スキリージ皮下注３６０ｍｇオートドーザー

警告

１．１．　本剤は結核等の感染症を含む緊急時に十分に対応できる医療施設において、本剤についての十分な知識と適応疾患の十分な知識・経験をもつ医師のもとで、本剤による治療の有益性が危険性を上回ると判断される患者のみに使用すること。本剤は感染症のリスクを増大させる可能性があり、また結核の既往歴を有する患者では結核活動化させる可能性がある。また、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現が報告されている。治療開始に先立ち、本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、本剤の有効性及び危険性を患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で治療を開始すること〔２．１、２．２、８．１、８．２、８．５、９．１．１、９．１．２、１１．１．１、１５．１．２参照〕。
１．２．　重篤な感染症ウイルス及び細菌等による重篤な感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発症に注意し、本剤投与後に感染症の徴候又は症状があらわれた場合には、速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること〔２．１、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。
１．３．　本剤の治療を開始する前に、適応疾患の既存治療の適用を十分勘案すること〔５．１、５．２参照〕。

禁忌

２．１．　重篤な感染症の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．１、１．２、８．１、１１．１．１参照〕。
２．２．　活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．１、８．２、９．１．２参照〕。
２．３．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　中等症から重症の活動期クローン病の維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）。
２）．　中等症から重症の潰瘍性大腸炎の維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈クローン病〉過去の治療において、栄養療法、他の薬物療法（５－アミノサリチル酸製剤、ステロイド、アザチオプリン等）等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること〔１．３参照〕。
５．２．　〈潰瘍性大腸炎〉過去の治療において、他の薬物療法（５－アミノサリチル酸製剤、ステロイド、アザチオプリン等）等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること〔１．３参照〕。

用法・用量

〈クローン病〉
リサンキズマブ（遺伝子組換え）の点滴静注製剤による導入療法終了４週後から、通常、成人にはリサンキズマブ（遺伝子組換え）として３６０ｍｇを８週間隔で皮下投与する。
〈潰瘍性大腸炎〉
リサンキズマブ（遺伝子組換え）の点滴静注製剤による導入療法終了４週後から、通常、成人にはリサンキズマブ（遺伝子組換え）として１８０ｍｇを８週間隔で皮下投与する。なお、患者の状態に応じて、３６０ｍｇを８週間隔で投与することができる。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉リサンキズマブ＜遺伝子組換え＞の点滴静注製剤による導入療法にて効果不十分な患者では、本剤の皮下投与開始後、３回目の投与までに治療反応がない場合、投与を継続しても効果が得られない可能性があることから、本剤の投与継続の必要性を検討すること。
７．２．　〈効能共通〉本剤と他の生物製剤又はヤヌスキナーゼ＜ＪＡＫ＞阻害剤との併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。
７．３．　〈クローン病〉維持療法において効果減弱時にリサンキズマブ（遺伝子組換え）の点滴静注製剤を単回投与した場合は、その８週後から本剤の皮下投与を再開すること（効果減弱時における用法及び用量は、リサンキズマブ（遺伝子組換え）の点滴静注製剤の電子添文を参照すること）。
７．４．　〈潰瘍性大腸炎〉維持療法を開始する際には、治療反応の程度を考慮の上、用量を選択すること〔１７．１．２参照〕。
７．５．　〈潰瘍性大腸炎〉維持療法において効果減弱時にリサンキズマブ（遺伝子組換え）の点滴静注製剤を単回投与した場合は、その８週後から本剤の用量を３６０ｍｇとし、皮下投与を再開すること（効果減弱時における用法及び用量は、リサンキズマブ（遺伝子組換え）の点滴静注製剤の電子添文を参照すること）。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤は、感染のリスクを増大させる可能性がある。そのため、本剤の投与に際しては、十分な観察を行い、感染症の発症や感染症増悪に注意すること。感染症の徴候又は症状があらわれた場合には、速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること〔１．１、１．２、２．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。
８．２．　本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部Ｘ線検査に加えインターフェロンγ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。
また、本剤投与中も、胸部Ｘ線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核症の発現には十分に注意し、結核を疑う症状（持続する咳、体重減少、発熱等）が発現した場合には速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること。なお、結核の活動性が確認された場合は結核の治療を優先し、本剤を投与しないこと〔１．１、２．２、９．１．２参照〕。
８．３．　本剤投与中は、生ワクチン接種による感染症発現のリスクを否定できないため、生ワクチン接種は行わないこと。
８．４．　他の生物製剤から変更する場合は感染症の徴候について患者の状態を十分に観察すること。
８．５．　臨床試験において皮膚悪性腫瘍及び皮膚以外の悪性腫瘍の発現が報告されている。本剤との因果関係は明確ではないが、悪性腫瘍の発現には注意すること〔１．１、１５．１．２参照〕。
９．１．１．　感染症＜重篤な感染症を除く＞の患者又は感染症が疑われる患者：感染症が悪化するおそれがある〔１．１、１．２、８．１、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者：結核症の発現に十分に注意すること。
（１）．　結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある〔１．１、２．２、８．２参照〕。
（２）．　結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。次のいずれかの患者には、原則として抗結核薬を投与した上で、本剤を投与すること〔１．１、２．２、８．２参照〕［１）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者、２）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者、３）インターフェロンγ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、結核既感染が強く疑われる患者、４）結核患者との濃厚接触歴を有する患者］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重篤な感染症（０．７％）：重篤な感染症（敗血症、骨髄炎、腎盂腎炎、細菌性髄膜炎等）があらわれることがある（重篤な感染症が発症した場合には、感染症が消失するまで本剤を投与しないこと）〔１．１、１．２、２．１、８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　重篤な過敏症（頻度不明）：アナフィラキシー等の重篤な過敏症があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症及び寄生虫症：（１～５％未満）上気道感染、（１％未満）白癬感染、毛包炎。
２）．　神経系障害：（１％未満）頭痛。
３）．　全身障害及び投与局所様態：（１～５％未満）注射部位反応（注射部位紅斑、注射部位腫脹、注射部位そう痒感、注射部位疼痛、注射部位出血、注射部位硬結等）、（１％未満）疲労。

高齢者

感染症等の副作用の発現に留意し、十分な観察を行うこと（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤はカニクイザルにおいて胎仔への移行が報告されているが、胎仔・出生仔に毒性及び催奇形性は認められていない）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒトにおける乳汁中への移行は不明である）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤投与前の注意１４．１．１．　外箱のまま、投与４５～９０分前に冷蔵庫から取り出し、直射日光を避け、室温で静置すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　冷蔵庫から取り出した後は、２５℃以下で２４時間以内に使用することが望ましい。
１４．２．２．　混濁、変色又は大きな粒子がある場合は、使用しないこと（半透明～白色の製品由来の微粒子を含むことがある）。
１４．２．３．　注射部位は腹部又は大腿部とし、投与毎に注射部位を変えること。また、皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位＜皮膚の圧痛・内出血・傷・紅斑・硬結等の部位＞には注射しないこと。
１４．２．４．　本剤は、１回使用の製剤であり、再使用しないこと。
２０．１．　本剤および希釈液は、激しく振とうしないこと。
２０．２．　本剤は外箱に入れた状態で保存すること。
２０．３．　凍結を避けて保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　海外臨床試験及び国際共同臨床試験においてクローン病患者に導入療法（リサンキズマブ６００ｍｇを投与０、４及び８週時に静脈内投与）後に維持療法（リサンキズマブ３６０ｍｇを投与１２週時、以降は８週間ごとに皮下投与）を行った際に、６４週間の曝露期間でそれぞれ２／５８例（３．４％）及び０／５８例（０％）の患者に投与に起因する抗リサンキズマブ抗体及び中和抗体が認められた。
国際共同臨床試験において潰瘍性大腸炎患者に導入療法（リサンキズマブ１２００ｍｇを投与０、４及び８週時に静脈内投与）後に維持療法（リサンキズマブ１８０ｍｇを投与１２週時、以降は８週間ごとに皮下投与）を行った際に、６４週間の曝露期間で、維持期の用量別（１８０ｍｇ）に８／９０例（８．９％）の患者に投与に起因する抗リサンキズマブ抗体が認められ、６／９０例（６．７％）の患者に中和抗体が認められ、潰瘍性大腸炎患者に導入療法（リサンキズマブ１２００ｍｇを投与０、４及び８週時に静脈内投与）後に維持療法（リサンキズマブ３６０ｍｇを投与１２週時、以降は８週間ごとに皮下投与）を行った際に、６４週間の曝露期間で、維持期の用量別（３６０ｍｇ）に４／９１例（４．４％）の患者に投与に起因する抗リサンキズマブ抗体が認められ、２／９１例（２．２％）の患者に中和抗体が認められた。
日本人尋常性乾癬、膿疱性乾癬又は乾癬性紅皮症患者にリサンキズマブシリンジ７５ｍｇ又は１５０ｍｇを０週目、４週目及びそれ以降１２週毎に５２週まで皮下投与したところ、それぞれ１５／６７例（２２．４％）及び３１／１００例（３１．０％）の患者に抗リサンキズマブ抗体が認められ、１０／６７例（１４．９％）及び１２／１００例（１２．０％）の患者に中和抗体が認められた。海外臨床試験及び国際共同臨床試験において尋常性乾癬患者を対象として、リサンキズマブシリンジ１５０ｍｇを０週目、４週目及びそれ以降１２週毎に５２週まで皮下投与したところ、２６３／１０７９例（２４．４％）の患者に抗リサンキズマブ抗体が認められ、１５０／１０７９例（１３．９％）の患者に中和抗体が認められた。
１５．１．２．　クローン病患者を対象とした国際共同臨床試験（Ｍ１６－０００試験Ｓｕｂ－ｓｔｕｄｙ１）の結果、リサンキズマブ皮下投与群では、悪性腫瘍の１００人年あたりの発現被験者数は０．６例／１００人年（３６０ｍｇ皮下投与群１例）であった。
潰瘍性大腸炎患者を対象とした国際共同臨床試験（Ｍ１６－０６６試験Ｓｕｂ－ｓｔｕｄｙ１）の結果、リサンキズマブ３６０ｍｇ皮下投与群では、悪性腫瘍の１００人年あたりの発現被験者数は１．２例／１００人年（２例）、１８０ｍｇ皮下投与群では、０例／１００人年であった。
乾癬患者を対象とした国内二重盲検比較試験及び海外二重盲検比較試験併合解析の結果（延べ例数：１６７２例、総曝露期間：１７５８．５人年）、リサンキズマブ投与群において、悪性腫瘍＜非黒色腫皮膚癌を除く＞の発現率は、０．６／１００人年（発現割合：０．５％、９／１６７２例）であった。併合解析での悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率は、一般の乾癬患者で報告されている発現率（１．４２／１００人年、９５％信頼区間：１．３５，１．４９）と同程度であった。非黒色腫皮膚癌の発現率は、０．９／１００人年（発現割合：０．７％、１２／１６７２例）であった（一般の乾癬患者で報告されている非黒色腫皮膚癌の発現率は１．８０／１００人年（９５％信頼区間：１．７３，１．８８）であった）〔１．１、８．５参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人健康成人（各群６例）にリサンキズマブ１８、９０若しくは３００ｍｇを単回皮下投与※したとき又は２００、６００、１２００若しくは１８００ｍｇを静脈内投与※したときのリサンキズマブの血漿中濃度は、いずれも用量に比例して増加した。
健康成人に本剤１８０ｍｇ（２８例）又は３６０ｍｇ（１１４例）を単回皮下投与したときのリサンキズマブの血清中濃度は用量に比例して増加し、皮下投与後５日に最高血清中濃度に到達した（日本人及び外国人併合データ）。
健康成人に本剤１８０ｍｇ又は３６０ｍｇを単回皮下投与したときの血清中濃度推移

健康成人に本剤を単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ
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※皮下投与による本剤の最大承認用量は３６０ｍｇである
１６．１．２　反復投与
クローン病患者にリサンキズマブ６００ｍｇを投与０、４、８週時に静脈内投与し、引き続きリサンキズマブ３６０ｍｇを投与１２週時、以降は８週間ごとに皮下投与したとき、導入療法期（投与８－１２週時）のＣｍａｘ及びＣｔｒｏｕｇｈの最大値の中央値は各々１５６及び３８．８μｇ／ｍＬであり、維持療法期（投与４０－４８週時）の定常状態Ｃｍａｘ及びＣｔｒｏｕｇｈの中央値は各々２８．０及び８．１３μｇ／ｍＬであった（日本人及び外国人併合データ）。
潰瘍性大腸炎患者にリサンキズマブ１２００ｍｇを投与０、４、８週時に静脈内投与し、引き続きリサンキズマブ１８０ｍｇ又は３６０ｍｇを投与１２週時、以降は８週間ごとに皮下投与したとき、導入療法期（投与８－１２週時）のＣｍａｘ及びＣｔｒｏｕｇｈの最大値の中央値は各々３５０及び８７．７μｇ／ｍＬであり、維持療法期（投与４０－４８週時）の定常状態Ｃｍａｘ及びＣｔｒｏｕｇｈの中央値は１８０ｍｇ投与で各々１９．６及び４．６４μｇ／ｍＬであり、３６０ｍｇ投与で各々３９．２及び９．２９μｇ／ｍＬであった（日本人及び外国人併合データ）。
１６．１．３　母集団薬物動態解析
母集団薬物動態解析より、体重７０ｋｇのクローン病患者に対するリサンキズマブの全身クリアランス（ＣＬ）、定常状態分布容積（Ｖｓｓ）及び終末相消失半減期（ｔ１／２）はそれぞれ０．２９６Ｌ／ｄａｙ、７．６８Ｌ及び２１日であった。体重７０ｋｇの潰瘍性大腸炎患者に対しては同様に０．２７Ｌ／ｄａｙ、７．３５Ｌ及び２２．６日であった（日本人及び外国人併合データ）。
１６．７　薬物相互作用
尋常性乾癬患者にリサンキズマブ１５０ｍｇを反復投与したところ、カフェイン（ＣＹＰ１Ａ２）、ワルファリン（ＣＹＰ２Ｃ９）、オメプラゾール（ＣＹＰ２Ｃ１９）、メトプロロール（ＣＹＰ２Ｄ６）及びミダゾラム（ＣＹＰ３Ａ）の曝露量は併用前後で同程度であった。クローン病患者又は潰瘍性大腸炎患者にリサンキズマブ１８００ｍｇを投与０、４、８週時に反復静脈内投与したところ、カフェイン、ワルファリン、オメプラゾール、メトプロロール及びミダゾラムの曝露量は併用前後で同程度であった（外国人データ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈クローン病〉
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相臨床試験（Ｍ１６‐０００試験Ｓｕｂ‐ｓｔｕｄｙ１）
中等症から重症の活動性クローン病患者を対象としたリサンキズマブの導入療法試験から移行した被験者を対象とし、プラセボ、リサンキズマブ１８０ｍｇ又は３６０ｍｇを８週ごとに皮下投与した維持療法試験を実施した。有効性の主要評価項目とした、導入療法試験でリサンキズマブ静脈内投与により臨床的改善注１）が得られた被験者における、本試験５２週時の臨床的寛解注２）及び内視鏡的改善注３）が得られた被験者の割合は、次表のとおりであり、いずれもリサンキズマブ３６０ｍｇ群のプラセボ群に対する優越性が検証された（ｐ＜０．０１）。
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本試験ではリサンキズマブ３６０ｍｇを投与された安全性評価対象１６３例中４３例（２６．４％）に副作用が認められ、主な副作用は、上気道感染が１６３例中９例（５．５％）、注射部位反応が１６３例中７例（４．３％）、関節痛が１６３例中４例（２．５％）等であった。
非盲検下でのレスキュー治療
投与１６週時以降、症状の活動性の亢進及び客観的な炎症マーカーの確認に基づき、効果の減弱が認められた被験者は、非盲検下でのリサンキズマブによるレスキュー治療（１２００ｍｇを静脈内投与した後、３６０ｍｇを８週ごとに皮下投与）を行った。
３６０ｍｇ投与群でレスキュー治療を受けた被験者の投与５２週時の臨床的寛解注２）及び内視鏡的改善注３）を達成した被験者の割合は、２０．０％（６／３０例）及び３４．５％（１０／２９例）であった。また、投与５２週時に臨床的改善注１）が得られた割合は５６．７％（１７／３０例）であった。
リサンキズマブ３６０ｍｇ投与群で、リサンキズマブ１２００ｍｇ静脈内投与によるレスキュー治療を受けた被験者３３例中１例（３．０％）に副作用が認められた（インフルエンザ、そう痒症）。リサンキズマブ１２００ｍｇを静脈内投与後、３６０ｍｇを８週ごとに皮下投与された被験者２８例中６例（２１．４％）に副作用が認められた。主な副作用は、注射部位紅斑が２８例中２例（７．１％）であった。
注１）：平均１日排便回数が３０％以上減少及び／又は平均１日腹痛スコアが３０％以上減少、かついずれもベースラインより悪化していない。
注２）：平均１日排便回数が２．８回以下でベースラインより悪化していない、かつ平均１日腹痛スコアが１以下でベースラインより悪化していない。
注３）：中央判定の評価者によるスコア判定で粘膜炎症の内視鏡的所見（Ｓｉｍｐｌｅ　Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ　Ｓｃｏｒｅ　ｆｏｒ　Ｃｒｏｈｎ’ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ［ＳＥＳ‐ＣＤ］）がベースラインから５０％超減少（病変が回腸に限局している被験者でベースラインのＳＥＳ‐ＣＤが４の場合、ベースラインからの減少が２以上）
〈潰瘍性大腸炎〉
１７．１．２　国際共同第ＩＩＩ相臨床試験（Ｍ１６‐０６６試験Ｓｕｂ‐ｓｔｕｄｙ１）
中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎患者を対象としたリサンキズマブの導入療法試験から移行した被験者を対象とし、プラセボ、リサンキズマブ１８０ｍｇ又は３６０ｍｇを８週ごとに皮下投与した維持療法試験を実施した。有効性の主要評価項目とした、導入療法試験でリサンキズマブ静脈内投与により臨床的改善注１）が得られた被験者における、本試験５２週時の臨床的寛解注２）が得られた被験者の割合は、次表のとおりであり、リサンキズマブ１８０ｍｇ群及び３６０ｍｇ群のプラセボ群に対する優越性が検証された（ｐ＜０．０１）。
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維持療法開始時点での寛解達成の有無別に、投与５２週時にＡｄａｐｔｅｄ　Ｍａｙｏスコアによる臨床的寛解を達成した被験者の割合を次表に示した。
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安全性評価対象のうち、リサンキズマブ１８０ｍｇ群で１９３例中３６例（１８．７％）、リサンキズマブ３６０ｍｇ群で１９５例中３４例（１７．４％）に副作用が認められ、主な副作用（２％以上）は、リサンキズマブ１８０ｍｇ群では潰瘍性大腸炎が６例（３．１％）、注射部位紅斑が４例（２．１％）、リサンキズマブ３６０ｍｇ群では関節痛が８例（４．１％）であった。
非盲検下でのレスキュー治療
維持療法試験の投与１６週時以降、症状の活動性増加又は炎症の内視鏡的確認に基づき、効果の減弱が認められた被験者は、非盲検下でのリサンキズマブによるレスキュー治療（１２００ｍｇを静脈内投与した後、３６０ｍｇを８週ごとに皮下投与）を行った。レスキュー治療を受けた被験者のうち、投与５２週時のＡｄａｐｔｅｄ　Ｍａｙｏスコアによる臨床的寛解注２）及び臨床的改善注１）を達成した割合を次に示す。
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リサンキズマブ１２００ｍｇ静脈内投与によるレスキュー治療を受けた被験者では、１７８例中２１例（１１．８％）に副作用が認められ、主な副作用（２例以上）は、潰瘍性大腸炎が３例（１．７％）、注射部位反応、帯状疱疹及び頭痛がそれぞれ２例（１．１％）であった。
注１）：ベースラインから２ポイント以上、３０％以上の低下、かつ血便サブスコアが１以上低下又は血便サブスコアの絶対値が１以下
注２）：排便回数サブスコアが１以下でベースラインを超えない、血便サブスコアが０、かつ内視鏡所見サブスコアが１以下で易出血性の所見がない

１８．１　作用機序
リサンキズマブは、インターロイキン（ＩＬ）‐２３に対するヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体であり、ＩＬ‐２３のｐ１９サブユニットに結合し、ＩＬ‐２３の作用を中和する。
１８．２　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ中和作用
１８．２．１　ヒトびまん性大細胞型リンパ腫由来ヒトＢリンパ芽球細胞株において、リサンキズマブはＳＴＡＴ３のＩＬ‐２３依存的リン酸化を阻害した。
１８．２．２　マウス脾細胞において、リサンキズマブはヒトＩＬ‐２３刺激によるＩＬ‐１７の産生誘導を抑制した。
１８．３　ｉｎ　ｖｉｖｏ中和作用
ヒトＩＬ‐２３により誘導されるマウス耳介炎症モデルにおいて、リサンキズマブは耳介の腫脹及び耳組織中のＩＬ‐１７及びＩＬ‐２２の産生を抑制した。

製造販売会社

アッヴィ

販売会社