ロゼウス静注液４０ｍｇ

警告

１．１．　本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
１．２．　骨髄機能抑制に起因すると考えられる死亡症例が認められているので、投与に際しては、頻回に臨床検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔８．１参照〕。

禁忌

２．１．　骨髄機能低下の著しい患者［重症感染症を併発し、致命的となることがある］〔９．１．１参照〕。
２．２．　重篤な感染症を合併している患者［感染症が悪化し、致命的となるおそれがある］。
２．３．　本剤及び他のビンカアルカロイド系抗悪性腫瘍剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。
２．４．　髄腔内には投与しないこと〔１４．２．２参照〕。

効能・効果

１）．　非小細胞肺癌。
２）．　手術不能又は再発乳癌。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈手術不能又は再発乳癌〉本剤の術前・術後化学療法における有効性及び安全性は確立していない（使用経験がない）。
５．２．　〈手術不能又は再発乳癌〉本剤の投与を行う場合には、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤及びタキサン系抗悪性腫瘍剤による化学療法後の増悪若しくは再発例を対象とすること。
５．３．　〈手術不能又は再発乳癌〉初回化学療法における本剤を含む他の抗悪性腫瘍剤との併用療法に関して、有効性及び安全性は確立していない。

用法・用量

〈非小細胞肺癌〉
通常、成人にはビノレルビンとして１回２０～２５ｍｇ／㎡を１週間間隔で静脈内に緩徐に注射する。
なお、年齢、症状により適宜増減する。ただし、１回最高用量は２５ｍｇ／㎡とする。
〈手術不能又は再発乳癌〉
通常、成人にはビノレルビンとして１回２５ｍｇ／㎡を１週間間隔で２週連続投与し、３週目は休薬する。
なお、年齢、症状により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉投与前の白血球数が２０００／ｍｍ３未満であった場合には投与を延期し、白血球数が２０００／ｍｍ３以上に回復するのを待って投与する。
７．２．　〈手術不能又は再発乳癌〉本剤を含む他の抗悪性腫瘍剤との併用療法を行った場合の有効性及び安全性は確立されていない。

生殖能を有する者

８．１．　骨髄機能抑制、間質性肺炎、イレウス等の重篤な副作用が起こることがあるので、頻回に臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査、心肺機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。また、使用が長期間にわたると副作用が強くあらわれることがあるので、投与は慎重に行うこと〔１．２、９．１．１、９．１．２、１１．１．１、１１．１．２、１１．１．４参照〕。
８．２．　感染症の発現又は感染症悪化に十分注意すること。
９．１．１．　骨髄機能抑制＜著しい骨髄機能低下を除く＞のある患者：骨髄機能をより強く抑制するおそれがある〔２．１、８．１、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　間質性肺炎又は肺線維症の既往歴のある患者：症状が再発するおそれがある〔８．１、１１．１．２参照〕。
９．１．３．　神経・筋疾患の合併あるいは既往歴のある患者：末梢神経障害（知覚異常、腱反射減弱等）が強くあらわれるおそれがある。
９．１．４．　虚血性心疾患又はその既往歴のある患者：症状を誘発若しくは悪化させるおそれがある〔１１．１．５参照〕。
９．１．５．　便秘傾向の強い患者：症状を悪化させるおそれがある。
肝機能障害患者：副作用が強くあらわれるおそれがある。
小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール等）、マクロライド系抗生剤（エリスロマイシン、クラリスロマイシン等）、カルシウム拮抗剤（ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル等）、ベンゾジアゼピン系薬剤（ジアゼパム、トリアゾラム、ミダゾラム等）［他のビンカアルカロイド系抗悪性腫瘍剤との併用で筋神経系の副作用の増強が報告されている（併用薬剤は肝チトクロームＰ－４５０（ＣＹＰ３Ａ４）を阻害するので、併用によりビンカアルカロイドの代謝を阻害する）］。
２）．　マイトマイシンＣ〔１１．１．３参照〕［息切れ及び気管支痙攣が発現しやすいことが報告されている（作用機序は不明）］。
３）．　他の抗悪性腫瘍剤、放射線療法［骨髄機能抑制等の副作用が増強することがある（副作用が相互に増強される）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　骨髄機能抑制：汎血球減少・無顆粒球症・白血球減少（８４．４％）、好中球減少（７５．８％）、貧血（７４．１％）、血小板減少（２８．５％）等があらわれることがある〔８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　間質性肺炎（１．４％）、肺水腫（０．１％未満）：胸部Ｘ線検査異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等適切な処置を行うこと〔８．１、９．１．２参照〕。
１１．１．３．　気管支痙攣（０．１％未満）：息切れ、呼吸困難等の異常があらわれた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等適切な処置を行うこと（なお、本症状は投与直後から２時間以内に発現する例が多い）〔１０．２参照〕。
１１．１．４．　麻痺性イレウス（０．４％）〔８．１参照〕。
１１．１．５．　心不全（０．１％）、心筋梗塞（０．１％未満）、狭心症（０．１％未満）〔９．１．４参照〕。
１１．１．６．　ショック（０．１％未満）、アナフィラキシー（０．１％未満）：発疹、呼吸困難、血圧低下等の症状があらわれることがある。
１１．１．７．　肺塞栓症（頻度不明）。
１１．１．８．　抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）（０．１％）：低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム量増加、高張尿、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。
１１．１．９．　重篤な腎障害：急性腎障害（０．２％）等があらわれることがある。
１１．１．１０．　急性膵炎（０．１％未満）：腹痛、血清アミラーゼ上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（５％未満）アレルギー様症状。
２）．　呼吸器：（５％未満）呼吸困難、喘鳴。
３）．　循環器：（５％未満）不整脈、血圧低下、血圧上昇、動悸、頻脈。
４）．　神経・筋症状：（５％未満）知覚異常・腱反射減弱、筋肉痛、関節痛、筋力低下、腰背痛、筋痙攣、運動障害、排尿障害。
５）．　精神神経系：（５％未満）頭痛、不穏、めまい、不眠、（頻度不明）激越。
６）．　肝臓：（５～２０％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、（５％未満）肝機能障害、総ビリルビン上昇、ウロビリノーゲン陽性、γ－ＧＴＰ上昇。
７）．　腎臓：（５～２０％未満）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇、（５％未満）蛋白尿、クレアチニンクリアランス低下。
８）．　消化器：（２０％以上）食欲不振、嘔気、（５～２０％未満）嘔吐、便秘、下痢、（５％未満）口内炎、腹痛、腹部不快感、腹部膨満感、腹部膨隆、嚥下障害。
９）．　皮膚：（５～２０％未満）脱毛、（５％未満）紅斑・丘疹、皮膚水疱・落屑、爪異常、皮膚そう痒。
１０）．　注射部位：（５～２０％未満）静脈炎。
１１）．　代謝栄養障害：（２０％以上）総蛋白低下、血漿中電解質異常（ナトリウム異常、カリウム異常、クロール異常、カルシウム異常）、（５～２０％未満）アルブミン低下、（５％未満）尿糖。
１２）．　その他：（５～２０％未満）発熱、全身倦怠感、ＣＲＰ上昇、（５％未満）血尿、体重減少、体重増加、味覚異常、疼痛、出血、胸痛、浮腫、出血性膀胱炎、潮紅、しゃっくり。
発現頻度は非小細胞肺癌患者を対象とした使用成績調査を含む。

高齢者

用量、投与間隔等に注意して、患者の状態を観察し慎重に投与すること（生理機能が低下していることが多く、白血球減少、貧血、血小板減少、ＢＵＮ上昇、発熱、間質性肺炎、便秘等の副作用があらわれやすい）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（動物実験で催奇形性（ラット：頸椎椎弓癒合、頸椎配列異常等の骨格変異、ウサギ：耳介低形成、側脳室拡張、腰肋等の骨格変異）が報告されている）。
授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている）。

小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤投与による血管痛、静脈炎及び薬液の血管外漏出による重篤な組織障害を防止する意味で、本剤をあらかじめ日局生理食塩液、日局５％ブドウ糖注射液、日局リンゲル液又は乳酸リンゲル液約５０ｍＬに希釈すること。
１４．１．２．　他の注射剤＜生食液・５％ブドウ糖注・日局リンゲル液・乳酸リンゲル液以外＞と配合した場合ビノレルビンが析出するおそれがあるので、他の注射剤との同時混合投与を原則として避けること。
１４．１．３．　本剤が皮膚に付着した場合には、直ちに石鹸及び多量の流水で洗い流し、また、粘膜に付着した場合には、直ちに多量の流水で洗い流すこと。
１４．１．４．　眼には接触させないこと（眼に入った場合は、直ちに水で洗浄すること）。眼に入った場合、激しい眼刺激や角膜潰瘍が起こることがある。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　投与は開始から１０分以内に終了することが望ましい。
１４．２．２．　静脈内注射のみに使用し、髄腔内には投与しないこと（海外で誤ってビンカアルカロイド系薬剤を髄腔内に投与し、死亡したとの報告がある）〔２．４参照〕。
１４．２．３．　薬液が血管外に漏れると注射部位に硬結・壊死を起こすことがあるので、点滴の側管を利用するなど、薬液が血管外に漏れないように慎重に投与すること。
１４．２．４．　血管痛、静脈炎を起こすことがあるので、注射部位、注射方法等に十分注意し、投与後は補液等により薬液を十分洗い流すこと。
外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報他のビンカアルカロイド系薬剤により脳梗塞等が発現したとの報告がある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
各種悪性腫瘍患者を対象に、ビノレルビン２０ｍｇ／ｍ２ないし２５ｍｇ／ｍ２を単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった。
各種悪性腫瘍患者に単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ
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１６．３　分布
１６．３．１　蛋白結合率
ヒト血漿蛋白結合率は次のとおりであった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
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１６．４　代謝
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、ビノレルビンの代謝には、主として肝チトクロームＰ‐４５０（ＣＹＰ３Ａ４）が関与することが示された。
１６．５　排泄
悪性腫瘍患者を対象に、ビノレルビン３０ｍｇ／ｍ２注）を静脈内投与したとき、血漿中においてほとんどが未変化体であった。また、主として肝代謝されて、糞中に排泄された（外国人データ）。
注）本剤の承認用量は、非小細胞肺癌に対して１回２０～２５ｍｇ／ｍ２、ただし１回最高用量は２５ｍｇ／ｍ２、手術不能又は再発乳癌に対して１回２５ｍｇ／ｍ２である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈非小細胞肺癌〉
１７．１．１　国内早期第ＩＩ相試験
非小細胞肺癌患者を対象に、ビノレルビン２０ｍｇ／ｍ２又は２５ｍｇ／ｍ２を１週１回反復静脈内投与した。奏効率は２０ｍｇ／ｍ２投与群が１６．１％（５／３１例）、２５ｍｇ／ｍ２投与群が２０．５％（８／３９例）であり、そのうち化学療法初回治療例においては、２０ｍｇ／ｍ２投与群が２１．７％（５／２３例）、２５ｍｇ／ｍ２投与群が３８．１％（８／２１例）の奏効率であった。
副作用発現頻度は、９６．７％（８９／９２例）であった。主な副作用は白血球数減少及び好中球数減少で、２０ｍｇ／ｍ２投与群では各々８０．０％（２４／３０例）、７４．１％（２０／２７例）、２５ｍｇ／ｍ２投与群では各々９６．７％（５９／６１例）、９１．９％（５７／６２例）であった。
１７．１．２　国内後期第ＩＩ相試験
化学療法初回治療の非小細胞肺癌患者を対象に、ビノレルビン２５ｍｇ／ｍ２を１週１回反復静脈内投与した。奏効率は３０．７％（２３／７５例）であった。
副作用発現頻度は、１００％（７５／７５例）であった。主な副作用は白血球数減少９６．０％（７２／７５例）及び好中球数減少９３．１％（６７／７２例）であった。
１７．１．３　国内後期第ＩＩ相比較試験
化学療法初回治療の非小細胞肺癌患者を対象に、ビノレルビン２５ｍｇ／ｍ２又はビンデシン硫酸塩３ｍｇ／ｍ２を１週１回反復静脈内投与した。奏効率はビンデシン硫酸塩投与群が８．９％（９／１０１例）であったのに対して、ビノレルビン投与群が３１．１％（３２／１０３例）と有意に高い奏効率が得られた。
１７．１．４　国内３剤併用後期第ＩＩ相比較試験
化学療法初回治療の非小細胞肺癌患者を対象に、ビノレルビン２５ｍｇ／ｍ２又はビンデシン硫酸塩３ｍｇ／ｍ２を第１、８日目に、シスプラチン８０ｍｇ／ｍ２、マイトマイシンＣ８ｍｇ／ｍ２を第１日目に静脈内投与し、２コース繰り返すことを原則とした。なお、２コースへの移行は４週間隔で行い、それ以降のコースへの移行は６週間隔とした。奏効率はビンデシン硫酸塩群が３８．５％（２０／５２例）であったのに対して、ビノレルビン併用投与群が５７．４％（３１／５４例）と有意に高い奏効率であった（ｐ＜０．０５）。
ビノレルビン併用投与群の副作用発現頻度は、１００．０％（５４／５４例）であった。主な副作用は白血球数減少１００．０％（５４／５４例）及び好中球数減少９８．１％（５３／５４例）であった。
〈手術不能又は再発乳癌〉
１７．１．５　国内後期第ＩＩ相試験
進行・再発乳癌におけるアントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤及びタキサン系抗悪性腫瘍剤の既治療例を対象として、３週を１コースとしビノレルビン２５ｍｇ／ｍ２を第１、８日目に静脈内投与した結果、抗腫瘍効果は次表のとおりであった。
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主な副作用は好中球数減少９４．０％（４７／５０例）、白血球数減少９２．０％（４６／５０例）、赤血球数減少７８．０％（３９／５０例）及びヘモグロビン減少７６．０％（３８／５０例）であった。

１８．１　作用機序
有糸分裂微小管の構成蛋白質チュブリンに選択的に作用し、その重合を阻害することにより抗腫瘍効果を示す。
１８．２　抗腫瘍性
１８．２．１　実験腫瘍に対する効果
マウス可移植性腫瘍系でＢ１６メラノーマ、ＦＭ３Ａ乳癌、Ｌｅｗｉｓ肺癌、Ｓａｒｃｏｍａ１８０等の固形腫瘍及びＰ３８８、Ｌ１２１０白血病等の腹水型腫瘍に対して優れた抗腫瘍作用を示した。また、ｉｎ　ｖｉｔｒｏヒト腫瘍細胞系及びヌードマウス移植ヒト腫瘍である非小細胞肺癌（Ｌｕ‐６５、Ｌｕ‐９９、ＬＣ‐６、Ｌ‐２７）、乳癌（ＭＸ‐１、Ｂｒ‐１０）に対しても優れた増殖抑制効果を示した。
１８．２．２　細胞学的効果
細胞の有糸分裂中期に作用し、細胞周期のＧ２＋Ｍ期に細胞が集積した（ｉｎ　ｓｉｔｕ、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

製造販売会社

日本化薬

販売会社