ブレーザベスカプセル１００ｍｇ

禁忌

２．１．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。
２．２．　本剤及び本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

ニーマン・ピック病Ｃ型。

用法・用量

通常、成人には、１回２００ｍｇを１日３回経口投与する。
小児には、次の通り体表面積に基づき用量を調整して経口投与する。
なお、患者の状態に応じて適宜減量する。
１）．　体表面積０．４７㎡以下：１回１００ｍｇ、１日１回。
２）．　体表面積０．４７㎡を超え０．７３㎡以下：１回１００ｍｇ、１日２回。
３）．　体表面積０．７３㎡を超え０．８８㎡以下：１回１００ｍｇ、１日３回。
４）．　体表面積０．８８㎡を超え１．２５㎡以下：１回２００ｍｇ、１日２回。
５）．　体表面積１．２５㎡を超える：１回２００ｍｇ、１日３回。
（用法及び用量に関連する注意）
腎機能障害のある患者においては、本剤の排泄が遅延し全身曝露量が増加するため、腎機能の程度に応じて、開始用量を次の通りとし、その後は患者の状態に応じて用量を調整すること〔９．２．１、１６．６．３参照〕［１）クレアチニンクリアランス（ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡）５０以上７０以下：推奨開始用量１回２００ｍｇ、１日２回（小児の患者では、（体表面積／１．８）×推奨開始用量に基づく換算を参考に用量を調整すること）、２）クレアチニンクリアランス（ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡）３０以上５０未満：推奨開始用量１回１００ｍｇ、１日２回（小児の患者では、（体表面積／１．８）×推奨開始用量に基づく換算を参考に用量を調整すること）］。

生殖能を有する者

８．１．　本剤の有用性を６ヵ月ごとに評価し、投与継続の可否を慎重に検討すること（少なくとも本剤投与開始１年後には、投与の継続について再評価すること）。有用性が認められない場合には投与中止を考慮し、漫然と投与しないこと。
８．２．　浮動性めまいが報告されているので、本剤投与中は自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
８．３．　本剤の投与により消化器系症状（主として下痢）が発現することがある（本剤投与により、消化管での二糖類分解酵素が阻害され、食物の吸収低下が起こると考えられている）〔１１．１．１参照〕。
８．４．　末梢性ニューロパチーが報告されているので、本剤の投与開始前に神経学的検査を行い、投与中は６ヵ月ごとに実施すること（患者の状態を十分観察し、しびれ感やピリピリ感などの症状が現れた場合は、投与継続の可否を慎重に検討すること）。
８．５．　振戦が高頻度に報告されているので、患者の状態を十分観察し、振戦が認められた場合は本剤の減量又は投与を中止する等の適切な処置を行うこと。
８．６．　血小板数減少が報告されているので、本剤投与中は定期的に血小板数をモニタリングし、異常が認められた場合には本剤の投与を中止する等の適切な処置を行うこと。
８．７．　動物試験で、白血球数変動及び赤血球数変動並びに肝酵素上昇がみられているので、これらの臨床検査値の変動に注意すること。
９．１．１．　胃腸障害のある患者：下痢、鼓腸、腹痛等の消化器症状を増強するおそれがある〔１１．１．１参照〕。
９．２．１．　腎機能障害のある患者：腎機能の程度に応じて投与量を適宜減量することから、腎機能を定期的に検査すること（腎機能が悪化するおそれがある）〔７．用法及び用量に関連する注意の項、１６．６．３参照〕。
９．２．２．　重度腎機能障害患者：臨床試験におけるクレアチニンクリアランス３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者は少数である〔１６．６．３参照〕。
９．３．１．　肝機能障害のある患者：肝機能が悪化するおそれがある（肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔１６．６．２参照〕。
受胎を希望する男性患者：男性患者で受胎を希望する場合には、事前に本剤の投与を中止し、３ヵ月間は避妊するよう適切に指導すること（動物試験で、ミグルスタット投与により雄性生殖器重量低下及び精子形成低下、並びに受胎率低下が報告されている）。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重度の下痢（頻度不明）：下痢が高頻度に報告されており、重度下痢も報告されているので、下痢が認められた場合には、食事内容の変更（炭水化物を多く含む食事を避けるなど）、本剤の投与時期を食事時間から離す、止瀉薬を投与する、本剤を一時的に減量するなどの適切な処置を行うこと〔８．３、９．１．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　代謝及び栄養障害：（１０％以上）体重減少、食欲減退。
２）．　精神障害：（１％以上１０％未満）うつ病、不眠症、リビドー減退。
３）．　神経系障害：（１０％以上）振戦、（１％以上１０％未満）末梢性ニューロパチー、運動失調、健忘、錯感覚、感覚鈍麻、頭痛、浮動性めまい。
４）．　胃腸障害：（１０％以上）下痢、鼓腸、腹痛、（１％以上１０％未満）悪心、嘔吐、腹部膨満／腹部不快感、便秘、消化不良。
５）．　筋骨格系及び結合組織障害：（１％以上１０％未満）筋痙縮、筋力低下。
６）．　全身障害：（１％以上１０％未満）疲労、無力症、悪寒、倦怠感。
７）．　臨床検査：（１％以上１０％未満）血小板数減少、神経伝導検査異常。

高齢者

一般に生理機能が低下していることが多い〔１６．６．１参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験で次世代仔において胚発生抑制や、胎仔発育抑制及び新生仔発育抑制する作用が報告されている）〔２．１参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等

９．７．１．　成長期の患者では、投与中は定期的に身長及び体重をモニタリングし、投与継続の可否を慎重に検討すること（小児において、本剤投与の初期段階で成長遅延が報告されている）。
９．７．２．　４歳未満のニーマン・ピック病Ｃ型患者を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．１．２．　ＰＴＰシートから取り出す際には、指の腹で押し出さず、裏面の目印箇所からシートを剥がした後、ゆっくりと指の腹で押し出すこと。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人２４例にミグルスタット１００ｍｇを食後及び絶食下で単回経口投与し、投与後３６時間まで経時的に血漿中濃度を測定したときの薬物動態パラメータは次表の通りであった。食後投与では、絶食下投与と比較してＣｍａｘは３６％低下し、ＡＵＣ０－∞は１４％低下した。（外国人データ）
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健康成人８例にミグルスタット１００ｍｇを絶食下で単回経口投与し、投与後４８時間まで経時的に血漿中濃度を測定したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは添付文書の図及び次表の通りであった。

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１６．１．２　反復投与
ニーマン・ピック病Ｃ型患者に対し、ミグルスタット１回２００ｍｇ１日３回を１ヵ月間反復経口投与した１２歳以上の６例及びミグルスタットを体表面積で用量調整して１ヵ月間投与した１２歳未満の４例の薬物動態パラメータは次表の通りであった。（外国人データ）
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１６．３　分布
１６．３．１　脳脊髄液中濃度
ゴーシェ病ＩＩＩ型患者にミグルスタットを１ヵ月間反復経口投与した後の脳脊髄液中濃度は、１２歳以上の患者で血漿中濃度の３７～４２％、１２歳未満の患者で血漿中濃度の３１～６７％であった。（外国人データ）
１６．３．２　蛋白結合率
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験においてタンパク結合率を検討した結果、血漿蛋白との結合は認められず、赤血球に対する結合率（平均値）は３８．８％であった。
１６．４　代謝
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、各ＣＹＰ分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ａ６、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１、３Ａ４及び４Ａ１１）に対する阻害作用を検討した結果、ＣＹＰ１Ａ２及び２Ｅ１ではわずかな阻害作用が認められたが、他のＣＹＰ分子種では阻害は認められなかった。
１６．５　排泄
［１４Ｃ］－ミグルスタット１００ｍｇを健康成人６例に単回投与したとき、放射能の８３％が尿中、１２％が便中から回収された。尿中及び便中から数種類の代謝物が同定された。尿中に多量に存在した代謝物はミグルスタットグルクロニドで、投与量の５％に相当する。（外国人データ）
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　高齢者での体内動態
６５歳を超える高齢患者での検討は行っていない。［９．８参照］
１６．６．２　肝機能障害患者における体内動態
肝機能障害患者での検討は行っていない。［９．３．１参照］
１６．６．３　腎機能障害患者における体内動態
ファブリー病患者１６例にミグルスタットを１回１００ｍｇ１日１回あるいは２回投与した時の補正クレアチニンクリアランスに対するミグルスタット経口投与の見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）は次表の通りであった。腎機能障害患者においてミグルスタットに対する全身曝露量が増加する。（外国人データ）［７．、９．２．１、９．２．２参照］
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１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
国内で実施したニーマン・ピック病Ｃ型成人患者（１例）を対象として忍容性を検討した第ＩＩＩ相試験で、ミグルスタット１回１００ｍｇ１日３回（開始用量）を１４日間投与後、１回２００ｍｇ１日３回（維持用量）に増量し、計６ヵ月間投与したところ、因果関係が認められた有害事象は軽度の下痢１件のみであった。下痢は投与開始２日目より発現し、ミグルスタットの継続投与中に軽快したが、回復することなく持続している。
国内で実施した安全性を検討した第ＩＩＩ相試験２試験で、小児患者１例を含むニーマン・ピック病Ｃ型患者４例において、１２ヵ月（１例）又は６ヵ月（３例）までに発現した副作用は、下痢４例（１００％）５件、体重減少２例（５０％）２件、γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加１例（２５％）１件、鼓腸１例（２５％）１件、傾眠１例（２５％）１件、痙性麻痺１例（２５％）１件、振戦１例（２５％）１件、発疹１例（２５％）１件、睡眠障害１例（２５％）１件、甲状腺機能低下症１例（２５％）１件、二次性高血圧１例（２５％）１件であった。
１７．１．２　外国第ＩＩ相試験
英国と米国で１２歳以上のニーマン・ピック病Ｃ型患者２９例を対象とした無作為化並行群間オープンラベル比較対照試験でミグルスタット（本剤）投与群（２０例）は１回２００ｍｇ１日３回、１２ヵ月間経口投与し、対照群（９例）は非投与（標準的な治療）とした。別途、小児サブスタディとして、１２歳未満の小児患者（１２例）に本剤を体表面積に応じて１２ヵ月投与した。その後延長試験として１２ヵ月間本剤を投与し、さらに延長継続期間（試験終了まで）も設定し継続した（１２歳以上の患者では最長６８ヵ月、小児患者では最長５２ヵ月投与）。
１２ヵ月時点の有効性の主要評価項目である水平方向の衝動性眼球運動速度の変化量±標準偏差は－０．４３１±０．９３８ｍｓ／ｄｅｇ、非投与群で０．０７４±０．８２３ｍｓ／ｄｅｇであった。小児患者では１２ヵ月時点の水平方向の衝動性眼球運動速度の変化量±標準偏差は－０．４６５±０．４０１ｍｓ／ｄｅｇであった。本剤投与の１９例及び小児サブスタディ１０例（４歳以上１２歳未満対象）について、嚥下機能、歩行指数及び認知機能検査の全てが悪化しなかった患者又は水平方向の衝動性眼球運動のみが悪化した患者を安定とみなしたところ、１２歳以上では６８％（１３／１９例）が安定化し、１２歳未満では８０％（８／１０例）が安定化した。
１２歳以上の本剤投与群２０例に１２歳未満の小児サブスタディで本剤を投与した１２例を加えた３２例において、１２ヵ月までに発現した主な副作用は、下痢２５例（７８％）、鼓腸１７例（５３％）、腹痛１１例（３４％）、体重減少１１例（３４％）、振戦６例（１９％）、腹部膨満４例（１３％）、食欲減退４例（１３％）、嘔吐３例（９％）、腹部不快感３例（９％）、振戦増悪２例（６％）、錯感覚２例（６％）、嗜眠２例（６％）等であった。

１８．１　作用機序
ミグルスタットは、ニーマン・ピック病Ｃ型において蓄積するスフィンゴ糖脂質の生合成経路において、グルコシルセラミド合成酵素を阻害してグルコシルセラミドの生成を抑制する。
１８．２　薬理作用
ニーマン・ピック病Ｃ型モデルマウスにミグルスタット（１２００ｍｇ／ｋｇ／日）を反復経口投与したところ、神経症状（企図振戦及び運動失調）発現の遅延、生存期間の延長、小脳の細胞構造の維持及び脳におけるガングリオシド蓄積の抑制が認められた。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

製造販売会社

ヤンセンファーマ

販売会社