ジフォルタ注射液２０ｍｇ

警告

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識と経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、本剤による治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

再発又は難治性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤投与の適応となる疾患の診断は、病理診断に十分な経験を持つ医師又は施設により行うこと。
５．２．　臨床試験に組み入れられた患者の病理組織型等について、「１７．臨床成績」の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

用法・用量

通常、成人には、プララトレキサートとして、１日１回３０ｍｇ／㎡（体表面積）を３～５分間かけて、週１回、静脈内投与する。これを６週連続で行い、７週目は休薬する。これを１サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
７．２．　本剤投与前に患者が次の基準を満たすことを確認すること。
［投与可能条件］粘膜炎：Ｇｒａｄｅ１以下、血小板数：初回投与時は１０万／μＬ以上、２回目投与時以降は５万／μＬ以上、好中球数：１０００／μＬ以上。
ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ　ｖ３．０による。
７．３．　本剤の投与により、副作用が発現した場合には、次の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は投与中止すること（なお、減量後、再度増量はしないこと）。
［休薬、減量又は中止基準］
１）．　粘膜炎：
①．　Ｇｒａｄｅ２の粘膜炎；ａ．Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合の用量は３０ｍｇ／㎡とする、ｂ．３０ｍｇ／㎡で再開後に再発した場合には、Ｇｒａｄｅ１に回復するまで休薬し、再度再開する場合の用量は２０ｍｇ／㎡とする、ｃ．２０ｍｇ／㎡で再開後に再発した場合には、投与中止する。
②．　Ｇｒａｄｅ３の粘膜炎；ａ．Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合の用量は２０ｍｇ／㎡とする、ｂ．２０ｍｇ／㎡で再開後に再発した場合には、投与中止する。
③．　Ｇｒａｄｅ４の粘膜炎；投与中止する。
２）．　血小板数：血小板数５万／μＬ未満；ａ．５万／μＬ以上に回復するまで休薬し、再開する場合の用量は次の用量とする（持続期間が２週間未満の場合：休薬前と同一用量、持続期間が２週間以上（１回目）の場合：２０ｍｇ／㎡）、ｂ．持続期間が３週間以上の場合又は持続期間２週間以上（２回目）の場合には、投与中止する。
３）．　好中球数：
①．　好中球数５００／μＬ以上１０００／μＬ未満＜発熱なし＞；ａ．１０００／μＬ以上に回復するまで休薬し、再開する場合の用量は休薬前と同一用量とする、ｂ．持続期間が３週間以上の場合には、投与中止する。
②．　好中球数５００／μＬ以上１０００／μＬ未満＜発熱あり＞又は好中球数５００／μＬ未満；ａ．１０００／μＬ以上に回復するまで休薬し、再開する場合の用量は次の用量とする（持続期間が２週間未満の場合：休薬前と同一用量、持続期間が２週間以上（１回目）の場合：２０ｍｇ／㎡）、ｂ．持続期間が３週間以上の場合又は持続期間２週間以上（２回目）の場合には、投与中止する。
４）．　前記以外：
①．　Ｇｒａｄｅ３；ａ．Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合の用量は２０ｍｇ／㎡とする、ｂ．２０ｍｇ／㎡で再開後に再発した場合には、投与中止する。
②．　Ｇｒａｄｅ４；投与中止する。
ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ　ｖ３．０による。
７．４．　本剤による副作用を軽減するため、次のように葉酸及びビタミンＢ１２を投与すること。
・　本剤初回投与日の１０日以上前から、葉酸として１日１回１．０～１．２５ｍｇを連日経口投与し、本剤の投与終了日から３０日間は投与を継続する。
・　本剤初回投与日の１０日以上前から、ビタミンＢ１２として１回１ｍｇを８～１０週ごとに筋肉内投与し、本剤投与中は、投与を継続する。
７．５．　本剤によると思われる口内炎等の副作用を軽減するため、ホリナートの経口投与を考慮すること（ホリナートを経口投与する場合、葉酸及びビタミンＢ１２の投与は本剤初回投与日の７日以上前からとすることができる）。

生殖能を有する者

８．１．　骨髄抑制があらわれることがあるため、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察し、日和見感染等の発現に注意すること〔９．１．１、１１．１．２参照〕。
８．２．　腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行う等、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．５参照〕。
９．１．１．　骨髄機能低下患者：骨髄機能低下が悪化し、重篤化するおそれがある〔８．１、１１．１．２参照〕。
９．２．１．　重度腎機能障害患者：本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇することが報告されている）〔１６．６．１参照〕。
妊娠可能な女性及びパートナーが妊娠する可能性のある男性：妊娠可能な女性及びパートナーが妊娠する可能性のある男性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：プロベネシド〔１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、併用
を避け、代替の治療薬への変更を考慮し、併用が必要な場合は、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（機序は不明である）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　口内炎（６５．８％）。
１１．１．２．　骨髄抑制：血小板減少症（４３．０％）、貧血（ヘモグロビン減少を含む）（３４．９％）、好中球減少症（２７．５％）、白血球減少症（１８．８％）、リンパ球減少症（１５．４％）、発熱性好中球減少症（４．０％）等があらわれることがある〔８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．３．　感染症：細菌、真菌又はウイルスによる重篤な感染症（敗血症（２．７％）、帯状疱疹（２．７％）、肺炎（２．０％）、ニューモシスチス肺炎（１．３％）等）があらわれることがある。
１１．１．４．　重度の皮膚障害：中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）、多形紅斑（頻度不明）、皮膚潰瘍（４．７％）等の重度皮膚障害があらわれることがある。
１１．１．５．　腫瘍崩壊症候群（０．７％）：異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔８．２参照〕。
１１．１．６．　間質性肺疾患（０．７％）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神・神経系：（５％～１０％未満）頭痛、（５％未満）味覚異常、不眠症、錯感覚、浮動性めまい、うつ病、感覚鈍麻、末梢性ニューロパチー、蟻走感、記憶障害、神経痛、末梢性感覚ニューロパチー、感覚消失、失神、不安、激越、錯乱状態、妄想。
２）．　血液・リンパ系：（５％未満）リンパ節痛、脾腫、好酸球増加症、白血球数増加。
３）．　循環器（心・血管系）：（５％未満）頻脈、心肺停止、心拡大、駆出率減少、低血圧、頚静脈血栓症、鎖骨下静脈血栓症、血圧上昇。
４）．　呼吸器：（１０％以上）鼻出血、（５％～１０％未満）咽喉頭疼痛、咳嗽、呼吸困難、（５％未満）発声障害、咽頭炎症、咽喉乾燥、胸水、湿性咳嗽、しゃっくり、低酸素症、肺硬化、鼻閉、胸膜痛、肺うっ血、肺塞栓症、逆流性喉頭炎、鼻漏、頻呼吸、咽喉絞扼感、鼻炎症、上気道炎症。
５）．　消化器：（１０％以上）悪心、嘔吐、下痢、便秘、（５％～１０％未満）上腹部痛、（５％未満）口腔内痛、胃食道逆流性疾患、腹部不快感、口唇炎、肛門炎症、口の感覚鈍麻、腹痛、口渇、消化不良、痔核、鼓腸、胃炎、食道炎、口唇症、口唇乾燥、嚥下障害、歯肉浮腫、歯肉痛、痔出血、口唇障害、口唇痛、口唇潰瘍、嚥下痛、食道痛、口腔障害、口腔粘膜紅斑、膵炎、口の錯感覚、肛門周囲紅斑、直腸出血、舌変色、歯痛、早期満腹、腹部膨満、口角口唇炎、心窩部不快感、軟便、齲歯。
６）．　眼：（５％未満）眼刺激、眼充血、流涙増加、結膜充血、霧視、結膜炎、眼乾燥、眼瞼紅斑、眼そう痒症、眼瞼浮腫、眼瞼下垂、眼瞼そう痒症、光視症、強膜充血、ぶどう膜炎、視力低下。
７）．　耳：（５％未満）耳鳴、難聴、聴力低下、回転性めまい。
８）．　筋・骨格系：（５％～１０％未満）四肢痛、（５％未満）筋痙縮、筋肉痛、背部痛、関節痛、筋骨格痛、頚部痛、肋軟骨炎、関節硬直、関節腫脹、筋骨格系胸痛、筋骨格不快感、筋骨格硬直、肉離れ。
９）．　腎臓・泌尿器：（５％未満）腎不全、排尿躊躇、血中クレアチン増加、頻尿、腎機能障害、血中クレアチニン増加。
１０）．　乳房・生殖器：（５％未満）亀頭包皮炎、性器発疹、性器潰瘍形成、外陰腟そう痒症、包茎、精巣痛。
１１）．　代謝：（５％～１０％未満）食欲減退、低カリウム血症、体重減少、（５％未満）低マグネシウム血症、高カリウム血症、高尿酸血症、脱水、低リン酸血症、細胞死、高カルシウム血症、高血糖、低血糖、血中尿酸増加、血中カリウム減少、血中ブドウ糖増加、血中リン増加、体重増加、低アルブミン血症。
１２）．　肝臓：（１０％以上）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、（５％未満）高ビリルビン血症、胆管炎、肝脾腫大、血中ビリルビン増加、肝機能検査異常、血中アルカリホスファターゼ増加、血中乳酸脱水素酵素増加、γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加、肝機能検査値上昇。
１３）．　投与部位：（５％未満）注入に伴う反応、注射部位反応。
１４）．　その他：（１０％以上）末梢性浮腫、発熱、疲労、（５％～１０％未満）粘膜炎症、（５％未満）無力症、顔面浮腫、寝汗、疼痛、腋窩痛、悪寒、インフルエンザ様疾患、限局性浮腫、局所腫脹、粘膜乾燥、挫傷、擦過傷、胸痛、肛門性器疣贅、倦怠感、浮腫、湿疹。

高齢者

患者の状態を観察しながら投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット及びウサギ）において胚毒性・胎仔毒性（胚死亡数高値・胎仔死亡数高値及び着床後胚損失率高値等）が認められている）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項、１５．２参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト乳汁中への移行は不明である）。

小児等

小児等を対象とした臨床成績は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤は黄色澄明の液である。開封前に容器内溶液の状態を観察し、色調の異常や粒子状物質が認められる場合は、使用しないこと。
１４．１．２．　体表面積に応じて算出された本剤投与量を無菌的に注射筒で吸引し、速やかに使用すること。
１４．１．３．　本剤は細胞障害性抗がん剤であるため、投与前の調製の際は手袋を使用
する等、注意すること。本剤が皮膚に接触した場合は直ちに石鹸及び水で完全に洗い流し、また、本剤が粘膜に接触した場合、水でしっかりと洗い流すこと〔１４．２．２参照〕。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　本剤は投与速度を守り、静脈内投与によってのみ使用すること。皮下、筋肉内には投与しないこと。
１４．２．２．　投与の際は手袋を使用する等、注意すること。本剤が皮膚に接触した場合は直ちに石鹸及び水で完全に洗い流すこと。また、本剤が粘膜に接触した場合、水でしっかりと洗い流すこと〔１４．１．３参照〕。
本剤の包装を開封した後も、バイアルを箱に入れて保管すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報本剤の遺伝毒性試験のうち、ラット小核試験の用量設定試験で遺伝毒性試験陽性を示唆する結果が報告されている。また、他の葉酸代謝拮抗剤を用いたマウス小核試験で陽性の結果が報告されている。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回及び反復投与
日本人再発又は難治性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫患者６例に、ビタミンＢ１２及び葉酸併用下で、本剤３０ｍｇ／ｍ２を３～５分間かけて静脈内投与したときの本剤（Ｓ‐ジアステレオマー（ＰＤＸ‐１０ａ）及びＲ‐ジアステレオマー（ＰＤＸ‐１０ｂ））の薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移を次に示す。いずれのジアステレオマーも、単回投与（第１サイクルＶｉｓｉｔ　１）及び反復投与（第１サイクルＶｉｓｉｔ　６）後の薬物動態パラメータに顕著な差はなく、本剤の週１回投与による蓄積はみられなかった。
静脈内投与したときの薬物動態パラメータ
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単回静脈内投与したときの血漿中薬物濃度推移
（平均±標準偏差、ｎ＝６）

１６．３　分布
本剤の定常状態における分布容積は１０２±１３８Ｌ（ＰＤＸ‐１０ａ）及び３０．０±２０．１Ｌ（ＰＤＸ‐１０ｂ）であった。Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのヒト血漿蛋白結合率は約６７％～８６％であった。
１６．４　代謝
ヒト肝細胞、ヒト肝ミクロソーム、Ｓ９分画、ＣＹＰ発現系及びモノアミンオキシダーゼ発現系を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験では、本剤の代謝物は検出されず、本剤は広範な代謝を受けないことが示唆された。
１６．５　排泄
１６．５．１　日本人再発又は難治性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫患者６例に、ビタミンＢ１２及び葉酸併用下で本剤３０ｍｇ／ｍ２を３～５分間かけて静脈内投与したとき、投与量に対する未変化体の投与後７２時間累積尿中排泄率は、約２２％（ＰＤＸ‐１０ａ）及び約３０％（ＰＤＸ‐１０ｂ）であった。
１６．５．２　外国人進行癌患者６例に本剤２２５ｍｇ注２）（１．８５ＭＢｑの１４Ｃ標識体を含む）を投与したとき、投与後１４４時間までの投与量に対する尿中排泄率は放射能（３２％）と未変化体（３９％）でほぼ同様であったことから、尿中への代謝物の排泄はないと考えられた。また、投与後１４４時間までの投与量に対する糞中放射能排泄率は３４％であり、糞中に脱グルタミン酸代謝物の存在が示唆された。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
正常な腎機能又は軽度から重度の腎機能障害を有する進行がん患者に本剤を静脈内投与したときの薬物動態パラメータを次に示す。（外国人における成績）
腎機能正常患者及び軽度から重度の腎機能障害患者における薬物動態パラメータ
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１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　プロベネシド
外国人進行固形癌患者１７例に本剤４０ｍｇ／ｍ２注２）とプロベネシド（７０ｍｇ／ｍ２～２３３ｍｇ／ｍ２）を併用したとき、プロベネシドの用量漸増に伴い、ｔ１／２は１．８時間から３．４時間に延長し、本剤のラセミ体のＡＵＣは２７％増大した。［１０．２参照］
１６．７．２　その他
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、本剤はＭＲＰ３を阻害した（ＩＣ５０値０．３μｍｏｌ／Ｌ未満）。
注２）承認用法・用量は３０ｍｇ／ｍ２を週１回６週連続投与し１週休薬

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第Ｉ／ＩＩ相臨床試験
再発又は難治性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫患者注３）２５例（第Ｉ相部分：３例、第ＩＩ相部分：２２例）に、ビタミンＢ１２及び葉酸注４）併用下で、本剤３０ｍｇ／ｍ２を週１回６週連続投与し１週休薬する７週間を１サイクルとして、投与を繰り返した。第ＩＩ相部分の有効性解析対象２０例における奏効率は４５．０％（９／２０例、完全奏効２例、部分奏効７例）（９０％信頼区間：２５．９～６５．３％）であった。ＷＨＯ分類第４版に基づく病理組織型別の奏効率を次に示す。
注３）対象とされた病理組織型は、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、非特定型（ＰＴＣＬ‐ＮＯＳ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、ＡＬＫ陰性未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、ＡＬＫ陽性ＡＬＣＬ、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型、形質転換菌状息肉症、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫及び皮下脂肪組織炎様Ｔ細胞リンパ腫。
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注４）本剤初回投与日の１０日以上前から投与することとされた。
安全性評価対象２５例中、２５例（１００％）に副作用が認められた。主な副作用（３０％以上）は、口内炎８４．０％（２１例）、血小板減少症６４．０％（１６例）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）増加６０．０％（１５例）、貧血（ヘモグロビン減少を含む）６０．０％（１５例）、リンパ球減少症５２．０％（１３例）、好中球減少症４４．０％（１１例）、白血球減少症４４．０％（１１例）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）増加４０．０％（１０例）であった。
１７．１．２　海外第ＩＩ相臨床試験
再発又は難治性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫患者１１１例に、ビタミンＢ１２及び葉酸併用下で、本剤３０ｍｇ／ｍ２を週１回６週連続投与し１週休薬する７週間を１サイクルとして、投与を繰り返した。有効性解析対象１０９例における奏効率は２９．４％（３２／１０９例、完全奏効１１例、不確定完全奏効１例、部分奏効２０例）（９５％信頼区間：２１．０％～３８．８％）であった。
安全性評価対象１１１例中、１０６例（９５．５％）に副作用が認められた。主な副作用（２５％以上）は、口内炎６６．７％（７４例）、血小板減少症３９．６％（４４例）、悪心３３．３％（３７例）、貧血（ヘモグロビン減少を含む）３２．４％（３６例）、疲労２９．７％（３３例）であった。
１７．１．３　国内第ＩＩ相臨床試験
再発又は難治性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫患者１３例に、ビタミンＢ１２及び葉酸注５）併用下で、本剤３０ｍｇ／ｍ２を週１回６週連続投与し１週休薬する７週間を１サイクルとした。本試験における本剤及びホリナートの投与期間は第１サイクルまでとされた。本剤の初回投与時は本剤投与２４時間後からホリナート１回２５ｍｇを８時間ごとに６回経口投与した。本剤の２回目投与以降は、ホリナート２５ｍｇ（前回の本剤投与時に口内炎が発現した場合）又はホリナート１５ｍｇ（前回の本剤投与時に口内炎が発現しなかった場合）を、本剤投与２４時間後から８時間ごとに６回経口投与することとされ、ホリナート投与から次の本剤投与までの間隔は７２時間以上あけることとされた。主要評価項目である第１サイクル中に発現したグレード２以上の口内炎の発現率は７．７％（１／１３例）（９０％信頼区間：０．４～３１．６％）であった。副次評価項目である奏効率は３８．５％（５／１３例、完全奏効２例、部分奏効３例）（９５％信頼区間：１３．９～６８．４％）であった。
安全性評価対象１３例中、１１例（８４．６％）に副作用が認められた。主な副作用（３０％以上）は、リンパ球減少症６１．５％（８例）、白血球減少症３８．５％（５例）、血小板減少症３０．８％（４例）であった。
注５）本剤初回投与日の７日以上前から投与することとされた。

１８．１　作用機序
プララトレキサートは、葉酸からジヒドロ葉酸、及びジヒドロ葉酸からテトラヒドロ葉酸への還元反応を触媒するジヒドロ葉酸還元酵素を競合的に阻害することにより、腫瘍細胞のＤＮＡ合成を阻害し、腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。

製造販売会社

ムンディファーマ

販売会社