ナファモスタットメシル酸塩注射用５０ｍｇ「ＡＦＰ」

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）。
２）．　出血性病変又は出血傾向を有する患者の血液体外循環時の灌流血液の凝固防止（血液透析及びプラスマフェレーシス）。

用法・用量

〈汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）〉
通常、１日量を５％ブドウ糖注射液１０００ｍＬに溶解し、ナファモスタットメシル酸塩として毎時０．０６～０．２０ｍｇ／ｋｇを２４時間かけて静脈内に持続注入する。
〈出血性病変又は出血傾向を有する患者の血液体外循環時の灌流血液の凝固防止（血液透析及びプラスマフェレーシス）〉
通常、体外循環開始に先だち、ナファモスタットメシル酸塩として２０ｍｇを生理食塩液５００ｍＬに溶解した液で血液回路内の洗浄・充てんを行い、体外循環開始後は、ナファモスタットメシル酸塩として毎時２０～５０ｍｇを５％ブドウ糖注射液に溶解し、抗凝固剤注入ラインより持続注入する。なお、症状に応じ適宜増減する。

特定の背景を有する患者に関する注意

８．１．　ショック、アナフィラキシーがあらわれることがあるので、本剤に対するアレルギー歴について十分な問診を行うこと。
また、本剤の投与に際しては予めショック発現時に救急処置をとれるよう準備をするとともに観察を十分に行うこと〔１１．１．１参照〕。
８．２．　本剤に対し過敏症があらわれることがある。
８．３．　腎からのカリウム排泄抑制、ナトリウムの排泄促進等により、高カリウム血症又は低ナトリウム血症があらわれることがあるので、定期的に血清カリウム値及び血清ナトリウム値の測定を行うこと〔１１．１．２、１１．１．３参照〕。
８．４．　カリウム含有製剤（カリウム含有輸液等）、カリウム保持性利尿剤等を併用する場合には、特に観察を十分に行い、高カリウム血症の発現に注意すること（また、血清カリウム値異常が認められた場合には心電図所見等の確認を十分に行い、不整脈の誘発についても注意すること）〔１１．１．２参照〕。
８．５．　出血を増悪させるおそれがあるので本剤の血液体外循環時の使用にあたっては、観察を十分に行い、出血増悪がみられた場合には減量又は投与を中止すること。
８．６．　血小板減少があらわれることがあるので、血液検査等の観察を十分に行うこと〔１１．１．４参照〕。
８．７．　白血球減少があらわれることがあるので、血液検査等の観察を十分に行うこと〔１１．１．５参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（血液体外循環時の灌流血液の凝固防止：０．１６％、ＤＩＣ：頻度不明）：血圧低下、意識障害、呼吸困難、気管支喘息様発作、喘鳴、胸部不快、腹痛、嘔吐、発熱、冷汗、そう痒感、紅潮、発赤、しびれ等があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．１参照〕。
１１．１．２．　高カリウム血症（ＤＩＣ：４．５３％、血液体外循環時の灌流血液の凝固防止：０．０２％）：高カリウム血症の発現によって不整脈を誘発した例が報告されている〔８．３、８．４参照〕。
１１．１．３．　低ナトリウム血症（ＤＩＣ：０．４７％、血液体外循環時の灌流血液の凝固防止：頻度不明）〔８．３参照〕。
１１．１．４．　血小板減少（ＤＩＣ：０．０３％、血液体外循環時の灌流血液の凝固防止：０．０２％）〔８．６参照〕。
１１．１．５．　白血球減少（ＤＩＣ：０．０８％、血液体外循環時の灌流血液の凝固防止：頻度不明）〔８．７参照〕。
１１．１．６．　肝機能障害（頻度不明）、黄疸（ＤＩＣ：０．２８％、血液体外循環時の灌流血液の凝固防止：頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。
発現頻度は再審査終了時以降の調査を含む。

１１．２．　その他の副作用
１）．　〈汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）〉①．　〈汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）〉皮膚：（０．１～１．０％未満）発疹、（頻度不明）皮膚そう痒感。
②．　〈汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）〉筋・骨格系：（頻度不明）筋肉痛。
③．　〈汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）〉消化管：（０．１～１．０％未満）悪心・嘔吐、（頻度不明）下痢。
④．　〈汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）〉肝臓・胆管系：（０．１～１．０％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、総ビリルビン上昇。
⑤．　〈汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）〉代謝・栄養系：（０．１％未満）高尿酸血症。
⑥．　〈汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）〉心拍数・リズム：（頻度不明）動悸。
⑦．　〈汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）〉適用部位：（０．１％未満）血管炎（疼痛又は腫脹を伴うものを含む）。
⑧．　〈汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）〉白血球・網内系：（頻度不明）好酸球増多。
⑨．　〈汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）〉血小板・出血凝固：（０．１％未満）血小板増加、（頻度不明）出血傾向。
⑩．　〈汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）〉泌尿器系：（０．１～１．０％未満）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇。
⑪．　〈汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）〉その他：（０．１％未満）発熱、（頻度不明）胸部不快感。
２）．　〈出血性病変又は出血傾向を有する患者の血液体外循環時の灌流血液の凝固防止〉①．　〈出血性病変又は出血傾向を有する患者の血液体外循環時の灌流血液の凝固防止〉皮膚：（０．１～１．０％未満）皮膚そう痒感、（０．１％未満）発疹、（頻度不明）紅斑。
②．　〈出血性病変又は出血傾向を有する患者の血液体外循環時の灌流血液の凝固防止〉筋・骨格系：（０．１％未満）筋肉痛、関節痛。
③．　〈出血性病変又は出血傾向を有する患者の血液体外循環時の灌流血液の凝固防止〉消化管：（０．１～１．０％未満）悪心・嘔吐、食欲不振、（頻度不明）下痢。
④．　〈出血性病変又は出血傾向を有する患者の血液体外循環時の灌流血液の凝固防止〉肝臓・胆管系：（０．１％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇。
⑤．　〈出血性病変又は出血傾向を有する患者の血液体外循環時の灌流血液の凝固防止〉心拍数・リズム：（０．１％未満）動悸。
⑥．　〈出血性病変又は出血傾向を有する患者の血液体外循環時の灌流血液の凝固防止〉白血球・網内系：（０．１％未満）好酸球増多。
⑦．　〈出血性病変又は出血傾向を有する患者の血液体外循環時の灌流血液の凝固防止〉血小板・出血凝固：（頻度不明）出血傾向。
⑧．　〈出血性病変又は出血傾向を有する患者の血液体外循環時の灌流血液の凝固防止〉その他：（０．１～１．０％未満）全身倦怠感、（０．１％未満）頭痛、発熱、胸痛、（頻度不明）胸部不快感。

高齢者

減量するなど注意すること（一般的に生理機能が低下していることが多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験で大量投与により、胎仔死亡率増加（ラット、ウサギ）及び体重増加抑制（ラット）、分娩率低下（ラット）が報告されている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で、母乳中への代謝物の移行が認められている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　〈効能共通〉必ず５％ブドウ糖注射液又は注射用水をバイアルに加え、完全に溶解した後使用すること。
１４．１．２．　〈効能共通〉白濁あるいは結晶が析出する場合があるので、生理食塩液又は無機塩類を含有する溶液をバイアルに直接加えないこと。
１４．１．３．　〈効能共通〉溶解時には、バイアルのゴム栓の中心に注射針を刺入すること。なお、１８ゲージ以上の太い注射針及び両頭針を使用する場合には、ゴム栓又はその一部がバイアル内に脱落することがあるので、特に注意すること。
１４．１．６．　〈汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）〉５ｍＬ以上の５％ブドウ糖注射液又は注射用水を加え、完全に溶解する。
１４．１．７．　〈汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）〉汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）の場合、溶解した液を５％ブドウ糖注射液に混和する。
１４．１．８．　〈出血性病変又は出血傾向を有する患者の血液体外循環時の灌流血液の凝固防止〉血液回路内の洗浄・充てん（１）．　〈出血性病変又は出血傾向を有する患者の血液体外循環時の灌流血液の凝固防止〉５ｍＬの５％ブドウ糖注射液又は注射用水を加え、完全に溶解する。
（２）．　〈出血性病変又は出血傾向を有する患者の血液体外循環時の灌流血液の凝固防止〉血液回路内の洗浄・充てん時、ナファモスタットメシル酸塩２０ｍｇを含む溶解液を生理食塩液に混和する。
１４．１．９．　〈出血性病変又は出血傾向を有する患者の血液体外循環時の灌流血液の凝固防止〉体外循環時（１）．　〈出血性病変又は出血傾向を有する患者の血液体外循環時の灌流血液の凝固防止〉５ｍＬの５％ブドウ糖注射液又は注射用水を加え、完全に溶解する。
（２）．　〈出血性病変又は出血傾向を有する患者の血液体外循環時の灌流血液の凝固防止〉体外循環時、溶解した液を抗凝固剤持続注入器の容量に合わせ、５％ブドウ糖注射液で希釈する。
１４．２．　薬剤調製後の注意溶解後は、速やかに使用すること。
１４．３．　薬剤投与時の注意１４．３．１．　投与量：本剤の血液体外循環時の使用にあたっては、出血の状況、体外循環路内の残血・凝血及び全血凝固時間等を考慮して、適宜用量を調節すること。
１４．３．２．　投与速度：本剤を静脈内又は体外循環路内へ急速に注入することは避けること。
１４．３．３．　透析器：本剤は、ＡＮ６９（ポリアクリロニトリル）膜への吸着性が高いので、本剤の使用を避けること。
１４．３．４．　投与時：静脈内投与に際し、薬液が血管外に漏れると、注射部位に炎症又はそれに伴う壊死を起こすことがあるので、薬液が血管外に漏れないよう注意すること。
光によって分解するため、外箱開封後は遮光して保存すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　健康成人男子にナファモスタットメシル酸塩の１０、２０ｍｇを９０分間かけて点滴静注したとき、血中未変化体濃度は点滴開始後６０～９０分後に最高となり、それぞれ１６．４、６１．５ｎｇ／ｍＬであった。また、血中からの消失は速やかで投与終了１時間後ではそれぞれ５ｎｇ／ｍＬ以下であった。
１６．１．２　血液透析患者にナファモスタットメシル酸塩を体外循環回路内に毎時４０ｍｇの速度で５時間持続注入したとき、体外循環回路内の血中濃度は、透析器前で最も高く、透析器より約４０％が透析された。また、体内血中濃度は約３００ｎｇ／ｍＬであった。
１６．３　分布
１４Ｃナファモスタットメシル酸塩１ｍｇ／ｋｇをラットに静脈内投与したとき、未変化体の濃度は腎、肝、肺、膵の順であり、これらはいずれも血液中の濃度より高く、かつ投与後４時間まで肝を除く臓器に存在が認められた。また、１４Ｃナファモスタットメシル酸塩１ｍｇ／ｋｇを、分娩後１４日前後の哺育中のラットに静脈内投与したとき、乳汁中への移行は最高濃度で０．９５ｎｍｏｌ／ｍＬ以下であった。
１６．４　代謝
１６．４．１　血液透析患者にナファモスタットメシル酸塩による透析を連続１０回行ったとき、代謝物のアミジノナフトール及びそのグルクロン酸抱合体の血中濃度は、第７回透析以降ほぼ定常状態に達し、ヘパリン透析に変更後急速に低下した。また、ｐ‐グアニジノ安息香酸は、透析開始時よりも終了時に高く、ヘパリン透析に変更後急速に低下した。
１６．４．２　ナファモスタットメシル酸塩は主として、血液及び肝で加水分解を受け、構成成分である６‐アミジノ‐２‐ナフトール及びｐ‐グアニジノ安息香酸に分解され、更に主としてグルクロン酸抱合を受けるものと推定される（ラット、イヌ）。
１６．５　排泄
健康成人男子にナファモスタットメシル酸塩の２０、４０ｍｇを点滴静注したとき、主代謝物である総アミジノナフトールの尿中排泄率は、２４時間後にそれぞれ２７．１、３０．２％であった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
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１８．１　作用機序
トリプシン様セリン蛋白分解酵素を可逆的に阻害すると考えられている。
１８．２　酵素阻害作用
ナファモスタットメシル酸塩はトロンビン、活性型凝固因子（ＸＩＩａ、Ｘａ、ＶＩＩａ）、カリクレイン、プラスミン、補体（Ｃｌｒ、Ｃｌｓ）、トリプシン等の蛋白分解酵素を強力に阻害し、ホスホリパーゼＡ２に対しても阻害作用を示す。
トロンビンに対する阻害作用は、ＡＴＩＩＩを介さずに発現する。またα２‐マクログロブリンに結合したトリプシンを遊離型トリプシンと同様に阻害する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　実験的急性膵炎に対する作用
ナファモスタットメシル酸塩はトリプシン、エンテロキナーゼ及びエンドトキシンを膵管内に逆行性に注入して惹起した各種実験的膵炎に対し、死亡率を低下させる（ラット、ウサギ）。
１８．４　血液凝固時間延長作用
ナファモスタットメシル酸塩は各種凝固時間（ＡＰＴＴ、ＰＴ、ＴＴ、ＬＷＣＴ、ＣＣＴ）を延長させる（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．５　血小板凝集抑制作用
ナファモスタットメシル酸塩はトロンビン、アドレナリン、ＡＤＰ、コラゲン及びエンドトキシンによる血小板凝集を抑制する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．６　実験的ＤＩＣに対する作用
ナファモスタットメシル酸塩はエンドトキシン投与による実験的ＤＩＣに対し、各種凝血学的検査値を改善し、腎糸球体のフィブリン血栓形成を抑制する（ラット、ウサギ）。
１８．７　体外循環路内の抗凝固作用
ナファモスタットメシル酸塩を血液透析及びプラスマフェレーシスの抗凝固薬として使用したとき、血中濃度に相関した血液凝固時間の延長が体外循環路内にほぼ限局して認められた（ヒト）。
１８．８　カリクレイン‐キニン系に対する作用
ナファモスタットメシル酸塩は静脈内投与後採取した血漿において、ガラス粉によるキニン生成を抑制する（ラット）。
ナファモスタットメシル酸塩を膵炎患者に投与した結果、カリクレインの活性化に基づく総キニノゲン量の減少が改善された。
１８．９　補体系に対する作用
ナファモスタットメシル酸塩は補体溶血反応を抑制する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

製造販売会社

共創未来ファーマ

販売会社

アルフレッサ　ファーマ