注射用フィルデシン３ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　髄腔内〔１４．２．２参照〕。

効能・効果

次記疾患の自覚的並びに他覚的症状の寛解：急性白血病（慢性骨髄性白血病の急性転化を含む）、悪性リンパ腫、肺癌、食道癌。

用法・用量

〈急性白血病、悪性リンパ腫〉
ビンデシン硫酸塩として、通常成人１回３ｍｇ（０．０６ｍｇ／ｋｇ）、小児１回０．０７～０．１ｍｇ／ｋｇを１週間間隔で静脈内に注射する。
なお、年齢、症状により、適宜増減する。
〈肺癌、食道癌〉
ビンデシン硫酸塩として、通常成人１回３～４．５ｍｇ（０．０６～０．０９ｍｇ／ｋｇ）を１週間間隔で静脈内に注射する。
なお、年齢、症状により、適宜増減する。
（注射液の調製法）
ビンデシン硫酸塩３ｍｇ（１バイアル）に、１ｍｇ当り１ｍＬの割合で注射用水又は生理食塩液を加えて溶解する。

生殖能を有する者

８．１．　骨髄抑制、末梢神経障害等の重篤な副作用が起こることがあるので、頻回に臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。また、使用が長期間にわたると副作用が強くあらわれ、遷延性に推移することがあるので、投与は慎重に行うこと〔９．１．１、９．１．３、１１．１．１、１１．１．７参照〕。
８．２．　感染症の発現又は感染症増悪・出血傾向の発現又は出血傾向増悪に十分注意すること〔９．１．２参照〕。
８．３．　本剤は血液脳関門を十分に通過しないと考えられるので、白血病性中枢神経障害の合併が認められる症例に使用する場合には、他の療法を併用するなど適切な処置を行うこと。
９．１．１．　骨髄抑制のある患者：骨髄抑制が増悪するおそれがある〔８．１、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　感染症を合併している患者：骨髄抑制作用により、感染症が増悪するおそれがある〔８．２参照〕。
９．１．３．　神経・筋疾患の既往歴のある患者：末梢神経障害・筋力低下が強くあらわれることがある〔８．１、１１．１．７参照〕。
９．１．４．　虚血性心疾患のある患者：心筋虚血症状が強くあらわれることがある〔１１．１．５参照〕。
９．１．５．　水痘患者：致命的全身障害があらわれることがある。
腎機能障害患者：腎障害が増悪するおそれがある。
肝機能障害患者：本剤の排泄が遅延し、血中濃度の上昇に伴い、副作用発現の可能性が高くなる。
小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　他の抗悪性腫瘍剤：①．　他の抗悪性腫瘍剤［骨髄抑制等の副作用が増強することがある（共に骨髄抑制作用
を有する）］。
②．　他の抗悪性腫瘍剤［心筋梗塞、脳梗塞等が発現したとの報告がある（機序は不明）］。
２）．　放射線照射［骨髄抑制等の副作用が増強することがある（共に骨髄抑制作用を有する）］。
３）．　マイトマイシンＣ〔１１．２参照〕［息切れ及び気管支痙攣が発現しやすいとの報告がある（機序は不明）］。
４）．　アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール等）［本剤の筋神経系の副作用が増強するとの報告がある（本剤の代謝は肝代謝酵素ＣＹＰ３Ａが関与しているとの報告があり、アゾール系抗真菌剤は肝代謝酵素ＣＹＰ３Ａを阻害するため、併用により本剤の代謝を抑制する可能性がある）］。
５）．　フェニトイン［フェニトインの血中濃度が低下し痙攣が増悪するとの報告があるので、フェニトインの投与量を調節することが望ましい（機序は不明、類薬のビンブラスチンでは、フェニトインの吸収の減少又は代謝が亢進するとの報告がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　骨髄抑制：汎血球減少（頻度不明）、貧血（頻度不明）、白血球減少（４６．１％）、血小板減少（１１．３％）、また、出血（０．４％）等があらわれることがある〔８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）（０．１％）：低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量増加、高張尿、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。
１１．１．３．　麻痺性イレウス（頻度不明）、消化管出血（０．１％）：腸管麻痺（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹痛、腹部膨満あるいは腹部弛緩及び腸内容物うっ滞等の症状）を来し、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には投与を中止し、腸管減圧法等の適切な処置を行うこと。また、消化管出血があらわれることがある。
１１．１．４．　間質性肺炎（０．１％）。
１１．１．５．　心筋虚血（頻度不明）：心筋梗塞、狭心症があらわれることがある〔９．１．４参照〕。
１１．１．６．　脳梗塞（頻度不明）。
１１．１．７．　神経麻痺（頻度不明）、痙攣（０．１％）、聴覚異常（０．１％）、筋力低下（起立障害、歩行障害、階段昇降障害、手指連動障害等）（頻度不明）、知覚異常（１４．７％）、末梢神経障害（４．３％）〔８．１、９．１．３参照〕。
１１．１．８．　アナフィラキシー（頻度不明）：蕁麻疹、呼吸困難、血管浮腫等があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（５％以上）食欲不振（１３．９％）、悪心・嘔吐（１１．２％）、（０．１～５％未満）腹痛、下痢、味覚低下、（０．１％未満）味覚異常等、（頻度不明）口内炎、便秘。
２）．　肝臓：（５％以上）ＡＳＴ上昇（１４．７％）、ＡＬＴ上昇（２３．９％）、Ａｌ－Ｐ上昇（１３．３％）等、（０．１～５％未満）黄疸。
３）．　腎臓：（０．１～５％未満）蛋白尿、（頻度不明）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇等。
４）．　過敏症：（頻度不明）発疹等。
５）．　皮膚：（５％以上）脱毛（２５．６％）等。
６）．　精神神経系：（０．１～５％未満）倦怠感、脱力感、複視、眩暈、抑うつ、振戦、失神、頭痛等。
７）．　神経・筋症状：（５％以上）しびれ感（１３．０％）、（０．１～５％未満）深部腱反射減弱、疼痛、筋痛、顎痛、排尿障害、尿閉等、（頻度不明）知覚低下。
８）．　＊呼吸器：（頻度不明）息切れ、気管支痙攣。
９）．　循環器：（０．１～５％未満）狭心症発作様症状（胸部痛、息切れ、発汗亢進）、不整脈、心電図異常等。
１０）．　その他：（頻度不明）悪寒、発熱、静脈炎等。
＊）〔１０．２参照〕。

高齢者

用量並びに投与間隔に留意すること（生理機能が低下していることが多く、副作用があらわれやすい）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（動物試験（ラット）で催奇形作用が報告されている）。
授乳しないことが望ましい（動物試験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている）〔１６．３．３参照〕。

小児等

小児等に投与する場合には、副作用の発現に特に注意すること。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　保存剤を含有していないため、注射液調製後は数時間以内に使用すること。
１４．１．２．　眼には接触させないこと（眼に入った場合は、直ちに水で洗浄すること）。眼に入った場合、激しい眼刺激や角膜潰瘍が起こることがある。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　静脈内注射にのみ使用すること。
１４．２．２．　髄腔内には投与しないこと（外国でビンカアルカロイド製剤を誤って髄腔内に投与し、死亡したとの報告がある）〔２．２参照〕。
１４．２．３．　薬液が血管外に漏れると注射部位に硬結・壊死を起こすことがあるので、薬液が血管外に漏れないように慎重に投与すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報本剤と他の抗悪性腫瘍剤や放射線療法を併用した患者に、二次性悪性腫瘍（急性白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）等）が発生したとの報告がある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
造血器腫瘍患者４例に注射用ビンデシン硫酸塩３ｍｇを静脈内投与したときの血漿中濃度及び薬物動態パラメータを添付文書の図１・表１に示す。血漿中濃度の推移は２相性を示し、β相（第２相）の半減期は２２～２９時間であった。
図１　静脈内投与時の血漿中濃度

表１　薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．３　分布
１６．３．１　ラットにビンデシン硫酸塩を静脈内投与後、急速に広範囲の組織に分布し、腎臓、肺臓、肝臓、副腎等多くの組織で血漿中よりはるかに高い濃度を示した。中枢神経への移行はわずかであった。組織からの消失は全般に緩徐であり、胸腺、精巣、脾臓、骨髄等では特に緩慢であった。
１６．３．２　ラットにおける妊娠１３日目の胎児及び羊水の濃度はそれぞれ母体血漿中濃度の３～４％と極めて低かった。
１６．３．３　０．５ｍｇ／ｋｇ投与群のラットにおける乳汁中濃度は、血中濃度の７９～９４％を示した。２４時間後でも血中濃度の３．８倍の高濃度を示した。１．５ｍｇ／ｋｇ投与群では、各時間とも０．５ｍｇ／ｋｇ投与群のそれぞれ２．３～３倍の乳汁中濃度を示し、ほぼ投与量に比例した。［９．６参照］
１６．４　代謝
１６．４．１　本剤の代謝に肝代謝酵素ＣＹＰ３Ａが関与することが報告されている（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４．２　ラットの血漿、胆汁、尿、肝臓及び肺臓について、薄層クロマトグラフ法により検索したが、未変化体のほかに明らかなスポットを認めず、ビンデシン硫酸塩の大部分は未変化体として分布、排泄されるものと考えられる。
１６．５　排泄
１６．５．１　各種悪性腫瘍患者４例にビンデシン硫酸塩１．５～４．０ｍｇ／ｍ２注）を静脈内投与した場合の２４時間までの尿中排泄率は１３％であった（外国人データ）。
注）本剤の承認された用法及び用量は、急性白血病、悪性リンパ腫に対して１回３ｍｇ（０．０６ｍｇ／ｋｇ）、肺癌、食道癌に対して１回３～４．５ｍｇ（０．０６～０．０９ｍｇ／ｋｇ）である。
１６．５．２　ラットにビンデシン硫酸塩０．５ｍｇ／ｋｇを静脈内投与後４８時間で、投与量の約７６％が胆汁を介して糞中に排泄され、尿中排泄は約１６％であった。胆汁排泄後の再吸収は約５％であった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験
承認時における各科領域の臨床試験での有効性評価対象例は７９１例であり、腫瘍別奏効率は次表のとおりであった。
表２　臨床成績（承認時）
→図表を見る（PDF）

１８．１　作用機序
細胞毒性発現に関する作用機序の詳細はまだ明らかではないが、微小管あるいはその構成蛋白であるチュブリンに関連したものであると考えられている。
１８．２　抗腫瘍作用
１８．２．１　実験腫瘍に対する効果（マウス）
Ｐ３８８白血病、ヒト由来Ｔ‐ＡＬＬ、Ｂ‐ＡＬＬ等に対してすぐれた抗腫瘍作用を示した。
１８．２．２　細胞学的効果
細胞の有糸分裂の中期に作用して細胞分裂を中期停止させ、細胞周期のＧ２＋Ｍ期に細胞を蓄積させた（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

製造販売会社

日医工

販売会社