ヘルネクシオス錠６０ｍｇ

警告

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

がん化学療法後増悪ＨＥＲ２遺伝子変異陽性の切除不能進行再発非小細胞肺癌（がん化学療法後増悪ＥＲＢＢ２遺伝子変異陽性の切除不能進行再発非小細胞肺癌）。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）遺伝子変異が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。
５．２．　本剤の一次治療における有効性及び安全性は確立していない。
５．３．　本剤の術前・術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
５．４．　「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１参照〕。

用法・用量

通常、成人には、ゾンゲルチニブとして１日１回１２０ｍｇを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
７．２．　本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を参考に本剤を休薬、減量又は中止すること（１日１回６０ｍｇに減量しても忍容性が認められない場合は、本剤の投与を中止すること）。
［本剤の休薬、減量又は中止基準］
１）．　肝機能障害：
①．　Ｇｒａｄｅ３のＡＬＴ増加又はＧｒａｄｅ３のＡＳＴ増加又はＧｒａｄｅ４のＡＬＴ増加又はＧｒａｄｅ４のＡＳＴ増加：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は６０ｍｇで再開できる。
②．　Ｇｒａｄｅ３の総ビリルビン増加：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は６０ｍｇで再開できる。
③．　Ｇｒａｄｅ４の総ビリルビン増加：投与を中止する。
④．　ＡＬＴが基準値上限の３倍以上かつ総ビリルビンが基準値上限の２倍以上又はＡＳＴが基準値上限の３倍以上かつ総ビリルビンが基準値上限の２倍以上：投与を中止する。
２）．　下痢：
①．　Ｇｒａｄｅ２かつ止瀉薬の投与を行っても症状が２日以上継続する下痢の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後は６０ｍｇで再開できる。
②．　Ｇｒａｄｅ３の下痢又はＧｒａｄｅ４の下痢：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（１４日以内に回復した場合は６０ｍｇで再開でき、支持療法を行っても１４日以内に回復しない場合は、投与を中止する）。
３）．　発熱性好中球減少症：全Ｇｒａｄｅ：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は６０ｍｇで再開できる（ただし、必要に応じて投与を中止することも考慮する）。
４）．　駆出率減少：
①．　Ｇｒａｄｅ２の駆出率減少：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後は１２０ｍｇで再開できる（ただし、休薬後４週間以内に正常範囲又はベースラインから５ポイント以内に回復しなかった場合、再開後にベースラインから１０ポイント以上低下した場合は６０ｍｇに減量する）。
②．　Ｇｒａｄｅ３の駆出率減少又はＧｒａｄｅ４の駆出率減少：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後は６０ｍｇで再開できる（ただし、休薬後４週間以内に正常範囲又はベースラインから５ポイント以内に回復しなかった場合、再開後にベースラインから１０ポイント以上低下した場合は投与を中止する）。
５）．　間質性肺疾患：
①．　Ｇｒａｄｅ２の間質性肺疾患：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（１４日以内に回復した場合は６０ｍｇで再開でき、支持療法を行っても１４日以内にＧｒａｄｅ１以下に回復しない場合は投与を中止する）。
②．　Ｇｒａｄｅ３の間質性肺疾患又はＧｒａｄｅ４の間質性肺疾患：投与を中止する。
６）．　その他の副作用：Ｇｒａｄｅ３の副作用又はＧｒａｄｅ４の副作用：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は６０ｍｇで再開できる（ただし、必要に応じて投与を中止することも考慮する）。
ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ　ｖ５．０に準じる。

生殖能を有する者

８．１．　肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．２参照〕。
８．２．　血球減少があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．３参照〕。
８．３．　間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部画像検査の実施等、患者の状態を十分に観察すること。また、患者に対して、間質性肺疾患の初期症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう説明すること〔１１．１．４参照〕。
８．４．　左室駆出率低下（ＬＶＥＦ低下）があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は適宜心機能検査（心エコー等）を行い、患者の状態（ＬＶＥＦの変動を含む）を十分に観察すること〔９．１．１参照〕。
９．１．１．　左室駆出率＜ＬＶＥＦ＞が低下している患者：ＬＶＥＦ低下を悪化させるおそれがある〔８．４参照〕。
９．３．１．　中等度以上の肝機能障害を有する患者：本剤は主に肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇する可能性がある（なお、中等度以上の肝機能障害のある患者＊を対象とした臨床試験は実施していない）。
＊）ＮＣＩ－ＯＤＷＧ（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ－Ｏｒｇａｎ　Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　Ｗｏｒｋｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐ）基準による分類。
９．４．１．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後１０日間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。
９．４．２．　生殖可能な女性に投与する場合には、受胎能低下があらわれる可能性があることを考慮すること（動物実験（ラット）において、子宮萎縮、並びに子宮頸部過形成／子宮頸部過角化及び膣過形成／膣過角化が報告されている）。

相互作用

本剤は、主にＣＹＰ３Ａによって代謝され、Ｐ－ｇｐ及びＢＣＲＰの阻害作用を示す。
１０．２．　併用注意：１）．　強いＣＹＰ３Ａ誘導剤（カルバマゼピン、リファンピシン、フェニトイン等）〔１６．７．１参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるため、これらの薬剤との併用
は可能な限り避け、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
２）．　治療域の狭いＰ－ｇｐの基質となる薬剤（シクロスポリン、エベロリムス、シロリムス等）〔１６．７．１参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＰ－ｇｐを阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
３）．　ＢＣＲＰの基質となる薬剤（ロスバスタチン、メトトレキサート、サラゾスルファピリジン等）〔１６．７．１参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＢＣＲＰを阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重度下痢（３．０％）。
１１．１．２．　肝機能障害（３５．２％）〔８．１参照〕。
１１．１．３．　血球減少：発熱性好中球減少症（頻度不明）、好中球減少症（０．８％）、貧血（１７．８％）、血小板減少症（０．８％）等があらわれることがある〔８．２参照〕。
１１．１．４．　間質性肺疾患（１．３％）〔８．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　胃腸障害：（２０～３０％未満）悪心、（１０～２０％未満）口内炎。
２）．　臨床検査：（１０％未満）駆出率減少。
３）．　皮膚および皮下組織障害：（２０～３０％未満）発疹、（１０～２０％未満）皮膚乾燥、皮膚そう痒症、爪障害。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（生殖発生毒性試験（ラット）において、本剤の胎仔への移行の可能性が推定され、本剤１２０ｍｇ投与時の４．４倍に相当する曝露量で胚死亡・胎仔死亡が報告されている）〔９．４．１、９．６授乳婦の項参照〕。
授乳しないことが望ましい（本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある）〔９．５妊婦の項参照〕。

小児等

小児等を対象とした本剤の有効性及び安全性は確立していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　湿気を避けるため、乾燥剤を同封したボトル包装品のまま患者に交付すること。
１４．１．２．　湿気を避けるため、乾燥剤を同封した元の容器にて保存し、使用の都度、密栓するよう患者に指導すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　反復投与
ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）遺伝子異常を有する進行固形癌患者２４例（日本人患者６例含む）に本剤６０、１２０、又は２４０ｍｇを空腹時に１日１回１５日間反復経口投与注１）したときのゾンゲルチニブの血漿中濃度の時間推移及び薬物動態パラメータは添付文書の図１及び次の表１のとおりであった。
図１　本剤６０、１２０又は２４０ｍｇを１日１回反復経口投与注１）したときの血漿中濃度推移（算術平均＋標準偏差）
注１）承認された用法及び用量は、ゾンゲルチニブとして１日１回１２０ｍｇである。

表１　本剤６０、１２０又は２４０ｍｇを１日１回反復経口投与注１）したときの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．２　吸収
１６．２．１　バイオアベイラビリティ
健康成人（７例）に本剤６０ｍｇ注１）を単回経口投与したときの絶対バイオアベイラビリティは７６％であった。（外国人データ）
１６．２．２　食事の影響
健康成人（１６例）に本剤２４０ｍｇ注１）を単回経口投与したとき、空腹時投与に対する高脂肪食後投与におけるゾンゲルチニブのＡＵＣ０－ｔ及びＣｍａｘの幾何平均値の比は、それぞれ１．２７及び１．２６であった。（外国人データ）
１６．３　分布
ゾンゲルチニブのヒト血漿タンパク結合率は９９％超であり、主にアルブミンに結合した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。ゾンゲルチニブの血液／血漿中濃度比は０．７であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
ゾンゲルチニブは主にＣＹＰ３Ａ４／５による酸化、ＵＧＴ１Ａ４によるグルクロン酸抱合及びグルタチオン抱合によって代謝される。健康成人（８例）に１４Ｃ標識されたゾンゲルチニブ６０ｍｇ注１）を単回経口投与したとき、血漿中に未変化体及び６種類の代謝物が検出され、血漿中総放射能量（ＡＵＣ０－１６８ｈ）の７５％が未変化体であった。（外国人データ）
１６．５　排泄
健康成人（８例）に１４Ｃ標識されたゾンゲルチニブ６０ｍｇ注１）を単回経口投与したとき、投与後１１日までに投与量の９４％が排泄され、糞便中には９３％（未変化体として３１％）、尿中には１．３％（未変化体として０．２％）が排泄された。（外国人データ）
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
母集団薬物動態解析を用いて、腎機能注２）が正常（１８７例）、軽度（１２０例）及び中等度（２３例）の腎機能障害患者にゾンゲルチニブ１２０ｍｇを１日１回反復経口投与したときの曝露量を推定した結果、①Ｃｍａｘ及び②ＡＵＣ０－２４ｈの幾何平均値は、それぞれ①２７３０、２６９０及び２６００ｎｍｏｌ／Ｌ、並びに②３０８００、３１７００及び３１２００ｎｍｏｌ・ｈ／Ｌと推定された。
注２）ｅＧＦＲ（ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）が①９０以上、②６０以上９０未満及び③３０以上６０未満の場合、それぞれ①正常、②軽度及び③中等度とされた。
１６．６．２　肝機能障害患者
母集団薬物動態解析を用いて、肝機能注３）が正常（２８８例）及び軽度（９０例）の肝機能障害患者にゾンゲルチニブ１２０ｍｇを１日１回反復経口投与したときの曝露量を推定した結果、①Ｃｍａｘ及び②ＡＵＣ０－２４ｈの幾何平均値は、それぞれ①２７００及び２６３０ｎｍｏｌ／Ｌ、並びに②３１０００及び３０５００ｎｍｏｌ・ｈ／Ｌと推定された。
注３）ＮＣＩ－ＯＤＷＧ（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　－　Ｏｒｇａｎ　Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　Ｗｏｒｋｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐ）基準による分類
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　臨床薬物相互作用試験
健康成人を対象とした臨床薬物相互作用試験から得られた、ゾンゲルチニブの薬物動態に及ぼす併用薬の影響及び併用薬の薬物動態に及ぼすゾンゲルチニブの影響は、次の表２及び表３のとおりであった。［１０．２参照］
表２　ゾンゲルチニブの薬物動態に及ぼす併用薬の影響
→図表を見る（PDF）

表３　併用薬の薬物動態に及ぼすゾンゲルチニブの影響
→図表を見る（PDF）

１６．７．２　その他
ゾンゲルチニブはＵＧＴ２Ｂ１７を阻害する可能性が示唆された。また、ゾンゲルチニブはＰ－ｇｐ及びＢＣＲＰの基質である（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
注１）承認された用法及び用量は、ゾンゲルチニブとして１日１回１２０ｍｇである。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第Ｉａ／Ｉｂ相試験（Ｂｅａｍｉｏｎ　ＬＵＮＧ－１試験）
ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）遺伝子異常を有する切除不能な進行固形癌患者を対象とした国際共同第Ｉａ／Ｉｂ相試験の第Ｉｂ相パートにおいて、ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）遺伝子変異を有する切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者３２２例に本剤１２０又は２４０ｍｇ注）を１日１回経口投与した。
白金系抗悪性腫瘍剤を含む１つ以上の化学療法歴のあるＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）遺伝子（チロシンキナーゼドメイン）に変異を有する患者を対象としたコホートにおいて、主要評価項目であるＲＥＣＩＳＴ　ｖｅｒ．１．１に基づく盲検下独立中央審査判定による奏効率［９７．５％信頼区間］は、本剤１２０ｍｇ投与群（７５例、日本人９例を含む）で６６．７％［５３．８，７７．５］（５０／７５例）であった（２０２４年５月２３日データカットオフ）。
白金系抗悪性腫瘍剤を含む１つ以上の化学療法歴のあるＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）遺伝子（チロシンキナーゼドメイン以外）に変異を有する患者を対象としたコホートにおいて、ＲＥＣＩＳＴ　ｖｅｒ．１．１に基づく治験担当医師判定による奏効率は、本剤１２０ｍｇ投与群（１２例）で４１．７％（５／１２例）であった（２０２４年８月２９日データカットオフ）。
白金系抗悪性腫瘍剤を含む１つ以上の化学療法歴及びＨＥＲ２を標的とした抗体薬物複合体による治療歴のあるＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）遺伝子（チロシンキナーゼドメイン）に変異を有する患者を対象としたコホートにおいて、ＲＥＣＩＳＴ　ｖｅｒ．１．１に基づく盲検下独立中央審査判定による奏効率［９５％信頼区間］は、本剤１２０ｍｇ投与群（３１例、日本人１例を含む）で４１．９％［２６．４，５９．２］（１３／３１例）であった（２０２４年８月２９日データカットオフ）。
第Ｉｂ相パートで本剤１２０ｍｇが投与された２３６例（日本人２３例を含む）のうち、副作用は２１０例（８９．０％）に認められた。主な副作用は、下痢１３４例（５６．８％）、発疹６３例（２６．７％）、ＡＬＴ増加４３例（１８．２％）、ＡＳＴ増加４３例（１８．２％）、そう痒症３６例（１５．３％）であった。
注）承認された用法及び用量は、ゾンゲルチニブとして１日１回１２０ｍｇである。

１８．１　作用機序
ゾンゲルチニブは、エクソン２０挿入変異等を有するＨＥＲ２のチロシンキナーゼ活性を阻害し、下流のシグナル伝達を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。
１８．２　抗腫瘍作用
１８．２．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ
ゾンゲルチニブは、ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）遺伝子のエクソン２０挿入変異を有するヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）由来ＮＣＩ－Ｈ１７８１細胞株等の増殖を抑制した。
１８．２．２　Ｉｎ　ｖｉｖｏ
ゾンゲルチニブは、ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）遺伝子のエクソン２０挿入変異を有するＮＳＣＬＣ患者由来ＳＴ３１０７腫瘍組織片を皮下移植したヌードマウス等において、腫瘍増殖抑制作用を示した。

一包可：不可

抗悪性腫瘍剤＠湿気を避けるため、乾燥剤を同封したボトル包装品のまま患者に交付する。

分割：不可

粉砕：不可

抗悪性腫瘍剤＠湿気を避けるため、乾燥剤を同封したボトル包装品のまま患者に交付する。

製造販売会社

日本ベーリンガーインゲルハイム

販売会社