ピオグリタゾン錠１５ｍｇ「タカタ」

禁忌

２．１．　心不全の患者及び心不全の既往歴のある患者［動物試験において循環血漿量の増加に伴う代償性の変化と考えられる心重量の増加がみられており、また、臨床的にも心不全を増悪あるいは発症したとの報告がある］〔１１．１．１、１１．１．２参照〕。
２．２．　重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡、１型糖尿病の患者［輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となる］。
２．３．　重篤な肝機能障害のある患者〔９．３．１参照〕。
２．４．　重篤な腎機能障害のある患者〔９．２．１参照〕。
２．５．　重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない］。
２．６．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．７．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

１）．①．　食事療法、運動療法のみで十分な効果が得られずインスリン抵抗性が推定される場合の２型糖尿病。
②．　食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用し十分な効果が得られずインスリン抵抗性が推定される場合の２型糖尿病。
③．　食事療法、運動療法に加えてα－グルコシダーゼ阻害剤を使用し十分な効果が得られずインスリン抵抗性が推定される場合の２型糖尿病。
④．　食事療法、運動療法に加えてビグアナイド系薬剤を使用し十分な効果が得られずインスリン抵抗性が推定される場合の２型糖尿病。
２）．　食事療法、運動療法に加えてインスリン製剤を使用し十分な効果が得られずインスリン抵抗性が推定される場合の２型糖尿病。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤を使用する場合は、インスリン抵抗性が推定される患者に限定すること。インスリン抵抗性の目安は肥満度（Ｂｏｄｙ　Ｍａｓｓ　Ｉｎｄｅｘ＝ＢＭＩ　ｋｇ／㎡）で２４以上あるいはインスリン分泌状態が空腹時血中インスリン値で５μＵ／ｍＬ以上とする。

用法・用量

〈食事療法、運動療法のみの場合及び食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤又はα－グルコシダーゼ阻害剤若しくはビグアナイド系薬剤を使用する場合〉
通常、成人にはピオグリタゾンとして１５～３０ｍｇを１日１回朝食前又は朝食後に経口投与する。なお、性別、年齢、症状により適宜増減するが、４５ｍｇを上限とする。
〈食事療法、運動療法に加えてインスリン製剤を使用する場合〉
通常、成人にはピオグリタゾンとして１５ｍｇを１日１回朝食前又は朝食後に経口投与する。なお、性別、年齢、症状により適宜増減するが、３０ｍｇを上限とする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　浮腫が比較的女性に多く報告されているので、女性に投与する場合は、浮腫の発現に留意し、１日１回１５ｍｇから投与を開始することが望ましい〔８．１、１１．１．２参照〕。
７．２．　１日１回３０ｍｇから４５ｍｇに増量した後に浮腫が発現した例が多くみられているので、４５ｍｇに増量する場合には、浮腫の発現に留意すること〔８．１、１１．１．２参照〕。
７．３．　インスリンとの併用時においては、浮腫が多く報告されていることから、１日１回１５ｍｇから投与を開始すること。インスリンとの併用時、本剤を増量する場合は浮腫及び心不全症状・徴候を十分に観察しながら慎重に行うこと（ただし、１日量として３０ｍｇを超えないこと）〔８．１、１１．１．１、１１．１．２参照〕。
７．４．　高齢者では、１日１回１５ｍｇから投与を開始することが望ましい〔９．８高齢者の項参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　循環血漿量の増加によると考えられる浮腫が短期間に発現し、また心不全が増悪あるいは発症することがあるので、服用中の浮腫、急激な体重増加、症状の変化に注意し、異常がみられた場合には直ちに本剤の服用を中止し、受診するよう患者を指導すること〔７．１－７．３、９．１．１、１１．１．１、１１．１．２参照〕。
８．２．　心電図異常や心胸比増大があらわれることがあるので、定期的に心電図検査を行うなど十分に観察し、異常が認められた場合には投与を一時中止するかあるいは減量するなど慎重に投与すること〔１１．２参照〕。
８．３．　基礎に肝機能障害を有するなど必要な場合には定期的に肝機能検査を実施し、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔１１．１．３参照〕。
８．４．　低血糖を起こすことがあるので、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔９．１．２、１１．１．４参照〕。
８．５．　本剤を投与された患者で膀胱癌の発生リスクが増加する可能性が完全には否定できないので、次の点に注意すること〔１５．１、１５．２．１参照〕。
・　膀胱癌治療中の患者には投与を避けること。また、特に、膀胱癌の既往を有する患者には本剤の有効性及び危険性を十分に勘案した上で、投与の可否を慎重に判断すること。
・　投与開始に先立ち、患者又はその家族に膀胱癌発症のリスクを十分に説明してから投与すること。また、投与中に血尿、頻尿、排尿痛等の症状が認められた場合には、直ちに受診するよう患者に指導すること。
・　投与中は、定期的に尿検査等を実施し、異常が認められた場合には、適切な処置を行い、また、投与終了後も継続して、十分な観察を行うこと。
８．６．　投与する場合には、血糖、尿糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、３ヵ月間投与して効果が不十分な場合には、速やかに他の治療薬への切り替えを行うこと。
８．７．　急激な血糖下降に伴い、糖尿病性網膜症が悪化する例があることが知られており、本剤においても報告例があるので留意すること。
８．８．　低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること〔１１．１．４参照〕。
８．９．　α－グルコシダーゼ阻害剤と本剤１日４５ｍｇの併用における安全性は確立していない（使用経験はほとんどない）。
８．１０．　α－グルコシダーゼ阻害剤、スルホニルウレア系薬剤及び本剤の３剤を併用
投与する場合の安全性は確立していない（臨床試験成績より、副作用発現率が高くなる傾向が認められている）。
８．１１．　ビグアナイド系薬剤と本剤１日４５ｍｇの併用における安全性は確立していない（使用経験はほとんどない）。
９．１．１．　心不全発症のおそれのある心筋梗塞、心不全発症のおそれのある狭心症、心不全発症のおそれのある心筋症、心不全発症のおそれのある高血圧性心疾患等の心不全発症のおそれのある心疾患のある患者：循環血漿量の増加により心不全を発症させるおそれがある〔８．１、１１．１．１、１１．１．２参照〕。
９．１．２．　低血糖を起こすおそれのある次の患者又は状態。
・　脳下垂体機能不全又は副腎機能不全。
・　栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量不足又は衰弱状態。
・　激しい筋肉運動。
・　過度のアルコール摂取者。
〔８．４、１１．１．４参照〕。
９．２．１．　重篤な腎機能障害患者：投与しないこと〔２．４参照〕。
９．２．２．　腎機能障害＜重篤な腎機能障害を除く＞患者：慎重に投与すること。
９．３．１．　重篤な肝機能障害患者：投与しないこと（本剤は主に肝臓で代謝されるため、蓄積するおそれがある）〔２．３参照〕。
９．３．２．　肝機能障害＜重篤な肝機能障害を除く＞患者：慎重に投与すること。

相互作用

本剤は主として肝薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｃ８で代謝され、他に複数の分子種が代謝に関与する〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　糖尿病用薬（スルホニルウレア系薬剤、ビグアナイド系薬剤、速効型インスリン分泌促進薬、α－グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＧＬＰ－１アナログ製剤、インスリン製剤）〔１１．１．４、１６．７．１－１６．７．３参照〕［低血糖を発現するおそれがあるので、低用量から投与を開始するなど慎重に投与すること（併用時には、血糖降下作用の増強により、低血糖のリスクが増加するおそれがある）］。
２）．　糖尿病用薬及びその血糖降下作用を増強又は減弱する薬剤を併用している場合：①．　糖尿病用薬の血糖降下作用を増強する薬剤（β－遮断剤、サリチル酸剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、フィブラート系の高脂血症治療剤、ワルファリン等）［糖尿病用薬及びその血糖降下作用を増強する薬剤の併用に加え更に本剤を併用する場合には、糖尿病用
薬の使用上の注意に記載の相互作用に留意するとともに、本剤のインスリン抵抗性改善作用が加わることによる影響に十分注意すること（血糖降下作用の増強による）］。
②．　糖尿病用薬の血糖降下作用を減弱する薬剤（アドレナリン、副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン等）［糖尿病用薬及びその血糖降下作用を減弱する薬剤の併用に加え更に本剤を併用する場合には、糖尿病用薬の使用上の注意に記載の相互作用に留意するとともに、本剤のインスリン抵抗性改善作用が加わることによる影響に十分注意すること（血糖降下作用の減弱による）］。
３）．　リファンピシン等のＣＹＰ２Ｃ８を誘導する薬剤［リファンピシンと併用するとピオグリタゾンのＡＵＣが５４％低下するとの報告があるので、リファンピシンと併用する場合は血糖管理状況を十分に観察し、必要な場合には本剤を増量すること（ＣＹＰ２Ｃ８を誘導することにより、本剤の代謝が促進されると考えられる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　心不全（頻度不明）：心不全増悪あるいは発症することがあるので、浮腫、急激な体重増加、心不全症状・徴候（息切れ、動悸、心胸比増大、胸水等）がみられた場合には投与を中止し、ループ利尿剤等を投与するなど適切な処置を行うこと（特に心不全発症のおそれのある心疾患の患者に投与する際やインスリンと併用する際には、心不全の徴候に注意すること）〔２．１、７．３、８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　浮腫（８．２％）：循環血漿量の増加によると考えられる浮腫が認められた場合には、減量あるいは中止するなど適切な処置を行い、これらの処置によっても症状が改善しない場合には、必要に応じてループ利尿剤（フロセミド等）の投与等を考慮すること〔２．１、７．１－７．３、８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．３．　肝機能障害、黄疸（頻度不明）：著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇、著しいＡｌ－Ｐ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔８．３参照〕。
１１．１．４．　低血糖（０．１～５％未満）：他の糖尿病用薬との併用で、低血糖症状があらわれることがあるので、低血糖症状が認められた場合、本剤あるいは併用している糖尿病用薬を一時的に中止するかあるいは減量するなど慎重に投与すること。また、本剤の投与により低血糖症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α－グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。なお、低血糖症状はインスリン併用時に多くみられている〔８．４、８．８、９．１．２、１０．２参照〕。
１１．１．５．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。
１１．１．６．　間質性肺炎（頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかに胸部ＣＴ、速やかに血清マーカー等の検査を実施し、異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
１１．１．７．　胃潰瘍再燃（０．１％未満）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液：（０．１～５％未満）貧血、白血球減少、血小板減少［血液検査を定期的（３ヵ月に１回程度）に行うこと］。
２）．　循環器：（０．１～５％未満）血圧上昇、＊心胸比増大、＊心電図異常、動悸、胸部圧迫感、顔面潮紅。
３）．　過敏症：（０．１～５％未満）発疹、湿疹、そう痒。
４）．　消化器：（０．１～５％未満）悪心・嘔吐、胃部不快感、胸やけ、腹痛、腹部膨満感、下痢、便秘、食欲亢進、食欲不振。
５）．　肝臓：（０．１～５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、γ－ＧＴＰ上昇。
６）．　精神神経系：（０．１～５％未満）めまい、ふらつき、頭痛、眠気、倦怠感、脱力感、しびれ。
７）．　その他：（５％以上）ＬＤＨ上昇及びＣＫ上昇、（０．１～５％未満）ＢＵＮ上昇及びカリウム上昇、総蛋白低下及びカルシウム低下、体重増加及び尿蛋白増加、息切れ、（０．１％未満）関節痛、ふるえ、急激な血糖下降に伴う糖尿病性網膜症悪化、（頻度不明）※骨折［※：外国の臨床試験で、女性において骨折の発現頻度上昇が認められている］、※※糖尿病性黄斑浮腫の発症又は※※糖尿病性黄斑浮腫増悪［※※：浮腫、体重増加に伴ってあらわれることがあるので、視力低下等の異常が認められた場合には黄斑浮腫の可能性を考慮し適切な処置を行うこと］。
＊）〔８．２参照〕。

高齢者

副作用発現に留意し、経過を十分に観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）〔７．４参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（ラット器官形成期投与試験では、４０ｍｇ／ｋｇ以上の群で胚死亡率高値・胎仔死亡率高値、出生仔生存率低値が、ウサギ器官形成期投与試験では、１６０ｍｇ／ｋｇ群で親動物の死亡又は流産がそれぞれ１例、胚・胎仔死亡率の高値がみられている）〔２．７参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
開封後は湿気を避けて保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報海外で実施した糖尿病患者を対象とした疫学研究（１０年間の大規模コホート研究）において、膀胱癌の発生リスクに統計学的な有意差は認められなかったが、膀胱癌の発生リスク増加の可能性を示唆する疫学研究も報告されている〔８．５、１５．２．１参照〕。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　ラット及びマウスに２４ヵ月間強制経口投与した試験では、ラット雄の３．６ｍｇ／ｋｇ／日以上の群に膀胱腫瘍がみられた〔８．５、１５．１参照〕。
１５．２．２．　家族性大腸腺腫症（ｆａｍｉｌｉａｌ　ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ　ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ：ＦＡＰ）のモデル動物であるＭｉｎマウスに類薬（トログリタゾン及びロシグリタゾン）を経口投与したところ、結腸腫瘍の数及び大きさを増大させたとの報告がある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　生物学的同等性試験
（１）ピオグリタゾン錠１５ｍｇ「タカタ」
ピオグリタゾン錠１５ｍｇ「タカタ」とアクトス錠１５をクロスオーバー法により、健康成人男子１８名にそれぞれ１錠（ピオグリタゾンとして１５ｍｇ）を空腹時に単回経口投与し、投与前、投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１２、２４、３６及び４８時間に前腕静脈から採血した。ＬＣ／ＭＳにより測定したピオグリタゾンの血漿中濃度の推移及びパラメータは次のとおりであり、統計解析にて９０％信頼区間を求めた結果、判定パラメータの対数値の平均値の差はｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲にあり、両剤の生物学的同等性が確認された。
図１６‐１　血漿中濃度（錠１５ｍｇ）

表１６‐１　薬物動態パラメータ（錠１５ｍｇ）
→図表を見る（PDF）

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
（２）ピオグリタゾン錠３０ｍｇ「タカタ」
ピオグリタゾン錠３０ｍｇ「タカタ」とアクトス錠３０をクロスオーバー法により、健康成人男子２０名にそれぞれ１錠（ピオグリタゾンとして３０ｍｇ）を空腹時に単回経口投与し、投与前、投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１２、２４、３６及び４８時間に前腕静脈から採血した。ＬＣ／ＭＳにより測定したピオグリタゾンの血漿中濃度の推移及びパラメータは次のとおりであり、統計解析にて９０％信頼区間を求めた結果、判定パラメータの対数値の平均値の差はｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲にあり、両剤の生物学的同等性が確認された。
図１６‐２　血漿中濃度（錠３０ｍｇ）

表１６‐２　薬物動態パラメータ（錠３０ｍｇ）
→図表を見る（PDF）

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．４　代謝
ピオグリタゾンの代謝にはチトクロームＰ４５０　１Ａ１、１Ａ２、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４の複数の分子種が関与している。また、ピオグリタゾンはヒトチトクロームＰ４５０分子種発現ミクロゾームの代謝活性に対して、チトクロームＰ４５０　１Ａ１、１Ａ２、２Ａ６、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１、３Ａ４にほとんど影響を与えない（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。［１０．参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　スルホニルウレア剤
スルホニルウレア剤（グリベンクラミド、グリクラジド）使用中の２型糖尿病患者（９例）に対して、１日１回ピオグリタゾンとして３０ｍｇを７日間経口投与した時、ピオグリタゾンの未変化体及び活性化合物合計（未変化体＋Ｍ‐ＩＩ～ＩＶ）の血中濃度は食事療法のみの２型糖尿病患者での結果と近似しており、また、スルホニルウレア剤の血中濃度推移及び蛋白結合率に影響はみられていない。［１０．２参照］
１６．７．２　α‐グルコシダーゼ阻害剤
ボグリボース使用中の２型糖尿病患者（４１例）に対して、１日１回ピオグリタゾンとして３０ｍｇを経口投与した時、ピオグリタゾンの活性化合物合計（未変化体＋Ｍ‐ＩＩ～ＩＶ）の血中濃度は食事療法のみ又はスルホニルウレア剤使用中の２型糖尿病患者での結果と近似している。［１０．２参照］
１６．７．３　ビグアナイド系薬剤
メトホルミン反復投与中の健康成人男子（１４例）に対して、１日１回ピオグリタゾンとして３０ｍｇを経口投与した時、ピオグリタゾンの活性化合物合計（未変化体＋Ｍ‐ＩＩ～ＩＶ）の血中濃度はピオグリタゾン単独投与時の健康成人男子での結果と近似している。［１０．２参照］

１８．１　作用機序
ピオグリタゾンはインスリン受容体のインスリン結合部以降に作用してインスリン抵抗性を軽減し、肝における糖産生を抑制し、末梢組織における糖利用を高め血糖を低下させる。この作用は、インスリン抵抗性の主因である細胞内インスリン情報伝達機構を正常化することによると推測される。

一包可：条件付可

無包装状態試験：湿度条件→硬度低下

分割：条件付可

粉砕：条件付可

製造販売会社

高田製薬

販売会社