指導すること。
・　過度のアルコール摂取を避けること〔２．１、１０．１参照〕。
・　発熱、下痢、嘔吐、食事摂取不良等の体調不良（シックデイ）の時は脱水状態が懸念されるため、いったん服用を中止し、医師に相談すること〔２．１、９．１．２参照〕。
・　乳酸アシドーシスの症状（胃腸障害、倦怠感、筋肉痛、過呼吸等）があらわれた場合には、直ちに受診すること〔１１．１．１参照〕。
（４）．　ヨード造影剤を用いて検査を行う患者においては、本剤の併用により乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、検査前は本剤の投与を一時的に中止すること（ただし、緊急に検査を行う必要がある場合を除く）、ヨード造影剤投与後４８時間は本剤の投与を再開しないこと（なお、投与再開時には、患者の状態に注意すること）〔１０．２参照〕。
８．２．　低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること〔１１．１．２参照〕。
８．３．　本剤の使用にあたっては、患者及びその家族に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔９．１．１、１１．１．２参照〕。
８．４．　投与する場合には、少量より開始し、血糖値、尿糖等を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、本剤を３～４ヵ月投与しても効果が不十分な場合には、速やかに他の治療法への切り替えを行うこと。
８．５．　本剤とイメグリミン塩酸塩は作用機序の一部が共通している可能性があること、また、イメグリミン塩酸塩の国内臨床試験において、ビグアナイド系薬剤とイメグリミン塩酸塩を併用した場合、他の糖尿病用薬との併用療法と比較して消化器症状が多く認められたとの報告があることから、併用薬剤の選択の際には留意すること〔１０．２参照〕。
９．１．１．　低血糖を起こすおそれのある次の患者又は状態。
・　不規則な食事摂取、食事摂取量不足。
・　激しい筋肉運動。
〔８．３、１１．１．２参照〕。
９．１．２．　感染症：乳酸アシドーシスを起こすおそれがある〔８．１、１１．１．１参照〕。
腎機能障害患者：腎臓における排泄が減少しメトホルミンの血中濃度が上昇するため、乳酸アシドーシス等の発現リスクが高くなる可能性がある〔１．１、１．２、９．８高齢者の項、１１．１．１、１６．６．１参照〕。
９．２．１．　重度腎機能障害患者（ｅＧＦＲ　３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）又は透析患者（腹膜透析を含む）：投与しないこと〔２．１参照〕。
９．２．２．　中等度腎機能障害患者（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）：慎重に経過を観察し、投与の適否及び投与量の調節を検討すること。特に、ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡以上４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること〔７．用法及び用量に関連する注意の項、８．１参照〕。
９．２．３．　軽度腎機能障害患者〔８．１参照〕。
肝機能障害患者：肝臓における乳酸の代謝能が低下し、乳酸アシドーシスの発現リスクが高くなる可能性がある〔１．１、１．２、９．８高齢者の項、１１．１．１参照〕。
９．３．１．　重度肝機能障害患者：投与しないこと〔２．１参照〕。
９．３．２．　軽度～中等度肝機能障害患者〔８．１参照〕。

相互作用

１０．１．　併用禁忌：アルコール＜過度の摂取＞〔２．１、８．１、１１．１．１参照〕［乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、本剤投与中は過度のアルコール摂取（飲酒）を避けること（肝臓における乳酸の代謝能が低下し、また、脱水状態を来すことがある）］。
１０．２．　併用注意：（１）．　ヨード造影剤、腎毒性の強い抗生物質、利尿作用を有する薬剤１）．　ヨード造影剤〔８．１、１１．１．１参照〕［乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、ヨード造影剤を用いて検査を行う場合には、本剤の投与を一時的に中止すること（腎機能が低下し、本剤の排泄が低下することが考えられている）］。
２）．　腎毒性の強い抗生物質（ゲンタマイシン等）〔１１．１．１参照〕［乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、本剤の投与を一時的に減量・中止するなど適切な処置を行うこと（腎機能が低下し、本剤の排泄が低下することが考えられている）］。
３）．　利尿作用を有する薬剤（利尿剤、ＳＧＬＴ２阻害剤等）〔８．１、１１．１．１参照〕［脱水により乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、脱水症状があらわれた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと（利尿作用を有する薬剤により、体液量が減少し脱水状態になることがある）］。
（２）．　血糖降下作用を増強する薬剤：１）．　糖尿病用薬（インスリン製剤、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進薬、α－グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＧＬＰ－１受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、イメグリミン塩酸塩等）〔１１．１．２参照〕［低血糖が起こることがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与すること（血糖降下作用の増強）。スルホニルウレア剤併用時に低血糖のリスクが増加するおそれがある（血糖降下作用の増強）］。
２）．　たん白同化ホルモン剤［低血糖が起こることがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与すること（機序不明）］。
３）．　サリチル酸剤（アスピリン等）［低血糖が起こることがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与すること（サリチル酸剤の血糖降下作用が考えられている）］。
４）．　β－遮断剤（プロプラノロール等）［低血糖が起こることがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与すること（β遮断作用によりアドレナリンを介した低血糖からの回復を遅らせることが考えられている）］。
５）．　モノアミン酸化酵素阻害剤［低血糖が起こることがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与すること（モノアミン酸化酵素阻害剤によるインスリン分泌促進、糖新生抑制が考えられている）］。
（３）．　血糖降下作用を減弱する薬剤：１）．　アドレナリン［血糖降下作用が減弱することがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与すること（アドレナリンによる末梢での糖利用抑制、肝での糖新生促進、インスリン分泌抑制が考えられている）］。
２）．　副腎皮質ホルモン［血糖降下作用が減弱することがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与すること（副腎皮質ホルモンによる肝での糖新生促進等が考えられている）］。
３）．　甲状腺ホルモン［血糖降下作用が減弱することがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与すること（甲状腺ホルモンは糖代謝全般に作用し血糖値を変動させると考えられている）］。
４）．　卵胞ホルモン［血糖降下作用が減弱することがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与すること（卵胞ホルモンには耐糖能を変化させ、血糖を上昇させる作用が認められている）］。
５）．　利尿剤［血糖降下作用が減弱することがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与すること（利尿剤によるカリウム喪失によりインスリン分泌の低下が考えられている）］。
６）．　ピラジナミド［血糖降下作用が減弱することがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与すること（機序不明）］。
７）．　イソニアジド［血糖降下作用が減弱することがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与すること（イソニアジドによる炭水化物代謝阻害が考えられている）］。
８）．　ニコチン酸［血糖降下作用が減弱することがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与すること（ニコチン酸による血糖上昇作用が考えられている）］。
９）．　フェノチアジン系薬剤［血糖降下作用が減弱することがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与すること（フェノチアジン系薬剤によるインスリン分泌抑制、副腎からのアドレナリン遊離が考えられている）］。
（４）．　その他：１）．　ＯＣＴ２を阻害する薬剤、ＭＡＴＥ１を阻害する薬剤、又はＭＡＴＥ２－Ｋを阻害する薬剤（シメチジン、ドルテグラビル、ビクテグラビル、バンデタニブ、イサブコナゾニウム硫酸塩、ピミテスピブ等）〔１６．７参照〕［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがあるので、観察を十分に行い、必要に応じて本剤を減量するなど慎重に投与すること（ＯＣＴ２、ＭＡＴＥ１、又はＭＡＴＥ２－Ｋを介した本剤の腎排泄が阻害されると考えられている）］。
２）．　イメグリミン塩酸塩〔８．５参照〕［消化器症状の発現に注意すること（特に併用初期に多く発現する傾向が認められている）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　乳酸アシドーシス（頻度不明）：乳酸アシドーシス（血中乳酸値上昇、乳酸／ピルビン酸比上昇、血液ｐＨ低下等を示す）は予後不良のことが多く、一般的に発現する臨床症状は様々であるが、胃腸症状、倦怠感、筋肉痛、過呼吸等の症状がみられることが多く、これらの症状があらわれた場合には、直ちに投与を中止し、必要な検査を行うこと。なお、乳酸アシドーシスの疑いが大きい場合には、乳酸の測定結果等を待つことなく適切な処置を行うこと〔１．１、１．２、２．１、２．３、７．用法及び用量に関連する注意、８．１、９．１．２、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者、９．５妊婦、９．８高齢者の項、１０．１、１０．２、１３．１参照〕。
１１．１．２．　低血糖（頻度不明）：低血糖症状（初期症状：脱力感、高度空腹感、発汗等）が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α－グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ボグリボース、ミグリトール）との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること〔２．４、８．２、８．３、９．１．１、１０．２参照〕。
１１．１．３．　肝機能障害、黄疸（頻度不明）：著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇、著しいＡｌ－Ｐ上昇、著しいγ－ＧＴＰ上昇、著しいビリルビン上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。
１１．１．４．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（５％以上）下痢、（０．１～５％未満）食欲不振、腹痛、悪心、嘔吐、腹部膨満感、便秘、（０．１％未満）消化不良、（頻度不明）胃炎、胃腸障害、放屁増加［乳酸アシドーシスの初期症状であることもあるので注意すること］。
２）．　血液：（頻度不明）貧血、白血球減少、血小板減少、白血球増加、好酸球増加。
３）．　過敏症：（０．１～５％未満）発疹、（頻度不明）そう痒。
４）．　肝臓：（頻度不明）肝機能異常。
５）．　腎臓：（頻度不明）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇。
６）．　代謝異常：（頻度不明）ＣＫ上昇、ケトーシス、乳酸上昇、血中カリウム上昇、血中尿酸増加。
７）．　その他：（０．１～５％未満）全身倦怠感［乳酸アシドーシスの初期症状であることもあるので注意すること］、頭痛、頭重、（０．１％未満）眠気、（頻度不明）＊筋肉痛［＊：乳酸アシドーシスの初期症状であることもあるので注意すること］、めまい・ふらつき、味覚異常、浮腫、動悸、発汗、脱力感、空腹感、※ビタミンＢ１２減少［※：長期使用によりビタミンＢ１２の吸収不良があらわれることがある］。
発現頻度は使用成績調査を含む。

高齢者

高齢者では、腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい。これらの状態では乳酸アシドーシスを起こしやすいので、次の点に注意すること〔１．２、８．１、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者の項、１１．１．１参照〕。
・　高齢者では、腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい（これらの状態では乳酸アシドーシスを起こしやすい）ので、本剤の投与開始前、投与中は定期的に、特に慎重な経過観察が必要な場合にはより頻回に腎機能や肝機能を確認するなど十分に観察しながら慎重に投与すること（メトホルミンはほとんど代謝されず、未変化体のまま尿中に排泄され、また、肝機能の低下により乳酸の代謝能が低下する）。
・　高齢者では、腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい（これらの状態では乳酸アシドーシスを起こしやすい）ので、腎機能や脱水症状等患者の状態に十分注意して投与の中止や減量を検討すること。特に７５歳以上の高齢者では、乳酸アシドーシスが多く報告されており、予後も不良であることが多いため、本剤投与の適否をより慎重に判断すること。
・　高齢者では、腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい（これらの状態では乳酸アシドーシスを起こしやすい）ので、血清クレアチニン値が正常範囲内であっても、年齢によっては実際の腎機能が低下していることがあるので、ｅＧＦＲ等も考慮して、慎重に患者の状態を観察すること。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット、ウサギ）で胎仔への移行が認められており、一部の動物実験（ラット）で催奇形作用が報告されており、また、妊婦は乳酸アシドーシスを起こしやすい）〔２．５、１１．１．１参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意本剤とオルメサルタン　メドキソミル製剤等との一包化は避けること（一包化して高温高湿度条件下にて保存した場合、本剤が変色することがある）。
１４．２．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある。

１６．１　血中濃度
健康成人２１例に本剤１錠（メトホルミン塩酸塩２５０ｍｇ）を空腹時注）に経口投与した場合、血漿中未変化体濃度は投与後約２．４時間で最高値に達し、その後約３．６時間の半減期で消失した。
健康成人に空腹時にグリコラン錠２５０ｍｇを経口投与した後の血漿中未変化体濃度（平均値±標準偏差、ｎ＝２１）

薬物動態パラメータ
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１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
腎機能正常者（クレアチニンクリアランス：＞９０ｍＬ／ｍｉｎ）、軽度（クレアチニンクリアランス：６１～９０ｍＬ／ｍｉｎ）及び中等度（クレアチニンクリアランス：３１～６０ｍＬ／ｍｉｎ）の腎機能障害者にメトホルミン塩酸塩８５０ｍｇ注）を空腹時に単回経口投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった（外国人データ）。［７．、９．２参照］
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１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ドルテグラビルとの併用
健康成人に対し本剤とドルテグラビル５０ｍｇ／日及び１００ｍｇ／日を併用して反復投与した場合、メトホルミンのＣｍａｘがそれぞれ６６％及び１１１％上昇し、ＡＵＣがそれぞれ７９％及び１４５％増加した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　バンデタニブとの併用
健康成人に対し本剤とバンデタニブを併用して単回投与した場合、メトホルミンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞がそれぞれ５０％及び７４％増加し、腎クリアランスが５２％減少した（外国人データ）。［１０．２参照］
注）本剤の用法・用量：１日量５００ｍｇ（２～３回食後に分割経口投与）より開始し、１日最高投与量は７５０ｍｇである。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内臨床試験
糖尿病患者６８４例を対象として、単独あるいは他剤との併用投与により実施され、有効率６５．６％（４２５／６４８例）であった。
副作用発現頻度は２３．７％（１３７／５７７例）であった。主な副作用は、下痢６．８％（３９／５７７例）、胃腸症状６．１％（３５／５７７例）、食欲不振４．０％（２３／５７７例）であった。

１８．１　作用機序
膵β細胞のインスリン分泌を介することなく血糖降下作用を示す。血糖降下作用の主な機序として、（１）肝での糖新生抑制、（２）末梢での糖利用促進、（３）腸管からのグルコース吸収抑制が提唱されている。
１８．２　血糖低下作用
メトホルミン塩酸塩は各種動物（マウス、ラット、ウサギ等）において血糖低下作用を示す。この血糖低下作用はエタノール（ウサギ）、クロルプロマジン、クロルプロチキセン（ラット）により抑制され、水素化麦角アルカロイド（ウサギ）により増強される。

一包可：条件付可

オルメサルタン　メドキソミル製剤等との一包化は避ける。一包化して高温高湿度条件下にて保存した場合、本剤が変色することがある。

分割：条件付可

粉砕：条件付可

原薬の苦みをマスクしたフィルムコーティング錠である。

製造販売会社

日本新薬

販売会社