ゾーフィゴ静注

警告

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法及び放射線治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に本剤の有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

効能・効果

骨転移のある去勢抵抗性前立腺癌。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　内臓転移のある前立腺癌における有効性及び安全性は確立していない。
５．２．　「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。

用法・用量

通常、成人には、１回５５ｋＢｑ／ｋｇを４週間間隔で最大６回まで、緩徐に静脈内投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　外科的又は内科的去勢術と併用しない場合の有効性及び安全性は確立していない。
７．２．　副作用があらわれた場合は、重症度等に応じて次の基準を考慮して、本剤の投与を延期又は中止すること。
［本剤の投与延期・中止の目安］
１）．　グレード３以上の好中球減少、グレード３以上の貧血、グレード３以上の血小板減少：グレード２以下に回復するまで投与を延期し、回復を確認後、投与を再開し、前回投与から６週間以内にグレード２以下に回復しない場合には、投与を中止する。
２）．　グレード３以上の下痢、グレード３以上の悪心、グレード３以上の嘔吐、グレード３以上の便秘：グレード２以下に回復するまで投与を延期し、回復を確認後、投与を再開する。
３）．　グレード４のその他の事象：７日を超えて持続する場合は、投与を中止する。
グレードはＣＴＣＡＥ（Ｃｏｍｍｏｎ　Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ　Ｃｒｉｔｅｒｉａ　ｆｏｒ　Ａｄｖｅｒｓｅ　Ｅｖｅｎｔｓ）ｖ３．０に準じる。
７．３．　化学療法未治療で無症候性又は化学療法未治療で軽度症候性の骨転移のある去勢抵抗性前立腺癌患者に対する本剤とアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾロンの併用投与は推奨されない〔１５．１．２参照〕。

生殖能を有する者

骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔９．１．１、１１．１．１参照〕。
９．１．１．　骨髄抑制のある患者：骨髄抑制が増強するおそれがある〔８．重要な基本的注意の項、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎等）の患者：本剤の主な排泄経路は糞中であるため、症状を増悪させるおそれがある。
９．１．３．　脊髄圧迫のある患者又は脊髄圧迫の可能性のある患者：本剤投与前に適切な処置を行うこと。
９．４．１．　生殖能を有する者：本剤投与中及び投与後６ヵ月間は適切な避妊を行うよう指導すること（本剤は放射性医薬品である）〔９．４．２参照〕。
９．４．２．　生殖可能な年齢の患者に投与する場合には、性腺に対する影響を考慮すること〔９．４．１参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　骨髄抑制：好中球減少（３．９％）、血小板減少（７．４％）、貧血（１９．３％）、白血球減少（３．２％）、リンパ球減少（２．０％）、汎血球減少（１．７％）等があらわれることがある〔８．重要な基本的注意の項、９．１．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神神経系：（１～５％未満）浮動性めまい、嗜眠、頭痛。
２）．　消化器：（５％以上）悪心、下痢、嘔吐、食欲減退、（１～５％未満）便秘、腹痛、（１％未満）上腹部痛。
３）．　呼吸器：（１～５％未満）呼吸困難、（１％未満）咳嗽。
４）．　肝臓：（１％未満）ＡＳＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇。
５）．　筋・骨格系：（５％以上）骨痛、（１～５％未満）関節痛、（１％未満）筋骨格痛。
６）．　その他：（５％以上）疲労、（１～５％未満）発熱、体重減少、無力症、味覚異常、末梢性浮腫、脱水、（１％未満）全身健康状態低下、倦怠感、尿路感染、注射部位反応、悪寒。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤投与前の注意１４．１．１．　希釈又は他剤と混合しないこと。
１４．１．２．　投与前に目視による確認を行い、注射液に変色や微粒子が認められる場合、容器に破損が認められる場合等、異常が認められる場合には使用しないこと。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　投与前後に、静脈ラインを生理食塩液でフラッシュすること。
１４．２．２．　投与量は次の式で算出する。
投与量（ｍＬ）＝体重（ｋｇ）×用量（５５ｋＢｑ／ｋｇ）÷（減衰係数※×１１００ｋＢｑ／ｍＬ）。
※：「１９．有効成分に関する理化学的知見」の項参照。
１４．２．３．　投与速度：約１分間かけて緩徐に静脈内投与すること。
１４．２．４．　バイアルは一回限りの使用とすること。
本剤は、医療法その他の放射線防護に関する法令、関連する告示及び通知（患者退出等を含む）等を遵守し、適正に使用すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　放射線曝露により、二次発癌や遺伝子異常のリスクが増加する可能性がある。
１５．１．２．　化学療法未治療で無症候性又は軽度症候性＊の骨転移のある去勢抵抗性前立腺癌患者を対象に、アビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾン（国内未承認）／プレドニゾロンとの併用で、本剤又はプラセボを投与する二重盲検無作為化国際共同第３相試験の結果、本剤群ではプラセボ群と比較して、死亡率（本剤群３８．５％、プラセボ群３５．５％）及び骨折の発現率（本剤群２８．６％、プラセボ群１１．４％）が高い傾向が認められた〔７．３参照〕。
＊）Ｂｒｉｅｆ　Ｐａｉｎ　Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ－Ｓｈｏｒｔ　Ｆｏｒｍ（ＢＰＩ－ＳＦ）の項目の３（過去２４時間で最悪の疼痛）のスコア（０～１０）が０（無症候性）又は１～３（軽度症候性）。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人去勢抵抗性前立腺癌患者に本剤５５ｋＢｑ／ｋｇ又は１１０ｋＢｑ／ｋｇ注）を単回投与後、血中放射能濃度は速やかに減少した（各々Ｎ＝３）。

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また、第Ｉ相試験において検討された用量範囲（５１～２７６ｋＢｑ／ｋｇ）注）で薬物動態はおおむね線形性を示すと考えられた（外国人データ）。
１６．１．２　反復投与
第Ｉ相試験の成績から反復投与による本薬の薬物動態への影響は認められず、蓄積性は臨床的に問題にならないと考えられた（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　本剤投与後、ラジウム２２３は主に骨及び骨転移部位に分布、又は腸管内に排出される。日本人去勢抵抗性前立腺癌患者に本剤５５ｋＢｑ／ｋｇ及び１１０ｋＢｑ／ｋｇ注）を単回投与後、骨への放射能の取り込みは投与２時間後までに最大となり、骨中放射能の投与放射能に対する割合の平均値は５２％であった。腸管内放射能は投与６時間後に最大となり、投与放射能に対する割合の平均値は６４％であった。心臓、肝臓、腎臓、膀胱、脾臓等の臓器への特異的な取り込みは認められなかった（Ｎ＝６）。
１６．３．２　吸収線量
日本人去勢抵抗性前立腺癌患者に本剤５５ｋＢｑ／ｋｇ及び１１０ｋＢｑ／ｋｇ注）を単回投与後の体内分布データから、ＭＩＲＤ法に基づき吸収線量を算出した（Ｎ＝４）。
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１６．４　代謝
ラジウム２２３は二価陽イオン（２２３Ｒａ２＋）の放射性同位元素であり、アクチニウム系列の壊変により消失し、代謝は受けない。
１６．５　排泄
本剤投与後のラジウム２２３の主要排泄経路は糞中排泄である。日本人去勢抵抗性前立腺癌患者に本剤５５ｋＢｑ／ｋｇを単回投与７２時間後の累積糞中排泄率の平均値は５６％、単回投与４８時間後の累積尿中排泄率の平均値は１．５％であった（Ｎ＝３）。肝胆道系排泄は認められなかった。日本人去勢抵抗性前立腺癌患者に本剤５５ｋＢｑ／ｋｇ及び１１０ｋＢｑ／ｋｇ注）を単回投与７日後の全身放射能の残存率の平均値は２２％であった（Ｎ＝６）。
注）承認用法・用量：１回５５ｋＢｑ／ｋｇを４週間間隔で最大６回まで、緩徐に静脈内投与する。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験
ドセタキセル水和物に不応又は不耐で、内臓転移がなく、症候性の骨転移のある去勢抵抗性前立腺癌患者※１を対象に、標準的治療※２との併用で、本剤５５ｋＢｑ／ｋｇを４週間間隔で６回投与する非盲検非対照試験を実施した。本剤が投与された４９例において、主要評価項目である投与開始後１２週時点における総ＡＬＰのベースラインからの変化率の平均値（９５％信頼区間）は－１９．３（－２８．０～－１０．７）％であった。
副作用は本剤が投与された４９例中２７例（５５．１％）に認められた。主な副作用は、貧血１５例（３０．６％）、リンパ球減少１２例（２４．５％）、血小板減少６例（１２．２％）、下痢５例（１０．２％）、悪心５例（１０．２％）等であった。［５．２参照］
１７．１．２　国外第ＩＩＩ相試験
ドセタキセル水和物に不応又は不耐で、内臓転移がなく、症候性の骨転移のある去勢抵抗性前立腺癌患者※１を対象に、標準的治療※２との併用で、本剤５５ｋＢｑ／ｋｇ又はプラセボを４週間間隔で６回投与する二重盲検無作為化比較試験を実施した。主要評価項目である全生存期間（ＯＳ）の中間解析（本剤群５４１例、プラセボ群２６８例）において、プラセボ群と比較して本剤群で統計学的に有意なＯＳの延長が認められた〔中央値（９５％信頼区間）：本剤群１４．０（１２．０～１５．８）ヵ月、プラセボ群１１．１（８．８～１２．９）ヵ月、ハザード比（９５％信頼区間）：０．６８１（０．５４２～０．８５７）、ｐ＝０．０００９６（層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）、２０１０年１０月１４日データカットオフ〕。

※１：内臓転移又は短径３ｃｍを超えるリンパ節腫脹のある患者、クローン病又は潰瘍性大腸炎の患者、半身外部放射線治療歴のある患者、切迫状態にある又は明らかな脊髄圧迫のある患者は除外した。
※２：局所的な外部放射線治療、鎮痛剤、コルチコステロイド製剤、ＬＨ‐ＲＨアゴニスト製剤、ＬＨ‐ＲＨアンタゴニスト製剤、抗アンドロゲン製剤、エストロゲン製剤、ビスホスホネート製剤、デノスマブ（遺伝子組換え）等。なお、デノスマブ（遺伝子組換え）は国内第ＩＩ相試験でのみ併用が許容された。
副作用は本剤が投与された６００例中３８６例（６４．３％）に認められた。主な副作用は、悪心１２５例（２０．８％）、貧血１１０例（１８．３％）、下痢１００例（１６．７％）、骨痛９５例（１５．８％）、疲労７３例（１２．２％）等であった。［５．２参照］

１８．１　作用機序
ラジウム２２３は、カルシウムに類似した性質を有しており、骨転移巣のように骨代謝が亢進している部位に集積し、高エネルギーのアルファ線を放出することにより、近接する腫瘍細胞等に対してＤＮＡ二重鎖切断等を誘発し、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。

製造販売会社

バイエル薬品

販売会社