ゾリンザカプセル１００ｍｇ

警告

本剤の投与にあたっては、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　重度肝障害患者〔９．３．１、１６．６．１、１７．３．１参照〕。

効能・効果

皮膚Ｔ細胞性リンパ腫。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。
５．２．　本剤以外の治療の実施についても慎重に検討した上で、適応患者の選択を行うこと。
５．３．　本剤の皮膚以外の病変＜内臓等＞に対する有効性は確立していない〔１７．１参照〕。

用法・用量

通常、成人にはボリノスタットとして１日１回４００ｍｇを食後経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　全身投与による他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
７．２．　本剤の投与については、次の基準を目安に、休薬、減量又は投与中止の判断を行うこと。
［海外第２相試験（００１試験）の休薬、減量又は投与中止基準］
１）．　〈休薬〉ＮＣＩ　ＣＴＣＡＥ　ｖｅｒ．３．０　Ｇｒａｄｅ３の毒性又はＧｒａｄｅ４の毒性が認められた場合、Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで、最大２週間休薬し、休薬に至った毒性がＧｒａｄｅ１以下に回復した後減量して再開する（ただし、Ｇｒａｄｅ３の貧血及び血小板減少症は、休薬は必須ではない）。
２）．　〈用量変更〉投与量の減量は、次記に示した方法に従って実施する。
①．　１回目の用量変更：１日１回３００ｍｇ。
②．　２回目の用量変更：１日１回３００ｍｇ５日間投与後２日間休薬。
３）．　〈投与中止〉休薬に至った毒性が２週間以上Ｇｒａｄｅ１以下まで回復しない場合、投与を中止、又は休薬を必要とする毒性が２回目の用量変更を実施したにもかかわらず、再度、認められた場合、投与を中止する。
７．３．　軽度肝障害患者に対する最大耐用量は３００ｍｇ、中等度肝障害患者に対する最大耐用量は２００ｍｇであることが確認されている〔９．３．２、１６．６．１、１７．３．１参照〕。

生殖能を有する者

８．１．　脱水症状があらわれることがあるので、必要に応じて、補液、電解質補充等を行うこと。また、投与にあたっては、患者に、脱水の兆候や脱水を避けるための注意点を指導すること。過度の嘔吐、下痢等が認められた場合には、医師の診察を受けるよう患者を指導すること〔１１．１．４参照〕。
８．２．　高血糖があらわれることがあるので、投与開始前及び投与開始後は定期的に血糖値の測定を行い、また、本剤の投与を開始する前に血糖値を適切にコントロールしておくこと〔９．１．２、１１．１．５参照〕。
８．３．　血小板減少、貧血、腎機能障害等があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に、血液検査（血球数算定、電解質／血清クレアチニンを含む血液生化学検査）を行うこと〔１１．１．２、１１．１．３、１１．１．６参照〕。
９．１．１．　静脈血栓塞栓症を有する又は既往歴のある患者：肺塞栓症、深部静脈血栓症が発現、悪化するおそれがある〔１１．１．１参照〕。
９．１．２．　糖尿病又はその疑いのある患者：糖尿病が悪化するおそれがある〔８．２、１１．１．５参照〕。
本剤の血清中濃度が上昇するおそれがある。
９．３．１．　重度肝障害患者：投与しないこと（本剤の血清中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔２．２、１６．６．１、１７．３．１参照〕。
９．３．２．　軽度肝障害及び中等度肝障害患者（本剤の血清中濃度が上昇するおそれがある）〔７．３、１６．６．１、１７．３．１参照〕。
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には本剤投与中は妊娠しないよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　クマリン系抗凝血剤（ワルファリン）［プロトロンビン時間＜ＰＴ＞延長及びＩＮＲ上昇があらわれることがあるので、ＰＴ及びＩＮＲを注意深くモニターすること（機序不明）］。
２）．　バルプロ酸［消化管出血・血小板減少・貧血等の副作用が増強することがある（機序不明）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　肺塞栓症（４．７％）、深部静脈血栓症（１．２％）〔９．１．１参照〕。
１１．１．２．　血小板減少症（２５．６％）〔８．３参照〕。
１１．１．３．　貧血（１２．８％）〔８．３参照〕。
１１．１．４．　脱水症状（１．２％）〔８．１参照〕。
１１．１．５．　高血糖（４．７％）〔８．２、９．１．２参照〕。
１１．１．６．　腎不全（頻度不明）〔８．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症：（１０％未満）レンサ球菌性菌血症、（頻度不明）憩室炎。
２）．　血液：（１０％未満）好中球減少症、白血球減少症、リンパ球数減少、（頻度不明）溶血。
３）．　精神・神経系：（１０％未満）浮動性めまい、頭痛、錯感覚、嗜眠、失神、（頻度不明）虚血性脳卒中。
４）．　循環器：（１０％未満）高血圧、動悸、（頻度不明）低血圧、血管炎。
５）．　呼吸器：（１０％未満）呼吸困難、咳嗽、（頻度不明）喀血。
６）．　消化器：（１０％以上）下痢、悪心、口内乾燥、嘔吐、便秘、（１０％未満）腹痛、上腹部痛、胃食道逆流性疾患、胃腸出血、（頻度不明）嚥下障害。
７）．　肝胆道系：（１０％未満）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、（頻度不明）肝虚血、高ビリルビン血症。
８）．　皮膚：（１０％以上）脱毛症、（１０％未満）皮膚剥脱、多汗症。
９）．　泌尿器：（１０％以上）血中クレアチニン増加、（１０％未満）蛋白尿、血尿、（頻度不明）尿閉。
１０）．　電解質：（１０％未満）高マグネシウム血症、低カリウム血症、（頻度不明）低ナトリウム血症。
１１）．　その他：（１０％以上）筋痙縮、味覚異常、疲労、悪寒、食欲不振、体重減少、（１０％未満）味覚減退、発熱、胸痛、末梢性浮腫、冷感、血管神経性浮腫、（頻度不明）腫瘍出血、霧視、難聴、無力症、高トリグリセリド血症、倦怠感。
皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）患者を対象にした海外臨床試験（００１試験及び００５試験）において１日１回４００ｍｇ投与で認められた副作用の頻度を基に記載した。
頻度不明：ＣＴＣＬ患者を対象にした国内臨床試験（０８９試験、１日１回４００ｍｇ投与）、ＣＴＣＬ以外の患者を対象にした海外臨床試験及びＣＴＣＬ患者を対象にした海外臨床試験（００１試験及び００５試験）において１日１回４００ｍｇ投与以外で認められた副作用。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与し、妊婦又は妊娠している可能性のある女性にやむを得ず投与する場合には、本剤投与によるリスクについて患者に十分説明すること（動物実験では、ラット受胎能試験において本剤投与に関連した黄体数増加が報告され、ラットの受胎能試験及び胚・胎仔発生に関する試験において胚致死作用が報告されており、また、ウサギ及びラットの胚・胎仔発生に関する試験及びトキシコキネティクス試験において、本剤の胎盤通過、生存胎仔平均体重減少、骨化遅延及び骨格変異が報告されている）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤がヒト乳汁中へ移行するかは不明である）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．２．　薬剤投与時の注意カプセルを開けたり、つぶしたりしないこと。カプセル内の粉末を皮膚又は粘膜に直接接触させない（直接接触した場合には、完全に洗い流す）。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報本剤のがん原性試験は実施していない。本剤は、細菌を用いた復帰突然変異試験（Ａｍｅｓ試験）においてｉｎ　ｖｉｔｒｏで変異原性を示し、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に対してｉｎ　ｖｉｔｒｏで染色体異常を誘発した。また、マウスへの本剤の投与により小核を有する赤血球の発現数を増加させた（マウス小核試験）。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
固形がん患者におけるボリノスタット１００～５００ｍｇ食後単回経口投与注１）後の血清中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）及び最高血清中濃度（Ｃｍａｘ）はおおむね用量に比例して増加した（添付文書の図及び表１）。
図　固形がん患者におけるボリノスタット食後単回経口投与後の平均血清中濃度推移

表１　固形がん患者におけるボリノスタット食後単回経口投与後の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．１．２　反復投与
ＣＴＣＬ患者におけるボリノスタット４００ｍｇ２８日間１日１回食後反復経口投与後のＡＵＣ０－∞、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ及びｔ１／２（平均±標準偏差、Ｔｍａｘは中央値［範囲］）はそれぞれ５．５６±１．４６μＭ・ｈｒ、１．１７±０．３７μＭ、３．７［２．９－４．３］ｈｒ及び２．３０±１．１０ｈｒであり、初回投与時と比べ、これらパラメータに顕著な変化はみられなかった。ＡＵＣに基づく累積係数は１．１８であった。
１６．１．３　食事の影響
固形がん患者におけるボリノスタット４００ｍｇ食後（高脂肪食）単回経口投与後のＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘは空腹時単回経口投与後のそれぞれ１．３８倍及び０．９１倍であった。摂食によりＴｍａｘは１．５時間から４時間に遅延したが、ｔ１／２は変化しなかった（外国人データ）。
１６．３　分布
１．９～１９０μＭの濃度範囲において、ボリノスタットのヒト血漿蛋白結合率は６８～７６％であった（Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
１６．４．１　固形がん患者におけるボリノスタット４００ｍｇ反復経口投与後（定常状態）の主要代謝物はＯ‐グルクロン酸抱合体及びヒドロキサム酸基の加水分解後のβ‐酸化で生成する４‐アニリノ‐４‐オキソブタン酸であり注２）、血清中曝露量はボリノスタットと比べ、それぞれ約２及び８倍高かった。
１６．４．２　ヒト肝ミクロソームを用いた検討において、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）の関与を示唆するボリノスタットの代謝物は認められなかった。また、ボリノスタットはヒトｃＤＮＡ発現系のＵＤＰ‐グルクロン酸転移酵素（ＵＧＴ）１Ａ１、１Ａ３、１Ａ７、１Ａ８、１Ａ９、２Ｂ７及び２Ｂ１７によりグルクロン酸抱合を受けた。ヒト肝細胞では、ボリノスタットは臨床血清中濃度より高い１０μＭにおいてＣＹＰ２Ｃ９とＣＹＰ３Ａ４の代謝活性を抑制した（Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．５　排泄
固形がん患者におけるボリノスタット４００ｍｇ反復経口投与後（定常状態）２４時間の未変化体及び代謝物であるＯ‐グルクロン酸抱合体及び４‐アニリノ‐４‐オキソブタン酸注２）の尿中排泄率はそれぞれ投与量の１％未満、２３％及び５７％であった。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者
肝機能注３）の異なる固形がん患者に本剤４００ｍｇを経口単回投与後の血清中薬物動態パラメータは、表２のとおりであった。なお、これらの患者間で統計的に有意な差はなかった（外国人データ）。［２．２、７．３、９．３．１、９．３．２、１７．３．１参照］
表２　肝機能の異なる固形がん患者におけるボリノスタット４００ｍｇ単回経口投与後の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

注１）本剤の承認用法・用量は、通常、成人にはボリノスタットとして１日１回４００ｍｇを食後経口投与である。
注２）両代謝物は薬理活性を有さない。
注３）肝機能はＮＣＩ‐ＯＤＷＧ基準により分類

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　海外後期第ＩＩ相試験（００１試験）
ＣＴＣＬ患者を対象とした非盲検、非対照試験において、本剤１日１回４００ｍｇが投与されたＣＴＣＬ患者の有効性は表１のとおりであった。
表１　有効性成績（００１試験）
→図表を見る（PDF）

１７．１．２　国内第Ｉ相試験（０８９試験）
ＣＴＣＬ患者を対象とした非盲検、非対照試験において、本剤１日１回４００ｍｇが投与されたＣＴＣＬ患者の有効性は表２のとおりであった。
表２　有効性成績（０８９試験）
→図表を見る（PDF）

ＣＴＣＬ患者１０例中１０例に副作用（臨床検査値の異常変動を含む）が認められた。主な副作用は、血小板減少症が８例、悪心が６例、倦怠感が５例、嘔吐、高クレアチニン血症、食欲不振及び味覚異常が各４例、高ビリルビン血症、高血糖、高マグネシウム血症、高トリグリセリド血症、白血球減少症、リンパ球減少症及び体重減少が各３例、下痢、頭痛、高血圧、発熱、貧血、疲労及び腎機能障害が各２例であった。
１７．１．３　海外前期第ＩＩ相試験（００５試験）
ＣＴＣＬ又は末梢Ｔ細胞性リンパ腫患者を対象とした非盲検、非対照試験において、本剤１日１回４００ｍｇが投与された患者の奏効率（評価方法：Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ　Ｇｌｏｂａｌ　Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ；ＰＧＡ）は３０．８％（４／１３例）であった。なお、００５試験の対象病期はＳｔａｇｅＩＡ以上であったが、実際に組み入れられた患者はＳｔａｇｅＩＢ以上であった。また各患者の全身投与による前治療は１種類以上であった。
１７．３　その他
１７．３．１　肝機能障害患者［海外第Ｉ相試験（０７５試験）］
肝機能注８）の異なる固形がん患者５７例（肝機能正常者１６例、軽度肝障害患者１５例、中等度肝障害患者１５例、重度肝障害患者１１例）に本剤を１日１回反復経口投与したときの安全性について評価した。４００ｍｇコホートの軽度肝障害患者２／７例で用量制限毒性（Ｇｒａｄｅ３の脱水及び下痢１例、Ｇｒａｄｅ３の脱水及びＧｒａｄｅ４の血小板減少症１例）が認められ、軽度の肝障害患者での最大耐用量は３００ｍｇであった。３００ｍｇコホートの中等度肝障害患者２／４例で用量制限毒性（Ｇｒａｄｅ４の血小板減少症２例）が認められ、中等度の肝障害患者での最大耐用量は２００ｍｇであった。２００ｍｇコホートの重度肝障害患者２／３例で用量制限毒性（Ｇｒａｄｅ４の血小板減少症２例）が認められ、重度の肝障害患者での最大耐用量は１００ｍｇであった。［２．２、７．３、９．３．１、９．３．２、１６．６．１参照］
注８）肝機能はＮＣＩ‐ＯＤＷＧ基準により分類

１８．１　作用機序
ボリノスタットは、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）であるＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ３（クラスＩ）、並びにＨＤＡＣ６（クラスＩＩｂ）の酵素活性を阻害する。ＨＤＡＣの阻害によりヒストン等のアセチル化が増加すると、クロマチン構造の弛緩等を介して、がん抑制遺伝子を含む遺伝子発現が増加し、分化やアポトーシスが誘導され、腫瘍増殖が抑制されると推測されている。しかし、詳細な作用機序は解明されていない。
１８．２　抗腫瘍効果
１８．２．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、ボリノスタットは、ヒト皮膚Ｔ細胞性リンパ腫由来ＨＨ細胞株に対して、細胞増殖抑制作用を示した。
１８．２．２　ヒト皮膚Ｔ細胞性リンパ腫由来ＨＨ細胞株を皮下移植したマウスにおいて、ボリノスタット投与により腫瘍の増殖を遅延させる傾向が認められた。

一包可：不可

抗悪性腫瘍剤＠カプセル内の粉末を皮膚又は粘膜に直接接触させない。直接接触した場合には、完全に洗い流す。

分割：不可

粉砕：不明

抗悪性腫瘍剤＠カプセルを開けたり、つぶしたりしない。＠カプセル内の粉末を皮膚又は粘膜に直接接触させない。直接接触した場合には、完全に洗い流す。

製造販売会社

ＭＳＤ

販売会社

大鵬薬品