パドセブ点滴静注用２０ｍｇ

警告

１．１．　本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に本剤の有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
１．２．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）等の全身症状を伴う重度皮膚障害があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されているので、次の事項に注意するとともに、重度皮膚障害が発現した場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．１、１１．１．１参照〕：異常が認められた場合には、皮膚科医と連携の上、適切な処置（副腎皮質ホルモン剤、抗ヒスタミン剤の使用等）を行うこと。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

がん化学療法後に増悪した根治切除不能な尿路上皮癌。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤の一次治療における有効性及び安全性は確立していない。
５．２．　ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤による治療歴のない患者における本剤の有効性及び安全性は確立していない。
５．３．　臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１参照〕。
５．４．　本剤の手術の補助療法としての有効性及び安全性は確立していない。

用法・用量

通常、成人にはエンホルツマブ　ベドチン（遺伝子組換え）として１回１．２５ｍｇ／ｋｇ（体重）を３０分以上かけて点滴静注し、週１回投与を３週連続し、４週目は休薬する。これを１サイクルとして投与を繰り返す。ただし、１回量として１２５ｍｇを超えないこと。なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
７．２．　本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を考慮して、休薬・減量・中止すること。
［減量の目安］
１）．　通常投与量：１．２５ｍｇ／ｋｇ（最大１２５ｍｇ）。
２）．　１段階減量：１．０ｍｇ／ｋｇ（最大１００ｍｇ）。
３）．　２段階減量：０．７５ｍｇ／ｋｇ（最大７５ｍｇ）。
４）．　３段階減量：０．５ｍｇ／ｋｇ（最大５０ｍｇ）。
［副作用に対する休薬、減量及び中止基準］
１）．　皮膚障害：
①．　皮膚障害＜Ｇｒａｄｅ２＞：症状が増悪する場合、Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬を考慮する（休薬した場合は、回復後、１段階減量又は同一用量で投与再開できる）。
②．　皮膚障害＜Ｇｒａｄｅ３＞、Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群疑い（ＳＪＳ疑い）又は中毒性表皮壊死融解症疑い（ＴＥＮ疑い）：ａ．Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（回復後、１段階減量又は同一用量で投与再開できる）、ｂ．再発した場合、投与中止する。
③．　皮膚障害＜Ｇｒａｄｅ４＞、ＳＪＳ又はＴＥＮ：投与中止する。
２）．　角膜障害：
①．　角膜障害＜Ｇｒａｄｅ２＞：ａ．Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（回復後、同一用量で投与再開できる）、ｂ．再発した場合、Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（回復後、１段階減量して投与再開できる）。
②．　角膜障害＜Ｇｒａｄｅ３以上＞：投与中止する。
３）．　高血糖：
①．　高血糖＜Ｇｒａｄｅ３＞：血糖値２５０ｍｇ／ｄＬ以下に回復するまで休薬する（回復後、同一用量で投与再開できる）。
②．　高血糖＜Ｇｒａｄｅ４＞：投与中止する。
４）．　末梢性ニューロパチー：
①．　末梢性ニューロパチー＜Ｇｒａｄｅ２＞：ａ．Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（回復後、同一用量で投与再開できる）、ｂ．再発した場合、Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（回復後、１段階減量して投与再開できる）。
②．　末梢性ニューロパチー＜Ｇｒａｄｅ３以上＞：投与中止する。
５）．　骨髄抑制（血小板減少症以外）：
①．　骨髄抑制＜血小板減少症以外＞＜Ｇｒａｄｅ３＞：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（回復後、１段階減量又は同一用量で投与再開できる）。
②．　骨髄抑制＜血小板減少症以外＞＜Ｇｒａｄｅ４＞：投与中止、又はＧｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（回復後、１段階減量して投与再開できる）、貧血が改善しない場合には投与中止する。
６）．　血小板減少症：
①．　血小板減少症＜Ｇｒａｄｅ２＞：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（回復後、同一用量で投与再開できる）。
②．　血小板減少症＜Ｇｒａｄｅ３＞：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（回復後、１段階減量又は同一用量で投与再開できる）。
③．　血小板減少症＜Ｇｒａｄｅ４＞：投与中止、又はＧｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（回復後、１段階減量して投与再開できる）。
７）．　間質性肺疾患：
①．　間質性肺疾患＜Ｇｒａｄｅ２＞：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（回復後、１段階減量して投与再開できる）。
②．　間質性肺疾患＜Ｇｒａｄｅ３以上＞：投与中止する。
８）．　前記以外の副作用：
①．　副作用＜Ｇｒａｄｅ３＞：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬する（回復後、１段階減量又は同一用量で投与再開できる）。
②．　副作用＜Ｇｒａｄｅ４＞：投与中止する。
ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ　ｖｅｒ４．０３に準じる。

生殖能を有する者

８．１．　重度皮膚障害があらわれることがあるので、本剤投与中（特に投与開始最初の１サイクル）は患者の状態を十分に観察すること。また、患者に対して、皮膚、粘膜又は眼等の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう指導すること〔１．２、１１．１．１参照〕。
８．２．　高血糖があらわれることがあるので、本剤投与中は、定期的に血糖値の測定を行い、患者の状態を十分に観察すること（また、本剤の投与を開始する前に血糖値を適切にコントロールしておくこと）〔９．１．１、１１．１．２参照〕。
８．３．　骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．４参照〕。
８．４．　腎機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に腎機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．６参照〕。
８．５．　間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び定期的な胸部画像検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、患者に対して、間質性肺疾患の初期症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう指導すること〔９．１．３、１１．１．７参照〕。
９．１．１．　高血糖、糖尿病若しくはその既往歴のある患者又は糖尿病の危険因子を有する患者（ＢＭＩ＜Ｂｏｄｙ　Ｍａｓｓ　Ｉｎｄｅｘ＞高値等）：高血糖の発現又は増悪リスクが高まるおそれがあり、糖尿病の既往を有する患者及びＢＭＩ３０ｋｇ／㎡以上の患者において、高頻度で高血糖の発現が認められた（臨床試験では、本剤投与前３カ月以内に糖尿病のコントロールが不良であった患者は除外された）〔８．２、１１．１．２参照〕。
９．１．２．　末梢性ニューロパチーを合併している患者：症状を悪化させるおそれがある〔１１．１．３参照〕。
９．１．３．　間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある〔８．５、１１．１．７参照〕。
本剤を構成するモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）は主に肝代謝により消失することから、肝機能障害のある患者ではＭＭＡＥの血中濃度が上昇する可能性がある（なお、肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない）。
９．４．１．　妊娠可能な女性患者：妊娠可能な女性患者の場合、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊法を用いるよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。
９．４．２．　パートナーが妊娠する可能性のある男性患者：パートナーが妊娠する可能性のある男性患者の場合、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊法を用いるよう指導すること〔１５．２．２参照〕。

相互作用

ＭＭＡＥは主にＣＹＰ３Ａ４で代謝される〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、リトナビル、クラリスロマイシン等）〔１６．７．１参照〕［副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分に注意すること（強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤との併用により、ＭＭＡＥの代謝が阻害され、ＭＭＡＥの血中濃度が上昇する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重度皮膚障害：中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群：ＳＪＳ）（頻度不明）等があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されているので、異常が認められた場合は、皮膚科医と連携の上、適切な処置（副腎皮質ホルモン剤、抗ヒスタミン剤の使用等）を行うこと〔１．２、８．１参照〕。
１１．１．２．　高血糖（６．４％）：高血糖があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至るおそれがあるので、異常が認められた場合には、インスリン製剤の投与等、適切な処置を行うこと〔８．２、９．１．１参照〕。
１１．１．３．　末梢性ニューロパチー（４６．３％）：末梢性感覚ニューロパチー（３３．８％）、末梢性運動ニューロパチー（３．４％）、筋力低下（２．４％）、歩行障害（１．０％）等があらわれることがあるので、しびれ、筋力低下等が認められた場合は、減量、休薬又は中止等の適切な処置を行うこと〔９．１．２参照〕。
１１．１．４．　骨髄抑制：好中球減少（１６．６％）、貧血（１１．５％）、白血球減少（６．１％）、血小板減少（４．１％）、リンパ球減少（３．０％）、発熱性好中球減少症（０．７％）等があらわれることがある〔８．３参照〕。
１１．１．５．　感染症（１４．５％）：肺炎、敗血症等があらわれることがある。
１１．１．６．　腎機能障害：急性腎障害（２．０％）等の腎機能障害があらわれることがある〔８．４参照〕。
１１．１．７．　間質性肺疾患（２．４％）：間質性肺疾患（頻度不明）、肺臓炎（２．０％）等があらわれることがある〔８．５、９．１．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　胃腸障害：（１０～３０％未満）悪心、下痢、便秘、（１０％未満）嘔吐、口内乾燥、腹痛。
２）．　一般・全身障害及び投与部位の状態：（３０％以上）疲労、（１０～３０％未満）体重減少、無力症、（１０％未満）発熱。
３）．　代謝及び栄養障害：（３０％以上）食欲減退。
４）．　神経系障害：（１０～３０％未満）味覚不全、（１０％未満）浮動性めまい。
５）．　眼障害：（１０％未満）ドライアイ、流涙増加、霧視、結膜炎、角膜炎。
６）．　皮膚及び皮下組織障害：（３０％以上）脱毛症（４５．３％）、皮膚そう痒症、（１０～３０％未満）斑状丘疹状皮疹、発疹、皮膚乾燥、（１０％未満）薬疹、皮膚色素過剰、紅斑性皮疹、水疱性皮膚炎、紅斑。
７）．　肝胆道系障害：（１０％未満）ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物試験（ラット）において、本剤の臨床用量に相当する曝露量（Ｃｍａｘ）で生存胎仔数減少、胎仔体重減少及び早期吸収胚増加が認められた。
また、動物試験（ラット）において、妊娠６日目及び１３日目にＭＭＡＥを投与したところ、胚毒性・胎仔毒性及び催奇形性が報告されている）〔９．４．１参照〕。
授乳しないことが望ましい（ヒトでの乳汁中移行に関するデータはないが、ヒトＩｇＧは母乳中に移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　溶解（１）．　日本薬局方注射用水２．３ｍＬにより溶解し、エンホルツマブ　ベドチン（遺伝子組換え）を１０ｍｇ／ｍＬの濃度とする。
（２）．　溶解する時は本剤のバイアルの内壁に沿って無菌的に注入し、振らずに緩徐に撹拌し、完全に溶解すること。溶解後のバイアルは、気泡がなくなるまで、静置すること（直射日光にあてないこと）。
（３）．　溶解後の液は無色澄明～わずかに乳白光を帯びた微黄色である（目視により確認し、完全に溶解しない場合や変色が認められた場合には、使用せず廃棄すること）。
（４）．　溶解後速やかに希釈しない場合は、２～８℃で保存し、２４時間以内に投与すること。
１４．１．２．　希釈（１）．　必要量をバイアルから抜き取り希釈後の濃度が０．３～４．０ｍｇ／ｍＬとなるよう日本薬局方５％ブドウ糖注射液、日本薬局方生理食塩液又は乳酸リンゲル液の輸液バッグに加え溶液が泡立たないよう静かに回転させ混和すること。他剤＜注射用水・５％ブドウ糖注射液・生理食塩液又は乳酸リンゲル液を除く＞と混和しないこと。直射日光にあてないこと。
（２）．　希釈後の液は無色澄明～わずかに乳白光を帯びた微黄色である（目視により確認し、粒子状物質や変色が認められた場合には、使用しないこと）。
（３）．　調製後、希釈した液は速やかに使用すること（なお、やむを得ず希釈した液を保存する場合は、２～８℃で保存し、希釈後１６時間以内に使用し、残液は廃棄すること）。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　同一の点滴ラインを使用して他剤＜注射用水・５％ブドウ糖注射液・生理食塩液又は乳酸リンゲル液を除く＞との同時投与は行わないこと。
１４．２．２．　静脈内投与に際し、薬液が血管外に漏れると、投与部位における紅斑、圧痛、腫脹、水疱、皮膚落屑等の事象を起こすことがあるので、薬液が血管外に漏れないように投与すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報臨床試験において、本剤に対する抗体産生が報告されている。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　動物試験（ラット）において、臨床曝露量を下回る用量から角膜異常有糸分裂像が認められた。
１５．２．２．　本剤の構成成分であるＭＭＡＥは、ラットの骨髄小核試験で遺伝毒性（異数性誘発作用）を示した〔９．４．２参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回及び反復投与
化学療法歴のある根治切除不能な尿路上皮癌患者に、２８日間を１サイクルとして、本剤１．０注５）又は１．２５ｍｇ／ｋｇを１、８及び１５日目に静脈内投与したときの、サイクル１の１日目及び１５日目の本剤及びＭＭＡＥの血中濃度推移及び薬物動態パラメータを添付文書の図及び次の表に示す。
本剤１．２５ｍｇ／ｋｇ投与時の、サイクル１の１日目に対する１５日目のＣｍａｘ及びＡＵＣ（ｄ０－７）に基づく本剤の蓄積係数はそれぞれ０．９４６及び１．１４であった。また、本剤１．２５ｍｇ／ｋｇ投与時の、サイクル１の１日目に対する１５日目のＣｍａｘ及びＡＵＣ（ｄ０－７）に基づくＭＭＡＥの蓄積係数はそれぞれ１．６０及び１．５７であった。
図　化学療法歴のある根治切除不能な尿路上皮癌患者に本剤１．０ｍｇ／ｋｇ又は１．２５ｍｇ／ｋｇを投与後の本剤の血清中濃度推移

図　化学療法歴のある根治切除不能な尿路上皮癌患者に本剤１．０ｍｇ／ｋｇ又は１．２５ｍｇ／ｋｇを投与後のＭＭＡＥの血漿中濃度推移

表　本剤単回及び反復投与後の本剤の血清中薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

表　本剤単回及び反復投与後のＭＭＡＥの血漿中薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

注５）本剤の承認用量はエンホルツマブ　ベドチン（遺伝子組換え）として１回１．２５ｍｇ／ｋｇ（体重）である。
１６．３　分布
ＭＭＡＥのヒト血漿蛋白に対するｉｎ　ｖｉｔｒｏ結合率は６８～８２％であった。
１６．４　代謝
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験により、ＭＭＡＥは主にＣＹＰ３Ａ４で代謝されることが示された。［１０．参照］
１６．５　排泄
ラットに放射性標識したＭＭＡＥ０．０５６ｍｇ／ｋｇを単回静脈内投与したところ、投与４８時間後までに投与放射能の約９５％が尿又は糞中へ排泄され、投与６７２時間後までの放射能の糞中排泄率は雄及び雌でそれぞれ９６．７及び１０２％、尿中排泄率はそれぞれ１５．１及び９．４％であった。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ケトコナゾール
生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤単独投与時に対するケトコナゾール（強いＣＹＰ３Ａ阻害剤）併用投与時のＭＭＡＥのＣｍａｘ及びＡＵＣの幾何平均値の比は、それぞれ１．１５及び１．３８と推定された。［１０．２参照］
１６．７．２　その他
生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤単独投与時に対するリファンピシン（強いＣＹＰ３Ａ誘導剤）併用投与時のＭＭＡＥのＣｍａｘ及びＡＵＣの幾何平均値の比は、それぞれ０．７２及び０．４７と推定された。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＥＶ‐３０１試験）
白金系抗悪性腫瘍剤注６）及びＰＤ‐１／ＰＤ‐Ｌ１阻害剤による治療歴のある注７）根治切除不能な尿路上皮癌患者６０８例（日本人８６例を含む）を対象に、本剤１．２５ｍｇ／ｋｇを２８日サイクルの１、８及び１５日目に投与した際の有効性及び安全性を、治験担当医師の選択する化学療法（ドセタキセル、パクリタキセル又はｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）注８）と比較することを目的とした非盲検無作為化比較試験を実施した。
主要評価項目である全生存期間（ＯＳ）は、化学療法群と比較して本剤群で有意な延長を示した。
注６）白金系抗悪性腫瘍剤が術前又は術後に投与され１２カ月以内に疾患進行が認められた場合には、白金系抗悪性腫瘍剤による前治療歴とみなすこととされた。
注７）白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法後の維持療法としてアベルマブ（遺伝子組換え）が投与された患者も対象とされた。
注８）本邦ではｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅは未承認であるため、ドセタキセル又はパクリタキセルのいずれかが選択された。
→図表を見る（PDF）

図　全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線

本剤が投与された２９６例中（日本人３６例を含む）、２７８例（９３．９％）に副作用が認められた。主な副作用（２０％以上）は、脱毛症（４５．３％）、末梢性感覚ニューロパチー（３３．８％）、そう痒症（３２．１％）、疲労（３１．１％）、食欲減退（３０．７％）、下痢（２４．３％）、味覚不全（２４．３％）及び悪心（２２．６％）であった。［５．３参照］

１８．１　作用機序
エンホルツマブ　ベドチンは、抗Ｎｅｃｔｉｎ‐４ヒト型ＩｇＧ１モノクローナル抗体と、微小管重合阻害作用を有するＭＭＡＥを、リンカーを介して共有結合させた抗体薬物複合体である。エンホルツマブ　ベドチンは、腫瘍細胞の細胞膜上に発現するＮｅｃｔｉｎ‐４に結合し、細胞内に取り込まれた後にプロテアーゼによりリンカーが切断され、ＭＭＡＥが細胞内に遊離する。遊離したＭＭＡＥは微小管に結合し、細胞分裂を阻害してアポトーシスを誘導すること等により、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。
１８．２　抗腫瘍作用
エンホルツマブ　ベドチンは、膀胱癌患者由来ＡＧ‐Ｂ８又はＡＧ‐Ｂ１腫瘍組織片を皮下移植した重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。

製造販売会社

アステラス製薬

販売会社