メキニスト小児用ドライシロップ４．７ｍｇ

警告

１．１．　本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　標準的な治療が困難なＢＲＡＦ遺伝子変異を有する進行・再発の固形腫瘍＜結腸・直腸癌を除く＞。
２）．　ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する低悪性度神経膠腫。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈効能共通〉十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＢＲＡＦ遺伝子変異が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。
５．５．　〈固形腫瘍〉組織球症患者は本剤の投与対象となり得る。
５．６．　〈固形腫瘍〉臨床試験に組み入れられた患者のがん種等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．６－１７．１．８参照〕。
５．７．　〈固形腫瘍〉１歳未満の患者における有効性及び安全性は確立していない〔９．７小児等の項、１７．１．８参照〕。
５．８．　〈固形腫瘍〉本剤の手術の補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
５．１０．　〈低悪性度神経膠腫〉臨床試験に組み入れられた患者の年齢、病理組織型等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと〔１７．１．９参照〕。
５．１１．　〈低悪性度神経膠腫〉１歳未満の患者における有効性及び安全性は確立していない〔９．７小児等の項、１７．１．９参照〕。
５．１２．　〈低悪性度神経膠腫〉切除後に疾患進行した又は切除が困難な患者を対象とすること〔１７．１．９参照〕。

用法・用量

〈固形腫瘍、低悪性度神経膠腫〉
ダブラフェニブとの併用において、通常、小児にはトラメチニブとして体重に合わせて次の用量を１日１回、空腹時に経口投与する。
１）．　体重８ｋｇ以上９ｋｇ未満：０．３ｍｇ。
２）．　体重９ｋｇ以上１１ｋｇ未満：０．３５ｍｇ。
３）．　体重１１ｋｇ以上１２ｋｇ未満：０．４ｍｇ。
４）．　体重１２ｋｇ以上１４ｋｇ未満：０．４５ｍｇ。
５）．　体重１４ｋｇ以上１８ｋｇ未満：０．５５ｍｇ。
６）．　体重１８ｋｇ以上２２ｋｇ未満：０．７ｍｇ。
７）．　体重２２ｋｇ以上２６ｋｇ未満：０．８５ｍｇ。
８）．　体重２６ｋｇ以上３０ｋｇ未満：０．９ｍｇ。
９）．　体重３０ｋｇ以上３４ｋｇ未満：１ｍｇ。
１０）．　体重３４ｋｇ以上３８ｋｇ未満：１．１５ｍｇ。
１１）．　体重３８ｋｇ以上４２ｋｇ未満：１．２５ｍｇ。
１２）．　体重４２ｋｇ以上４６ｋｇ未満：１．４ｍｇ。
１３）．　体重４６ｋｇ以上５１ｋｇ未満：１．６ｍｇ。
１４）．　体重５１ｋｇ以上：２ｍｇ。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　食後に本剤を投与した場合、Ｃｍａｘ低下及びＡＵＣ低下するとの報告がある。食事の影響を避けるため、食事の１時間前から食後２時間までの間の服用は避けること〔１６．２．１参照〕。
７．２．　本剤投与により副作用（発熱を除く）が発現した場合には、次記の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること。ただし、有棘細胞癌（皮膚扁平上皮癌）又は新たな原発性悪性黒色腫が発現した場合には、外科的切除等の適切な処置を行った上で、休薬、減量することなく治療を継続することができる〔７．３参照〕。
［休薬、減量及び中止基準］
１）．　ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ＊によるＧｒａｄｅ判定が、忍容不能なＧｒａｄｅ２又はＧｒａｄｅ３：休薬、Ｇｒａｄｅ１以下まで軽快後、１段階減量して投与を再開。
２）．　ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ＊によるＧｒａｄｅ判定が、Ｇｒａｄｅ４：原則投与中止、治療継続が患者にとって望ましいと判断された場合には、Ｇｒａｄｅ１以下まで軽快後、１段階減量して投与を再開。
＊）ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ　ｖ４．０によりＧｒａｄｅを判定。
［用量調節の目安（小児）］
１）．　体重８ｋｇ以上９ｋｇ未満：
①．　通常投与量：０．３ｍｇ（１日１回）。
②．　１段階減量：０．２５ｍｇ（１日１回）。
③．　２段階減量：０．１５ｍｇ（１日１回）。
④．　３段階減量：投与中止。
２）．　体重９ｋｇ以上１１ｋｇ未満：
①．　通常投与量：０．３５ｍｇ（１日１回）。
②．　１段階減量：０．２５ｍｇ（１日１回）。
③．　２段階減量：０．２ｍｇ（１日１回）。
④．　３段階減量：投与中止。
３）．　体重１１ｋｇ以上１２ｋｇ未満：
①．　通常投与量：０．４ｍｇ（１日１回）。
②．　１段階減量：０．３ｍｇ（１日１回）。
③．　２段階減量：０．２ｍｇ（１日１回）。
④．　３段階減量：投与中止。
４）．　体重１２ｋｇ以上１４ｋｇ未満：
①．　通常投与量：０．４５ｍｇ（１日１回）。
②．　１段階減量：０．３５ｍｇ（１日１回）。
③．　２段階減量：０．２５ｍｇ（１日１回）。
④．　３段階減量：投与中止。
５）．　体重１４ｋｇ以上１８ｋｇ未満：
①．　通常投与量：０．５５ｍｇ（１日１回）。
②．　１段階減量：０．４ｍｇ（１日１回）。
③．　２段階減量：０．３ｍｇ（１日１回）。
④．　３段階減量：投与中止。
６）．　体重１８ｋｇ以上２２ｋｇ未満：
①．　通常投与量：０．７ｍｇ（１日１回）。
②．　１段階減量：０．５５ｍｇ（１日１回）。
③．　２段階減量：０．３５ｍｇ（１日１回）。
④．　３段階減量：投与中止。
７）．　体重２２ｋｇ以上２６ｋｇ未満：
①．　通常投与量：０．８５ｍｇ（１日１回）。
②．　１段階減量：０．６５ｍｇ（１日１回）。
③．　２段階減量：０．４５ｍｇ（１日１回）。
④．　３段階減量：投与中止。
８）．　体重２６ｋｇ以上３０ｋｇ未満：
①．　通常投与量：０．９ｍｇ（１日１回）。
②．　１段階減量：０．７ｍｇ（１日１回）。
③．　２段階減量：０．４５ｍｇ（１日１回）。
④．　３段階減量：投与中止。
９）．　体重３０ｋｇ以上３４ｋｇ未満：
①．　通常投与量：１ｍｇ（１日１回）。
②．　１段階減量：０．７５ｍｇ（１日１回）。
③．　２段階減量：０．５ｍｇ（１日１回）。
④．　３段階減量：投与中止。
１０）．　体重３４ｋｇ以上３８ｋｇ未満：
①．　通常投与量：１．１５ｍｇ（１日１回）。
②．　１段階減量：０．８５ｍｇ（１日１回）。
③．　２段階減量：０．６ｍｇ（１日１回）。
④．　３段階減量：投与中止。
１１）．　体重３８ｋｇ以上４２ｋｇ未満：
①．　通常投与量：１．２５ｍｇ（１日１回）。
②．　１段階減量：０．９５ｍｇ（１日１回）。
③．　２段階減量：０．６５ｍｇ（１日１回）。
④．　３段階減量：投与中止。
１２）．　体重４２ｋｇ以上４６ｋｇ未満：
①．　通常投与量：１．４ｍｇ（１日１回）。
②．　１段階減量：１．０５ｍｇ（１日１回）。
③．　２段階減量：０．７ｍｇ（１日１回）。
④．　３段階減量：投与中止。
１３）．　体重４６ｋｇ以上５１ｋｇ未満：
①．　通常投与量：１．６ｍｇ（１日１回）。
②．　１段階減量：１．２ｍｇ（１日１回）。
③．　２段階減量：０．８ｍｇ（１日１回）。
④．　３段階減量：投与中止。
１４）．　体重５１ｋｇ以上：
①．　通常投与量：２ｍｇ（１日１回）。
②．　１段階減量：１．５ｍｇ（１日１回）。
③．　２段階減量：１ｍｇ（１日１回）。
④．　３段階減量：投与中止。
適切な処置により副作用が管理できた場合には、減量時と逆の段階を経て増量可。
７．３．　３８．０℃以上の発熱が認められた場合には、本剤を休薬すること（発熱の回復後、２４時間以上発熱がない場合には、休薬前と同一の用量で投与を再開すること）、３８．０℃未満の発熱又は悪寒、戦慄、寝汗、インフルエンザ様症状等の発熱の初期症状の再発が認められた時点で本剤の休薬を検討すること（必要に応じて、７．２項の用量調節の目安を参考に、本剤を減量すること（本剤を休薬しても４週間以内に発熱がＧｒａｄｅ１以下又はベースラインに軽快しない場合は、本剤の投与を中止すること））〔７．２、８．４参照〕。
７．５．　８ｋｇ未満の小児患者における有効性及び安全性は確立していない。
７．６．　錠と小児用ドライシロップの生物学的同等性は示されていない（錠と小児用ドライシロップの切替えを行う場合は、患者の状態をより慎重に観察すること）。

生殖能を有する者

８．１．　心障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前には、患者の心機能を確認し、本剤投与中は適宜心機能検査（心エコー等）を行い、患者の状態（左室駆出率（ＬＶＥＦ）の変動を含む）を十分に観察すること〔９．１．１、１１．１．１参照〕。
８．２．　網膜静脈閉塞、網膜色素上皮剥離、網膜剥離等の重篤な眼障害が報告されているので、定期的に眼の異常の有無を確認すること。また、眼の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。
８．３．　肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行うこと〔９．３．１、１１．１．２参照〕。
８．４．　発熱が高頻度に認められ、重度脱水、低血圧を伴う例も報告されているので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には減量、休薬や解熱剤の投与など適切な処置を行い、感染症等の有無を評価すること（解熱剤で効果が不十分な場合には、経口ステロイド剤の投与を検討すること）〔７．３参照〕。
８．５．　横紋筋融解症があらわれることがあるので、筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇（ＣＰＫ上昇）、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等に十分注意すること〔１１．１．４参照〕。
８．６．　好中球減少症、白血球減少症があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に血液検査を実施するなど観察を十分に行うこと〔１１．１．７参照〕。
９．１．１．　心疾患又はその既往歴のある患者：症状が悪化するおそれがある〔８．１、１１．１．１参照〕。
９．３．１．　中等度以上の肝機能障害患者：本剤の曝露量が増加する可能性がある〔８．３、１１．１．２、１６．６．１参照〕。
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後１６週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　心障害１）．　〈ダブラフェニブとの併用時〉心障害：心不全（０．１％）、左室機能不全（０．２％）、駆出率減少（５．８％）等の重篤な心障害があらわれることがある〔８．１、９．１．１参照〕。
２）．　〈本剤単独投与時〉心障害：心不全（０．５％）、左室機能不全（１．４％）、駆出率減少（４．７％）等の重篤な心障害があらわれることがある〔８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　肝機能障害１）．　〈ダブラフェニブとの併用時〉肝機能障害：ＡＬＴ上昇（１１．２％）、ＡＳＴ上昇（１１．２％）等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．３、９．３．１参照〕。
２）．　〈本剤単独投与時〉肝機能障害：ＡＬＴ上昇（４．３％）、ＡＳＴ上昇（５．２％）等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．３、９．３．１参照〕。
１１．１．３．　間質性肺疾患１）．　〈ダブラフェニブとの併用時〉間質性肺疾患（０．１％）。
２）．　〈本剤単独投与時〉間質性肺疾患（０．５％）。
１１．１．４．　横紋筋融解症１）．　〈ダブラフェニブとの併用時〉横紋筋融解症（０．４％）〔８．５参照〕。
２）．　〈本剤単独投与時〉横紋筋融解症（頻度不明）〔８．５参照〕。
１１．１．５．　静脈血栓塞栓症１）．　〈ダブラフェニブとの併用時〉静脈血栓塞栓症（０．３％）。
２）．　〈本剤単独投与時〉静脈血栓塞栓症（頻度不明）。
１１．１．６．　脳血管障害１）．　〈ダブラフェニブとの併用時〉脳血管障害：脳出血（０．１％）、脳卒中（頻度不明）等の脳血管障害があらわれることがある。
２）．　〈本剤単独投与時〉脳血管障害：脳出血（頻度不明）、脳卒中（頻度不明）等の脳血管障害があらわれることがある。
１１．１．７．　好中球減少症、白血球減少症１）．　〈ダブラフェニブとの併用時〉好中球減少症（８．０％）、白血球減少症（３．３％）〔８．６参照〕。
２）．　〈本剤単独投与時〉好中球減少症（１．４％）、白血球減少症（頻度不明）〔８．６参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　〈ダブラフェニブとの併用時〉①．　〈ダブラフェニブとの併用時〉感染症：（１％～１０％未満）毛包炎、膿疱性皮疹、爪囲炎、（１％未満）蜂巣炎、尿路感染、上咽頭炎。
②．　〈ダブラフェニブとの併用時〉血液：（１％～１０％未満）貧血、血小板減少症。
③．　〈ダブラフェニブとの併用時〉代謝：（１％～１０％未満）食欲減退、脱水、低ナトリウム血症、低リン血症、高血糖。
④．　〈ダブラフェニブとの併用時〉神経系：（１０％以上）頭痛、（１％～１０％未満）浮動性めまい、末梢性ニューロパチー。
⑤．　〈ダブラフェニブとの併用時〉眼：（１％～１０％未満）霧視、ぶどう膜炎、視力障害、（１％未満）網膜色素上皮剥離、眼窩周囲浮腫、網脈絡膜症、網膜剥離、視力低下、（頻度不明）網膜静脈閉塞。
⑥．　〈ダブラフェニブとの併用時〉心・血管：（１％～１０％未満）高血圧、低血圧、出血（鼻出血、歯肉出血等）、（１％未満）リンパ浮腫、徐脈、ＱＴ間隔延長／ＱＴｃ間隔延長、房室ブロック、（頻度不明）心拍数減少。
⑦．　〈ダブラフェニブとの併用時〉呼吸器：（１％～１０％未満）咳嗽、呼吸困難。
⑧．　〈ダブラフェニブとの併用時〉消化器：（１０％以上）悪心、下痢、嘔吐、（１％～１０％未満）便秘、腹痛、口内乾燥、口内炎、（１％未満）膵炎。
⑨．　〈ダブラフェニブとの併用時〉肝胆道系：（１％～１０％未満）ＡＬＰ増加、γ－ＧＴＰ増加。
⑩．　〈ダブラフェニブとの併用時〉皮膚：（１０％以上）発疹、皮膚乾燥、（１％～１０％未満）皮膚そう痒症、ざ瘡様皮膚炎、紅斑、日光角化症、寝汗、皮膚過角化、脱毛症、手掌・足底発赤知覚不全症候群、皮膚病変、多汗症、脂肪織炎、皮膚亀裂、光線過敏症、（頻度不明）急性熱性好中球性皮膚症（Ｓｗｅｅｔ症候群）。
⑪．　〈ダブラフェニブとの併用時〉筋骨格系：（１０％以上）関節痛、筋肉痛、（１％～１０％未満）四肢痛、筋痙縮、血中ＣＫ増加。
⑫．　〈ダブラフェニブとの併用時〉腎：（１％未満）腎炎、腎不全、尿細管間質性腎炎、急性腎障害。
⑬．　〈ダブラフェニブとの併用時〉全身：（１０％以上）発熱（４９．６％）、疲労、悪寒、（１％～１０％未満）無力症、末梢性浮腫、インフルエンザ様疾患、粘膜炎症、体重増加、（１％未満）顔面浮腫。
⑭．　〈ダブラフェニブとの併用時〉その他：（１％～１０％未満）脂漏性角化症、（１％未満）乳頭腫、皮膚有棘細胞癌、アクロコルドン、新規の原発性悪性黒色腫、ケラトアカントーマ、ボーエン病、過敏症。
２）．　〈本剤単独投与時〉①．　〈本剤単独投与時〉感染症：（１％～１０％未満）毛包炎、爪囲炎、膿疱性皮疹、（頻度不明）蜂巣炎。
②．　〈本剤単独投与時〉血液：（１％～１０％未満）貧血。
③．　〈本剤単独投与時〉代謝：（１％未満）脱水。
④．　〈本剤単独投与時〉神経系：（１％～１０％未満）末梢性ニューロパチー。
⑤．　〈本剤単独投与時〉眼：（１％～１０％未満）眼窩周囲浮腫、霧視、（１％未満）視力障害、視神経乳頭浮腫、網脈絡膜症、網膜剥離、視力低下、（頻度不明）網膜静脈閉塞、網膜色素上皮剥離。
⑥．　〈本剤単独投与時〉心・血管：（１％～１０％未満）高血圧、リンパ浮腫、出血（鼻出血、歯肉出血等）、（１％未満）徐脈、（頻度不明）心拍数減少、ＱＴ間隔延長／ＱＴｃ間隔延長、房室ブロック。
⑦．　〈本剤単独投与時〉呼吸器：（１％～１０％未満）咳嗽、呼吸困難。
⑧．　〈本剤単独投与時〉消化器：（１０％以上）下痢（３３％）、悪心、（１％～１０％未満）嘔吐、便秘、腹痛、口内乾燥、口内炎、（頻度不明）膵炎。
⑨．　〈本剤単独投与時〉肝胆道系：（１％～１０％未満）ＡＬＰ増加。
⑩．　〈本剤単独投与時〉皮膚：（１０％以上）発疹（５６％）、ざ瘡様皮膚炎、皮膚乾燥、脱毛症、（１％～１０％未満）皮膚そう痒症、紅斑、手掌・足底発赤知覚不全症候群、皮膚亀裂、ひび・あかぎれ。
⑪．　〈本剤単独投与時〉筋骨格系：（１％～１０％未満）血中ＣＫ増加。
⑫．　〈本剤単独投与時〉全身：（１０％以上）疲労、末梢性浮腫、（１％～１０％未満）発熱、顔面浮腫、粘膜炎症、無力症。
⑬．　〈本剤単独投与時〉その他：（１％未満）過敏症。
ダブラフェニブとの併用時の副作用頻度は、臨床試験（ＭＥＫ１１５３０６試験、ＭＥＫ１１６５１３試験、Ｆ２３０１試験、Ｅ２２０１試験、Ｘ２２０１試験及びＧ２２０１試験）に基づき記載した。
本剤単独投与時の副作用頻度は、海外臨床試験（ＭＥＫ１１４２６７試験）に基づき記載した。

高齢者

患者の状態を観察しながら注意して投与すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（本剤を妊娠中に投与する場合、及び投与中に妊娠した場合には、胎児に対する危険性を患者に説明すること）、動物実験では、ラットにおいて母動物体重増加量低値、着床後死亡率高値傾向又は胎仔体重低値が０．０９４／０．０３１ｍｇ／ｋｇ／日（初回／２回目以降の投与量；臨床曝露量（ＡＵＣ）の約０．３倍）以上の群でみられ、ウサギにおいて母動物の体重増加量の低値、流産、胎仔体重の低値及び骨格異常の発現頻度の増加が０．０７７／０．０３８５ｍｇ／ｋｇ／日（臨床曝露量（ＡＵＣ）の約０．１倍）以上の群で認められている〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒトの乳汁中への移行は不明である）。

小児等

低出生体重児、新生児を対象とした臨床試験は実施していない〔５．７、５．１１参照〕。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　患者又は保護者等に対して具体的な調製方法、投与時の注意点等を指導すること。
１４．２．　薬剤調製時の注意１４．２．１．　容器のラベルに記載されている目印まで水を入れた後、静かに転倒混和してシロップ剤を調製する（なお、調製後のシロップ剤はトラメチニブとして０．０５ｍｇ／ｍＬの溶液となる）。
１４．２．２．　調製後のシロップ剤は、２５℃以下で遮光保存し、凍結させないこと。
調製後のシロップ剤は、使用の都度密栓し、調製日から３５日以内に使用する（調製から３５日を経過した場合は、シロップ剤を廃棄する）。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　ラットの０．０１６ｍｇ／ｋｇ／日（臨床曝露量（ＡＵＣ）の約０．２倍）以上の群で卵胞嚢胞増加及び黄体数減少がみられたことから、受胎能に悪影響を及ぼす可能性が示唆された。
１５．２．２．　マウスの０．２５ｍｇ／ｋｇ／日（臨床曝露量（ＡＵＣ）の約３倍）以上の群で心臓の病理組織学的変化を伴わない左室機能低下並びに心拍数低値及び心重量低値、ラットの１ｍｇ／ｋｇ／日（臨床曝露量（ＡＵＣ）の約０．５～０．８倍）群で血清リン高値を伴う心筋鉱質沈着及び心筋壊死がみられた。
１５．２．３．　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ３Ｔ３　ＮＲＵ光毒性試験において、本剤は光毒性を有する可能性が示唆された。
１５．２．４．　幼若ラットの０．０１２５ｍｇ／ｋｇ／日／０．０８ｍｇ／ｋｇ／日（生後７～２１日の投与量／生後２２～４５日の投与量）（成人の臨床曝露量（ＡＵＣ）の約０．３倍）以上の群で成長への影響・発達への影響（体重減少、骨長短縮、腟開口遅延）、骨への影響（大腿骨一次海綿骨壊死等）等がみられた。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回及び反復投与
日本人固形癌患者６例に、ダブラフェニブ１５０ｍｇの１日２回併用下でトラメチニブ２ｍｇを１日１回空腹時に反復経口投与した時、トラメチニブの血漿中濃度は投与後１時間で最高濃度に達した。
外国人固形癌患者４例にトラメチニブ２ｍｇを単回経口投与及び［１４Ｃ］トラメチニブ５μｇを単回静脈内投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは、約７２．３％であった。
日本人固形癌患者にダブラフェニブ併用下でトラメチニブ２ｍｇを単回及び反復経口投与したときの血漿中トラメチニブ濃度推移（平均値＋標準偏差）

日本人固形癌患者にダブラフェニブ併用下でトラメチニブ２ｍｇを単回及び反復経口投与したときの血漿中トラメチニブの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
外国人固形癌患者２４例にトラメチニブ２ｍｇ注１）を高脂肪・高カロリー食摂食後に単回経口投与した時の血漿中トラメチニブのＡＵＣ及びＣｍａｘは絶食下に比べて、それぞれ約１０及び７０％低下した。［７．１参照］
注１）本剤の承認用法・用量は、ダブラフェニブとの併用において、通常、成人にはトラメチニブとして２ｍｇを１日１回、空腹時に経口投与である。
１６．３　分布
トラメチニブのヒト血漿蛋白結合率は９６．３～９８．６％であり、血液／血漿中濃度比は約３であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
１６．４．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ
トラメチニブは主にカルボキシエステラーゼにより脱アセチル化され、わずかにＣＹＰ３Ａ４でも代謝された。
１６．４．２　Ｉｎ　ｖｉｖｏ
外国人固形癌患者２例に［１４Ｃ］トラメチニブ（溶液）２ｍｇ注１）を単回経口投与した時の血漿中には、未変化体が検出され（血漿中放射能の約５０％以下）、代謝物として脱アセチル体、脱アセチル体の酸化体及び脱アセチル体のグルクロン酸抱合体が検出された。
１６．５　排泄
外国人固形癌患者２例に［１４Ｃ］トラメチニブ（溶液）２ｍｇ注１）を単回経口投与後の主排泄経路は糞中であり、放射能の糞中回収率は投与放射能の３５％以上（総回収量の８１％以上）、尿中回収率は投与放射能の９．０％以下（総回収量の１９％以下）であった。放射能回収率は投与１０日間後までで５０％未満であった。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者
外国人の肝機能注２）の異なる患者に本剤を１日１回反復経口投与した時の血漿中薬物動態パラメータは次のとおりであった。［９．３．１参照］
外国人の肝機能の異なる患者に本剤を反復経口投与したときの血漿中トラメチニブの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

注２）ＮＣＩ分類
１６．６．２　小児
海外第Ｉ相試験（Ａ２１０２試験及びＸ２１０１試験）及び国際共同第ＩＩ相試験（Ｇ２２０１試験）に組み入れられた９５例（６歳以上１８歳未満）のデータを用いた母集団薬物動態解析の結果、①２６ｋｇ以上３８ｋｇ未満の患者に１ｍｇ、②３８ｋｇ以上５１ｋｇ未満の患者に１．５ｍｇ、③５１ｋｇ以上の患者に２ｍｇをそれぞれ１日１回反復経口投与した際の、トラメチニブのＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）及びＡＵＣ０－２４ｈ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）の中央値は、①１５．３及び２５６．４、②１９．８及び３４５．１並びに③２１．１及び３８１．５と推定された。
海外第Ｉ相試験（Ａ２１０２試験及びＸ２１０１試験）及び国際共同第ＩＩ相試験（Ｇ２２０１試験）に組み入れられた２４４例（０歳以上１８歳未満）のデータを用いた母集団薬物動態解析の結果、①１７ｋｇ未満に０．０３８ｍｇ／ｋｇ、②１７ｋｇ以上２６ｋｇ未満に０．０３８ｍｇ／ｋｇ、③２６ｋｇ以上３８ｋｇ未満に０．０３２ｍｇ／ｋｇ、④３８ｋｇ以上５１ｋｇ未満に０．０３２ｍｇ／ｋｇ、⑤５１ｋｇ以上の患者に２ｍｇをそれぞれ１日１回反復経口投与した際の、トラメチニブのＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）及びＡＵＣ０－２４ｈ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）の中央値は、①１８．１及び２１６．９、②２１．４及び２７４．１、③２１．１及び２９１．５、④２４．０及び３４７．８並びに⑤２６．０及び３９９．８と推定された。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ
トラメチニブはＣＹＰ２Ｃ８、２Ｃ９及び２Ｃ１９を阻害し（ＩＣ５０：それぞれ０．３４、４．１及び５．０μＭ）、ＣＹＰ３Ａ４及び２Ｂ６を誘導すると考えられた。また、Ｐｇｐ及びＢＳＥＰの基質であり、Ｐｇｐ、ＢＣＲＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＯＡＴ１、ＯＡＴ３及びＭＡＴＥ１を阻害した（ＩＣ５０：それぞれ５．５、１．１、１．３、０．９４、１．３４、２．５８及び０．０６０９μＭ）。
１６．７．２　Ｉｎ　ｖｉｖｏ
ダブラフェニブ
外国人固形癌患者１７例にトラメチニブ２ｍｇの１日１回反復経口投与とダブラフェニブ１５０ｍｇの１日２回反復経口投与を併用した時、血漿中ダブラフェニブのＣｍａｘ及びＡＵＣは、ダブラフェニブ単独投与時に比べて、それぞれ約１６及び２３％増加した。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈根治切除不能な悪性黒色腫〉
１７．１．１　国内第Ｉ／ＩＩ相臨床試験（ＭＥＫ１１６８８５試験）
ＢＲＡＦ　Ｖ６００Ｅ／Ｋ変異を有する①進行固形癌患者（第Ｉ相パート）及び②根治切除不能な悪性黒色腫患者（第ＩＩ相パート）（症例数：①６例及び②６例）を対象にトラメチニブ（２ｍｇを１日１回連日投与）とダブラフェニブ（１回１５０ｍｇを１日２回連日投与）を併用する第Ｉ／ＩＩ相非盲検非対照試験を実施した。第ＩＩ相パートにおける奏効率注１）は８３％（５／６例）であった。
副作用発現頻度は、１００％（１２／１２例）であった。主な副作用は、発熱６６．７％（８／１２例）、ＡＳＴ増加及び末梢性浮腫各５０．０％（６／１２例）であった。［５．２参照］
注１）ＲＥＣＩＳＴ（ｖｅｒ　１．１）ガイドラインによる治験責任医師に基づく判定（ＣＲ＋ＰＲ）
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相臨床試験（ＭＥＫ１１６５１３試験、ＣＯＭＢＩ‐ｖ）
ＢＲＡＦ　Ｖ６００Ｅ／Ｋ変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫患者７０４例を対象に、トラメチニブ（２ｍｇを１日１回連日投与）とダブラフェニブ（１回１５０ｍｇを１日２回連日投与）を併用する群（併用療法群３５２例）とベムラフェニブ（１回９６０ｍｇを１日２回連日投与）を投与する群（ベムラフェニブ群３５２例）と比較した第ＩＩＩ相非盲検無作為化比較試験を実施した。全生存期間（ＯＳ）の中間解析において、ベムラフェニブ群と比較して併用療法群において統計学的に有意な延長が認められた［Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法で推定した中央値：併用療法群未到達、ベムラフェニブ群１７．２ヵ月、ハザード比０．６９（９５％信頼区間：０．５３－０．８９）、層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定　ｐ＝０．００５］。
全生存期間（ＯＳ）のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（ＭＥＫ１１６５１３試験ＩＴＴ集団、２０１４年４月１７日カットオフ）

トラメチニブとダブラフェニブ併用療法群における副作用発現頻度は、９１％（３２０／３５０例）であった。主な副作用は、発熱４７％（１６３／３５０例）、悪寒２８％（９８／３５０例）及び悪心２３％（８１／３５０例）であった。［５．２参照］
１７．１．３　海外第ＩＩＩ相臨床試験（ＭＥＫ１１５３０６試験、ＣＯＭＢＩ‐ｄ）
ＢＲＡＦ　Ｖ６００Ｅ／Ｋ変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫患者４２３例を対象に、トラメチニブ（２ｍｇを１日１回連日投与）とダブラフェニブ（１回１５０ｍｇを１日２回連日投与）を併用する群（併用療法群２１１例）とダブラフェニブ（１回１５０ｍｇを１日２回連日投与）を投与する群（単剤療法群２１２例）を比較した第ＩＩＩ相二重盲検無作為化比較試験を実施した。無増悪生存期間（ＰＦＳ）の解析において、単剤療法群と比較して併用療法群において統計学的に有意な延長が認められた［Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法で推定した中央値：併用療法群９．３ヵ月、単剤療法群８．８ヵ月、ハザード比０．７５（９５％信頼区間：０．５７－０．９９）、層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定　ｐ＝０．０３５］。なお、ＯＳの最終解析において、Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法で推定した中央値は併用療法群で２５．１ヵ月、単剤療法群で１８．７ヵ月であった［ハザード比０．７１（９５％信頼区間：０．５５－０．９２）］。
トラメチニブとダブラフェニブ併用療法群における副作用発現頻度は、８６％（１７９／２０９例）であった。主な副作用は、発熱４７％（９８／２０９例）、悪寒２７％（５７／２０９例）及び疲労２５％（５２／２０９例）であった。［５．２参照］
〈悪性黒色腫の術後補助療法〉
１７．１．４　国際共同第ＩＩＩ相臨床試験（Ｆ２３０１試験、ＣＯＭＢＩ‐ＡＤ）
ＢＲＡＦ　Ｖ６００Ｅ／Ｋ変異を有する再発ハイリスク（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｉｎｔ　Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ　ｏｎ　Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）Ｍｅｌａｎｏｍａ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｓｋｉｎ　Ｓｔａｇｉｎｇ　ｖｅｒｓｉｏｎ　７に基づく病期ＩＩＩａ：リンパ節転移１ｍｍ超、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ）の悪性黒色腫の術後患者８７０例（日本人患者５例を含む）を対象に、トラメチニブ（２ｍｇを１日１回連日投与）とダブラフェニブ（１回１５０ｍｇを１日２回連日投与）を併用する群（併用療法群４３８例）とプラセボ群（４３２例）を比較した第ＩＩＩ相二重盲検無作為化比較試験を実施した。併用療法もしくはプラセボの投与期間は１２ヵ月間とした。無再発生存期間（ＲＦＳ）の解析において、プラセボ群と比較して併用療法群において統計学的に有意な延長が認められた［Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法で推定したＲＦＳの中央値：併用療法群未到達、プラセボ群１６．６ヵ月、ハザード比０．４７（９５％信頼区間：０．３９－０．５８）、層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定　ｐ＝１．５３×１０の－１４乗］。
無再発生存期間（ＲＦＳ）のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（２０１７年６月３０日カットオフ）

トラメチニブとダブラフェニブ併用療法群における副作用発現頻度は、９１．５％（３９８／４３５例（日本人患者３例を含む））であった。主な副作用は、発熱５６．１％（２４４／４３５例）、疲労３９．１％（１７０／４３５例）、悪寒３５．６％（１５５／４３５例）であった。［５．２参照］
〈非小細胞肺癌〉
１７．１．５　国際共同第ＩＩ相臨床試験（Ｅ２２０１試験）
ＢＲＡＦ　Ｖ６００Ｅ変異を有する切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象に、トラメチニブ（２ｍｇを１日１回連日投与）とダブラフェニブ（１回１５０ｍｇを１日２回連日投与）の併用投与（①白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法歴のある患者５７例（日本人患者１例を含む）、②化学療法歴のない患者３６例）を検討する第ＩＩ相非盲検非対照試験を実施した。奏効率注１）（％）はそれぞれ①６３．２（９５％信頼区間：４９．３－７５．６）及び②６１．１（９５％信頼区間：４３．５－７６．９）であった。
トラメチニブとダブラフェニブ併用療法群における副作用発現頻度は、８９．２％（８３／９３例（日本人患者１例を含む））であった。主な副作用は、発熱４９．５％（４６／９３例）、悪心３８．７％（３６／９３例）、嘔吐及び皮膚乾燥２６．９％（２５／９３例）であった。［５．３参照］
〈固形腫瘍、有毛細胞白血病〉
１７．１．６　国際共同第ＩＩ相臨床試験（Ｘ２２０１試験、ＲＯＡＲ）
標準的な治療選択肢のないＢＲＡＦ　Ｖ６００Ｅ変異を有する固形腫瘍患者、ＢＲＡＦ　Ｖ６００Ｅ変異を有する再発又は難治性の有毛細胞白血病患者注２）等（１８歳以上）を対象に、トラメチニブ（２ｍｇを１日１回連日投与）とダブラフェニブ（１回１５０ｍｇを１日２回連日投与）の併用投与を検討する第ＩＩ相非盲検非対照試験を実施した。奏効率は、表のとおりであった。
→図表を見る（PDF）

トラメチニブとダブラフェニブ併用療法群における副作用発現頻度は、８８．８％（１７４／１９６例（日本人患者７例を含む））であった。主な副作用は、発熱４１．８％（８２／１９６例）、疲労２７．０％（５３／１９６例）、悪寒２６．０％（５１／１９６例）であった。［５．６、５．９参照］
注２）プリンアナログによる一次治療に不応若しくは当該治療の１年以内に再発した、又は２つ以上の治療後に増悪した有毛細胞白血病患者が対象とされた。
１７．１．７　海外第Ｉ／ＩＩ相試験（小児Ｘ２１０１試験、パートＤ）
ＢＲＡＦ　Ｖ６００変異を有するＬＧＧ及びランゲルハンス細胞組織球症（ＬＣＨ）患者（１歳以上１８歳未満）を対象に、トラメチニブ（６歳未満：０．０３２ｍｇ／ｋｇ、６歳以上：０．０２５ｍｇ／ｋｇを１日１回連日投与）注６）とダブラフェニブ（１２歳未満：２．６２５ｍｇ／ｋｇ、１２歳以上：２．２５ｍｇ／ｋｇを１日２回連日投与）の併用投与（①ＬＧＧ：２０例、②ＬＣＨ：１０例）を検討する第Ｉ／ＩＩ相非盲検非対照試験を実施した。奏効率注７）（％）はそれぞれ①２５．０（９５％信頼区間：８．７－４９．１）及び②６０．０（９５％信頼区間：２６．２－８７．８）であった。
トラメチニブとダブラフェニブ併用療法群における副作用発現頻度は、１００％であった。主な副作用は発熱５３．３％（１６／３０例）、疲労３６．７％（１１／３０例）、皮膚乾燥３６．７％（１１／３０例）であった。［５．６参照］
注６）小児に対する本剤の承認用法・用量は患者の体重のみに基づいて設定されている。
注７）①はＲＡＮＯ　ＬＧＧ（２０１１）基準による独立画像判定に基づく判定（ＣＲ＋ＰＲ）、②はＨｉｓｔｉｏｃｙｔｅ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ（Ａｐｒ．　２００９）（Ｍｉｎｋｏｖ　ｅｔ　ａｌ．　２００９）による治験責任医師に基づく判定（ＣＲ＋Ｒｅｇｒｅｓｓｉｖｅ　ｄｉｓｅａｓｅ）。
１７．１．８　国際共同第ＩＩ相臨床試験（Ｇ２２０１試験ＨＧＧコホート）
ＢＲＡＦ　Ｖ６００変異を有する初回治療後に増悪したＨＧＧ患者（１歳以上１８歳未満）（４１例（日本人患者１１例を含む））を対象にトラメチニブ（６歳未満：０．０３２ｍｇ／ｋｇ、６歳以上：０．０２５ｍｇ／ｋｇを１日１回連日投与）注６）とダブラフェニブ（１２歳未満：２．６２５ｍｇ／ｋｇ、１２歳以上：２．２５ｍｇ／ｋｇを１日２回連日投与）の併用投与を検討する第ＩＩ相非盲検非対照試験を実施した。奏効率注８）（％）は５６．１（９５％信頼区間：３９．７－７１．５）であった。
トラメチニブとダブラフェニブ併用療法群における副作用発現頻度は、８５．４％（３５／４１例（日本人患者１１例を含む））であった。主な副作用は発熱３６．６％（１５／４１例）、皮膚乾燥２４．４％（１０／４１例）、発疹１７．１％（７／４１例）であった。［５．６、５．７参照］
注８）ＲＡＮＯ　ＨＧＧ（２０１０）基準による中央判定（ＣＲ＋ＰＲ）
〈低悪性度神経膠腫〉
１７．１．９　国際共同第ＩＩ相臨床試験（Ｇ２２０１試験ＬＧＧコホート）
ＢＲＡＦ　Ｖ６００変異を有する初回化学療法の適用となる注９）ＬＧＧ患者注１０）（１歳以上１８歳未満）を対象に、トラメチニブ（６歳未満：０．０３２ｍｇ／ｋｇ、６歳以上：０．０２５ｍｇ／ｋｇを１日１回連日投与）注６）とダブラフェニブ（１２歳未満：２．６２５ｍｇ／ｋｇ、１２歳以上：２．２５ｍｇ／ｋｇを１日２回連日投与）の併用投与（Ｄ＋Ｔ群７３例（日本人患者４例を含む））とカルボプラチン（６週間を１サイクルとして、１７５ｍｇ／ｍ２を第１、８、１５及び２２日目に静脈内投与）とビンクリスチン（最初の１０週間１．５ｍｇ／ｍ２を１週間間隔で静脈内投与し、２週間休薬した後、６週間を１サイクルとして、第１、８及び１５日目に１．５ｍｇ／ｍ２を静脈内投与）の併用投与（Ｃ＋Ｖ群３７例（日本人患者２例を含む））を比較した第ＩＩ相無作為化非盲検比較試験を実施した。奏効率注１１）（％）は、Ｄ＋Ｔ群で４６．６（９５％信頼区間：３４．８－５８．６）、Ｃ＋Ｖ群で１０．８（９５％信頼区間：３．０－２５．４）であり、Ｃ＋Ｖ群と比較してＤ＋Ｔ群で統計学的に有意に高かった（片側ｐ値＜０．００１、Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌカイ二乗検定）。
Ｄ＋Ｔ群における副作用発現頻度は、９３．２％（６８／７３例（日本人患者４例を含む））であった。主な副作用は発熱４７．９％（３５／７３例）、皮膚乾燥２１．９％（１６／７３例）、疲労２０．５％（１５／７３例）であった。［５．１０－５．１２参照］
注９）切除後に進行した又は切除の適応のない患者であり、疾患進行に伴う神経学的障害のために化学療法を開始することが適切と判断された患者
注１０）Ｇ２２０１試験の各群に組み入れられた患者の組織型（ＷＨＯ分類（改訂２０１６年））は、次のとおりであった。
Ｄ＋Ｔ群：毛様細胞性星細胞腫２２例、神経節膠腫２１例、ＬＧＧ・非特定型１４例、多形黄色星細胞腫６例、線維形成性乳児星細胞腫、グリア神経細胞腫瘍・非特定型及びびまん性神経膠腫・非特定型各２例、並びに星細胞腫、びまん性星細胞腫及び線維形成性乳児神経節膠腫各１例
Ｃ＋Ｖ群：毛様細胞性星細胞腫１２例、神経節膠腫９例、ＬＧＧ・非特定型６例、多形黄色星細胞腫４例、並びに星細胞腫、線維形成性乳児星細胞腫、線維形成性星細胞腫・非特定型、びまん性星細胞腫、グリア神経細胞腫瘍・非特定型及び未分化神経外胚葉性腫瘍各１例
注１１）ＲＡＮＯ　ＬＧＧ（２０１１）基準による中央判定（ＣＲ＋ＰＲ）

１８．１　作用機序
トラメチニブは、ＭＥＫ１及びＭＥＫ２の活性化並びにキナーゼ活性を阻害した。また、トラメチニブは、Ａ３７５Ｐ　Ｆ１１細胞株を皮下移植したマウスの腫瘍組織において、ＭＥＫの基質であるＥＲＫのリン酸化を阻害した。
１８．２　抗腫瘍効果
１８．２．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ
（１）トラメチニブは、ＢＲＡＦ　Ｖ６００Ｅ変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来細胞株（ＵＡＣＣ‐２５７、ＳＫ‐ＭＥＬ‐１、ＣＯＬＯ‐８２９等）及びヒト非小細胞肺癌由来ＭＶ５２２細胞株及びヒト甲状腺未分化癌由来細胞株（８５０５Ｃ及び８３０５Ｃ）、ＢＲＡＦ　Ｖ６００Ｋ変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来細胞株（ＷＷ１６５、ＹＵＭＡＣ、ＹＵＬＡＣ及びＹＵＳＩＴ１）並びにＢＲＡＦ　Ｖ６００Ｄ変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来ＷＭ‐１１５細胞株の増殖を抑制した。
（２）トラメチニブを、ＢＲＡＦ阻害薬であるダブラフェニブと併用することにより、ＵＡＣＣ‐２５７、ＳＫ‐ＭＥＬ‐１、ＣＯＬＯ‐８２９、ＭＶ５２２、８５０５Ｃ、８３０５Ｃ細胞株等に対する増殖抑制作用は各薬剤単独処理と比較して増強した。
１８．２．２　Ｉｎ　ｖｉｖｏ
トラメチニブは、ＢＲＡＦ　Ｖ６００Ｅ変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来Ａ３７５Ｐ　Ｆ１１細胞株を皮下移植したマウスにおいて、腫瘍増殖を抑制した。また、トラメチニブとダブラフェニブを併用投与することにより、各薬剤単独投与と比較して腫瘍増殖抑制作用が増強した。

一包可：条件付可

抗悪性腫瘍剤

分割：条件付可

粉砕：条件付可

製造販売会社

ノバルティス　ファーマ

販売会社