ベスレミ皮下注５００μｇシリンジ

警告

１．１．　本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、本剤による治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。
１．２．　本剤の投与により間質性肺炎、自殺企図があらわれることがあるので、十分留意し、患者に対し副作用発現の可能性について十分説明すること〔８．２、８．７、９．１．１、９．１．７、１１．１．１、１１．１．６参照〕。

禁忌

２．１．　本剤の成分、他のインターフェロン製剤に対し過敏症又はワクチン等生物学的製剤に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　小柴胡湯投与中の患者〔１０．１参照〕。
２．３．　自己免疫性肝炎の患者［肝炎が悪化することがある］。
２．４．　非代償性肝疾患の患者［症状が悪化することがある］。

効能・効果

真性多血症（既存治療が効果不十分又は不適当な場合に限る）。
（効能又は効果に関連する注意）
臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、「１７．臨床成績」項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１参照〕。

用法・用量

通常、成人には、ロペグインターフェロン　アルファ－２ｂ（遺伝子組換え）（インターフェロン　アルファ－２ｂ（遺伝子組換え）として）１回１００μｇ（他の細胞減少療法薬を投与中の場合は５０μｇ）を開始用量とし、２週に１回皮下投与する。
患者の状態により適宜増減するが、増量は５０μｇずつ行い、１回５００μｇを超えないこと。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤投与中は、定期的に血液学的検査を実施し、好中球数、血小板数、ヘモグロビン量を確認し、用量を調整すること。
７．２．　本剤の投与中に副作用があらわれた場合は、次の基準を参考に、本剤を休薬又は減量すること。
［本剤の用量調節基準］
１）．　好中球減少：
①．　好中球数７５０／ｍｍ３未満；用量を５０μｇ減量することを考慮する。
②．　好中球数５００／ｍｍ３未満；グレード１以下に回復するまで休薬し、回復後に投与を再開する場合、休薬前の用量から５０μｇ減量する。
２）．　前記以外の副作用：
①．　グレード２の副作用；用量を５０μｇ減量することを考慮する。
②．　グレード３以上の副作用；グレード１以下に回復するまで休薬し、回復後に投与を再開する場合、休薬前の用量から５０μｇ減量する。
グレードはＣｏｍｍｏｎ　Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ　Ｃｒｉｔｅｒｉａ　ｆｏｒ　Ａｄｖｅｒｓｅ　Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０３に準じる。

生殖能を有する者

８．１．　過量投与を防ぐため、あらかじめプレフィルドシリンジ内の過量の薬液を廃棄して、シリンジ内に残った必要投与量を投与すること。
８．２．　抑うつ、自殺企図をはじめ、躁状態、攻撃的行動、不眠、不安、焦燥、興奮、攻撃性、易刺激性等の精神神経症状発現の可能性について患者及びその家族に十分理解させ、これらの症状があらわれた場合には直ちに連絡するように注意を与えること〔１．２、９．１．１、１１．１．１参照〕。
８．３．　意識障害、失神、昏睡、錯乱等を発現することがあるので、本剤投与中の患者には、自動車の運転、機械の操作になるべく従事させないよう注意すること〔１１．１．２参照〕。
８．４．　骨髄機能抑制、肝機能障害、急性腎障害、甲状腺機能障害等があらわれることがあるので、投与開始前及び投与中は定期的に臨床検査（血液検査、肝機能検査、腎機能検査、甲状腺機能検査等）を行うこと〔９．１．３、９．１．４、１１．１．３、１１．１．８、１１．１．９、１１．１．１３参照〕。
８．５．　糖尿病増悪又は糖尿病が発症することがあるので、投与開始前及び投与中は定期的に検査（血糖値、尿糖等）を行うこと〔９．１．５、１１．１．４参照〕。
８．６．　心臓障害があらわれることがあるので、定期的に心電図検査を行うなど観察を十分に行うこと〔９．１．６、１１．１．５参照〕。
８．７．　間質性肺炎があらわれることがあるので、発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意すること。間質性肺炎の既往歴のある患者に使用するにあたっては、特に定期的に聴診、胸部Ｘ線等の検査を行うなど、十分に注意すること。また、咳嗽、呼吸困難等があらわれた場合には直ちに連絡するよう患者に対し注意を与えること〔１．２、９．１．７、１１．１．６参照〕。
８．８．　網膜症等の眼障害があらわれることがあるので、定期的に眼底検査を行うなど観察を十分に行うこと。また、視力低下、視野中の暗点が出現した場合は速やかに医師の診察を受けるよう患者を指導すること〔１１．１．７参照〕。
８．９．　溶血性尿毒症症候群、血栓性血小板減少性紫斑病があらわれることがあるので、定期的に血液検査（血小板数、赤血球数、末梢血液像等）及び腎機能検査を行うなど観察を十分に行うこと〔１１．１．１７参照〕。
８．１０．　過敏症等の反応を予測するため十分な問診を行うとともに、あらかじめ本剤によるプリック試験又は皮内反応試験を行うことが望ましい〔１１．１．１８参照〕。
８．１１．　本剤の投与初期において、一般に発熱がみられる（その程度は個人差が著しいが、高熱を呈する場合もあるので、電解質を含む水分補給等、発熱に対してあらかじめ十分に配慮すること）。
８．１２．　本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のもとで投与を行うこと。自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施した後、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。
自己投与の適用後、感染症等の本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。また、自己投与の適用後、本剤投与後に副作用の発現が疑われる場合は、医療施設へ連絡するよう患者に指導を行うこと。
使用済みの注射器を再使用しないように患者に注意を促し、安全な廃棄方法について指導を徹底すること。
９．１．１．　中枢・精神神経障害のある患者又はその既往歴のある患者：中枢・精神神経障害が増悪することがある〔１．２、８．２、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　痙攣発作のある患者：症状が増悪することがある〔１１．１．２参照〕。
９．１．３．　甲状腺機能障害又はその既往歴のある患者：甲状腺機能障害が悪化することがある〔８．４、１１．１．３参照〕。
９．１．４．　骨髄機能抑制のある患者：重度白血球減少、重度血小板減少を起こすことがあり、感染症や出血傾向を合併しやすい〔８．４、１１．１．１３、１１．１．１４参照〕。
９．１．５．　糖尿病の患者又はその既往歴、家族歴のある患者、耐糖能障害のある患者：糖尿病が増悪又は発症するおそれがある〔８．５、１１．１．４参照〕。
９．１．６．　心疾患のある患者又はその既往歴のある患者：心疾患が増悪することがある〔８．６、１１．１．５参照〕。
９．１．７．　間質性肺炎のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺炎が増悪又は再発することがある〔１．２、８．７、１１．１．６参照〕。
９．１．８．　自己免疫疾患＜自己免疫性肝炎を除く＞又は自己免疫疾患＜自己免疫性肝炎を除く＞素因のある患者：定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、慎重に投与すること（疾患が増悪又は顕性化することがある）〔１１．１．１６参照〕。
９．１．９．　高血圧症の患者：脳出血等の脳血管障害があらわれることがある〔１１．１．１４参照〕。
９．１．１０．　アレルギー素因のある患者。
９．２．１．　重度腎機能障害のある患者：腎障害が悪化するおそれがある〔１１．１．９参照〕。
９．３．１．　重度肝機能障害＜非代償性肝疾患又は自己免疫性肝炎を除く＞のある患者：肝障害が悪化するおそれがある〔１１．１．８参照〕。
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後一定期間は適切な避妊法を用いるように指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

ペグインターフェロン　アルファ－２ｂ（遺伝子組換え）はＣＹＰ１Ａ２及び２Ｄ６の阻害作用を有する。
１０．１．　併用禁忌：小柴胡湯＜ツムラ小柴胡湯、クラシエ小柴胡湯、テイコク小柴胡湯エキス等＞〔２．２参照〕［他のインターフェロン製剤で間質性肺炎があらわれることが報告されている（作用
機序は不明であるが、間質性肺炎の発現例には小柴胡湯との併用例が多い）］。
１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ１Ａ２の基質（テオフィリン、チザニジン、イミプラミン等）［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがある（ペグインターフェロン　アルファ－２ｂ（遺伝子組換え）はＣＹＰ１Ａ２の阻害作用を有することから、本剤の併用によりこれらの薬剤の代謝が抑制され、これら薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
２）．　ＣＹＰ２Ｄ６の基質（メトプロロール、アミトリプチリン、メトクロプラミド等）［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがある（ペグインターフェロン　アルファ－２ｂ（遺伝子組換え）はＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用を有することから、本剤の併用によりこれらの薬剤の代謝が抑制され、これら薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
３）．　アンチピリン、ワルファリン［他のインターフェロン製剤との併用でこれらの薬剤の血中濃度が高まることが報告されている（肝臓での各種医薬品の代謝を抑制することがある）］。
４）．　ジドブジン［他のインターフェロン製剤との併用で骨髄機能抑制作用が増強され、白血球減少等の血球減少が増悪することがある（作用機序は不明であるが、ともに骨髄機能抑制作用を有するためと考えられている）］。
５）．　免疫抑制療法［移植患者（腎移植・骨髄移植等）における他のインターフェロン製剤との併用で免疫抑制療法の効果が弱まることがある（移植片に対する拒絶反応が誘発されると考えられている）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　抑うつ・うつ病、自殺企図、躁状態、攻撃的行動（いずれも頻度不明）：抑うつ、自殺企図があらわれることがあり、また、躁状態、攻撃的行動があらわれ、他害行為に至ることがあるので、不眠、不安、焦燥、興奮、攻撃性、易刺激性等があらわれた場合には投与を中止するなど、投与継続の可否について慎重に検討し、また、これらの症状が認められた場合には、投与終了後も観察を継続することが望ましい〔１．２、８．２、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　意識障害、失神、見当識障害、痙攣、昏睡、せん妄、錯乱、幻覚、認知症様症状（特に高齢者）（いずれも頻度不明）。
１１．１．３．　甲状腺機能障害：甲状腺機能亢進増悪又は甲状腺機能低下増悪又は甲状腺機能亢進（０．１％未満）又は甲状腺機能低下（２．６％）が発症することがあるので、甲状腺機能の管理が難しい場合には、投与の中止を考慮すること〔８．４、９．１．３参照〕。
１１．１．４．　糖尿病（頻度不明）：糖尿病増悪又は発症することがあり、糖尿病性ケトアシドーシス、昏睡に至ることがある〔８．５、９．１．５参照〕。
１１．１．５．　心臓障害（頻度不明）：心筋症、心不全、心筋梗塞、狭心症、不整脈（心房細動、心室性頻脈等）等があらわれることがある〔８．６、９．１．６参照〕。
１１．１．６．　間質性肺炎（頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状、また、胸部Ｘ線異常があらわれた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと〔１．２、８．７、９．１．７参照〕。
１１．１．７．　眼障害：網膜症（頻度不明）等があらわれることがあるので、網膜出血、軟性白斑及び糖尿病網膜症増悪に注意すること〔８．８参照〕。
１１．１．８．　肝機能障害（２３．７％）：黄疸や著しいトランスアミナーゼ上昇を伴う肝機能障害があらわれた場合には速やかに投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．４、９．３．１参照〕。
１１．１．９．　急性腎障害（頻度不明）：急性腎障害、ネフローゼ症候群等があらわれることがある〔８．４、９．２．１参照〕。
１１．１．１０．　皮膚障害（頻度不明）：中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）等の重篤な皮膚障害があらわれることがある。
１１．１．１１．　感染症（頻度不明）：易感染性となり、敗血症、肺炎等があらわれることがある。
１１．１．１２．　消化管障害（頻度不明）：消化管出血（下血、血便等）、消化性潰瘍、虚血性大腸炎等があらわれることがある。
１１．１．１３．　骨髄抑制：白血球数減少（３．２％）、血小板数減少（１．９％）、汎血球減少症（頻度不明）、無顆粒球症（頻度不明）、白血球減少症（７．０％）、血小板減少症（１２．１％）、貧血（６．４％）等があらわれることがある〔８．４、９．１．４参照〕。
１１．１．１４．　出血：脳出血（頻度不明）等があらわれることがある〔９．１．４、９．１．９参照〕。
１１．１．１５．　血栓塞栓症（頻度不明）：脳梗塞、肺塞栓症等があらわれることがある。
１１．１．１６．　自己免疫疾患（頻度不明）：自己免疫現象によると思われる症状・徴候［肝炎、溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーデス、血管炎、フォークト・小柳・原田病等］があらわれることがある〔９．１．８参照〕。
１１．１．１７．　溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）（頻度不明）：血小板減少、貧血、腎不全を主徴とするＨＵＳ、ＴＴＰがあらわれることがある〔８．９参照〕。
１１．１．１８．　過敏症：ショック（頻度不明）等があらわれることがあるので、不快感、口内異常、ぜん鳴、眩暈、便意、発汗、血圧低下等があらわれた場合には投与を直ちに中止すること〔８．１０参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　全身症状：（５％以上）インフルエンザ様疾患（９．６％）、疲労（１１．５％）、発熱（６．４％）、（１～５％未満）倦怠感、（１％未満）悪寒、疼痛。
２）．　精神・神経系：（１～５％未満）気分動揺、頭痛、浮動性めまい、傾眠、（１％未満）感情的苦悩、気分変化、神経根障害。
３）．　肝臓：（５％以上）γ－ＧＴＰ上昇（９．６％）、（１％未満）血中アルカリフォスファターゼ上昇。
４）．　循環器：（１％未満）動悸、心室壁運動低下。
５）．　消化器：（５％以上）下痢（５．８％）、（１～５％未満）腹痛、悪心、便秘、（１％未満）上腹部痛、口内乾燥。
６）．　皮膚：（５％以上）脱毛症（１４．１％）、皮膚そう痒症（６．４％）、（１～５％未満）発疹、湿疹、紅斑、乾皮症、（１％未満）多汗症、光線過敏性反応、全身性そう痒症。
７）．　神経・筋：（５％以上）筋肉痛（８．３％）、関節痛（６．４％）、（１～５％未満）四肢痛、筋骨格痛、（１％未満）骨痛、筋骨格系胸痛。
８）．　呼吸器：（１％未満）咳嗽、咽喉刺激感、労作性呼吸困難。
９）．　眼：（１％未満）ドライアイ、霧視。
１０）．　投与部位：（１％未満）注射部位疼痛、注射部位そう痒感。
１１）．　その他：（５％以上）尿中β２ミクログロブリン増加（２０．７％）、（１～５％未満）血中甲状腺刺激ホルモン増加、抗甲状腺抗体陽性、（１％未満）血中乳酸脱水素酵素増加、血中尿酸増加、無痛性甲状腺炎。
国内第２相試験（Ａ１９－２０１試験）及び海外第３相試験（ＰＲＯＵＤ－ＰＶ試験）の結果に基づき頻度を算出した。

高齢者

患者の状態を十分に観察しながら、慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤のカニクイザルを用いた胚・胎仔発生に関する実験において、ＡＵＣ比較で臨床曝露量未満に相当する用量から流産及び胚死亡が認められている）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（他のインターフェロン製剤においてラットで乳汁中への移行が認められている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤は他の製剤との混注を行わないこと。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　注射部位を腹部、大腿等広範に求め、同一部位に短期間に繰り返し投与しないこと。
外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報臨床試験において、本剤に対する抗体産生が報告されている。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人健康成人男子１８名に本剤１００、２００及び３００μｇを単回皮下投与した際の血清中濃度及び薬物動態パラメータ、並びに血清中濃度の推移を次に示す。
薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験
標準的な治療が困難な真性多血症患者注１）を対象とした、非盲検非対照試験において、本剤１００μｇ（ヒドロキシカルバミド（ＨＵ）による治療下の場合は５０μｇ）を開始用量として２週に１回皮下投与し、その後は血液学的完全奏効（ＣＨＲ）注２）を達成するよう５０～５００μｇの範囲で２週に１回皮下投与することとされ注３）、最大１２カ月投与することとされた。
主要評価項目とされた本剤投与９及び１２カ月の両時点において中央判定によるＣＨＲを達成した患者の割合［９５％信頼区間］（％）は２７．６［１２．７、４７．２］（８／２９例）であった。
副作用発現頻度は、１００％（２９／２９例）であった。主な副作用は、脱毛症５５．２％（１６／２９例）、疲労２７．６％（８／２９例）、インフルエンザ様疾患２７．６％（８／２９例）、ＡＬＴ増加２０．７％（６／２９例）等であった。［５．参照］
注１）次の①～③のいずれかに該当する患者が標準的な治療が困難なＰＶ患者とされた。①長期の治療が想定される若年患者。②リスク分類が低リスクであるものの疾患に関連する症状及び徴候により細胞減少療法が推奨される患者。③ＨＵの治療歴があり、欧州白血病ネット（ＥＬＮ）基準に基づくＨＵに不耐容の患者。なお、症候性脾腫を有する患者及びＥＬＮ基準に基づきＨＵに治療抵抗性の患者は除外された。
注２）過去３カ月間で瀉血を要さず、ヘマトクリット（Ｈｔ）値が４５％未満、白血球数が１０×１０の９乗／Ｌ以下かつ血小板数が４００×１０の９乗／Ｌ以下と定義。
注３）本剤投与開始時点でＨＵが投与されている場合には、本剤の増量と並行して、ＨＵを適切に漸減することとされた。

１８．１　作用機序
ロペグインターフェロン　アルファ‐２ｂは、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）受容体に結合し、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）１及びチロシンキナーゼ（ＴＹＫ）２の活性化を介して、下流のシグナル伝達分子のリン酸化を増加し、ＩＦＮ誘導遺伝子の発現を増加させ、細胞周期の停止及びアポトーシス誘導を引き起こすこと等により、腫瘍増殖抑制作用を示すと推測されている。しかし、真性多血症（ＰＶ）患者での効果の発現機序については不明である。
１８．２　腫瘍細胞増殖抑制作用
ロペグインターフェロン　アルファ‐２ｂは、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、変異型ＪＡＫ２（Ｖ６１７Ｆ）を有するヒトＰＶ患者由来造血前駆細胞により産生される赤血球数を減少させた。

製造販売会社

ファーマエッセンシアジャパン

販売会社