コセルゴ顆粒７．５ｍｇ

警告

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、本剤についての十分な知識と神経線維腫症１型の治療の十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。
２．３．　重度肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ）のある患者〔９．３．１、１６．６．２参照〕。

効能・効果

神経線維腫症１型における叢状神経線維腫。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　疼痛や外観上の変形等の臨床症状を有し、重大な合併症のリスクを伴うことなく切除できない叢状神経線維腫を有する神経線維腫症１型患者に対し投与すること〔１７．１．１－１７．１．３参照〕。

用法・用量

通常、小児にはセルメチニブとして１回２５ｍｇ／㎡（体表面積）を１日２回経口投与するが、患者の状態により適宜減量する。ただし、１回量は５０ｍｇを上限とする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　セルメチニブカプセルの服用が困難な患者への投与を考慮すること。セルメチニブカプセルとセルメチニブ顆粒の生物学的同等性は示されていない（セルメチニブカプセルとセルメチニブ顆粒の切替えを行う場合は、患者の状態をより慎重に観察すること）。
７．２．　本製剤のカプセルは容器であることから、カプセル型容器ごと投与せず、容器内の顆粒のみを全量投与すること〔１４．２参照〕。
７．３．　１歳未満の患者における有効性及び安全性は確立していない〔９．７小児等の項、１７．１．１参照〕。
７．４．　体表面積から換算した本剤の投与量は次のとおりとする。
１）．　体表面積０．４０－０．４９㎡：（投与量）１回１０ｍｇ１日２回。
２）．　体表面積０．５０－０．５９㎡：（投与量）１回１２．５ｍｇ１日２回。
３）．　体表面積０．６０－０．６９㎡：（投与量）１回１５ｍｇ１日２回。
４）．　体表面積０．７０－０．８９㎡：（投与量）１回２０ｍｇ１日２回。
５）．　体表面積０．９０－１．０９㎡：（投与量）１回２５ｍｇ１日２回。
６）．　体表面積１．１０－＊１．２９㎡：（投与量）１回３０ｍｇ１日２回。
＊）体表面積が１．２９㎡を超えセルメチニブカプセルの服用が困難な患者に本剤を継続して投与する場合には、その投与量はセルメチニブカプセルで設定されている用量に準じること。
７．５．　本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること（２段階減量後に忍容性が認められない場合、投与を中止すること）。
［副作用の発現により減量する場合の投与量］
１）．　体表面積０．４０－０．４９㎡：（１段階減量）朝７．５ｍｇ、夜７．５ｍｇ、（２段階減量）朝５ｍｇ、夜５ｍｇ。
２）．　体表面積０．５０－０．５９㎡：（１段階減量）朝１０ｍｇ、夜１０ｍｇ、（２段階減量）朝７．５ｍｇ、夜７．５ｍｇ。
３）．　体表面積０．６０－０．６９㎡：（１段階減量）朝１２．５ｍｇ、夜１２．５ｍｇ、（２段階減量）朝１０ｍｇ、夜１０ｍｇ。
４）．　体表面積０．７０－０．８９㎡：（１段階減量）朝１５ｍｇ、夜１５ｍｇ、（２段階減量）朝１２．５ｍｇ、夜１２．５ｍｇ。
５）．　体表面積０．９０－１．０９㎡：（１段階減量）朝２０ｍｇ、夜２０ｍｇ、（２段階減量）朝１５ｍｇ、夜１５ｍｇ。
６）．　体表面積１．１０－＊１．２９㎡：（１段階減量）朝２２．５ｍｇ、夜２２．５ｍｇ、（２段階減量）朝１５ｍｇ、夜１５ｍｇ。
＊）体表面積が１．２９㎡を超え、セルメチニブカプセルの服用が困難な患者に本剤を継続して投与する場合には、その投与量はセルメチニブカプセルで設定されている用量に準じること。
［副作用発現時の用量調節基準］
１）．　左室駆出率（ＬＶＥＦ）低下：
①．　投与前から１０％以上低下かつ正常下限値以下で無症候性左室駆出率低下（投与前から１０％以上低下かつ正常下限値以下で無症候性ＬＶＥＦ低下）：回復するまで休薬し、再開する場合、用量を１段階減量して投与する。
②．　症候性左室駆出率低下又はＧｒａｄｅ３以上の左室駆出率低下（症候性ＬＶＥＦ低下又はＧｒａｄｅ３以上のＬＶＥＦ低下）：投与を中止する。
２）．　眼障害：
①．　網膜色素上皮剥離又は中心性漿液性網膜症：回復するまで休薬し、再開する場合、用量を１段階減量して投与する。
②．　網膜静脈閉塞：投与を中止する。
３）．　筋障害：
①．　Ｇｒａｄｅ１のＣＫ上昇又は忍容可能なＧｒａｄｅ２のＣＫ上昇又はＧｒａｄｅ１の筋症状又は忍容可能なＧｒａｄｅ２の筋症状：患者の状態に注意しながら投与を継続する。
②．　忍容不能なＧｒａｄｅ２のＣＫ上昇又はＧｒａｄｅ３のＣＫ上昇又は忍容不能なＧｒａｄｅ２の筋症状又はＧｒａｄｅ３の筋症状：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、用量を１段階減量して投与する。
③．　Ｇｒａｄｅ４のＣＫ上昇：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、用量を１段階減量して投与する（また、投与中止を検討する）。
④．　横紋筋融解症：投与を中止する。
４）．　下痢：
①．　Ｇｒａｄｅ１の下痢又は忍容可能なＧｒａｄｅ２の下痢：患者の状態に注意しながら投与を継続する。
②．　忍容不能なＧｒａｄｅ２の下痢又はＧｒａｄｅ３の下痢：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、用量を１段階減量して投与する。
③．　Ｇｒａｄｅ４の下痢：投与を中止する。
５）．　前記以外の副作用：
①．　Ｇｒａｄｅ１の副作用又は忍容可能なＧｒａｄｅ２の副作用：患者の状態に注意しながら投与を継続する。
②．　忍容不能なＧｒａｄｅ２の副作用又はＧｒａｄｅ３の副作用：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、用量を１段階減量して投与する。
③．　Ｇｒａｄｅ４の副作用：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、用量を１段階減量して投与する（また、投与中止を検討する）。
ＧｒａｄｅはＣＴＣＡＥ　ｖｅｒ．４．０３に準じる。
７．６．　中等度肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ）のある患者では、７．７項を参考に、本剤１回２０ｍｇ／㎡の１日２回投与とすること〔９．３．２、１６．６．２参照〕。
７．７．　強いＣＹＰ３Ａ阻害剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤若しくはフルコナゾールとの併用は可能な限り避けること（次に従い、やむを得ず併用する場合には、１回２０ｍｇ／㎡の１日２回投与とし、併用中に副作用が発現した場合には、１回１５ｍｇ／㎡の１日２回投与に減量すること）〔１０．２、１６．７．１、１６．７．２、１６．７．４参照〕。
［１回２０ｍｇ／㎡１日２回及び１回１５ｍｇ／㎡１日２回の投与量］
１）．　体表面積０．４０－０．４９㎡：（２０ｍｇ／㎡）朝７．５ｍｇ、夜７．５ｍｇ、（１５ｍｇ／㎡）朝７．５ｍｇ、夜５ｍｇ。
２）．　体表面積０．５０－０．５９㎡：（２０ｍｇ／㎡）朝１０ｍｇ、夜１０ｍｇ、（１５ｍｇ／㎡）朝７．５ｍｇ、夜７．５ｍｇ。
３）．　体表面積０．６０－０．６９㎡：（２０ｍｇ／㎡）朝１２．５ｍｇ、夜１２．５ｍｇ、（１５ｍｇ／㎡）朝１０ｍｇ、夜７．５ｍｇ。
４）．　体表面積０．７０－０．８９㎡：（２０ｍｇ／㎡）朝１５ｍｇ、夜１５ｍｇ、（１５ｍｇ／㎡）朝１０ｍｇ、夜１０ｍｇ。
５）．　体表面積０．９０－１．０９㎡：（２０ｍｇ／㎡）朝２０ｍｇ、夜２０ｍｇ、（１５ｍｇ／㎡）朝１５ｍｇ、夜１５ｍｇ。
６）．　体表面積１．１０－＊１．２９㎡：（２０ｍｇ／㎡）朝２５ｍｇ、夜２５ｍｇ、（１５ｍｇ／㎡）朝２５ｍｇ、夜１０ｍｇ。
＊）体表面積が１．２９㎡を超え、セルメチニブカプセルの服用が困難な患者に本剤を継続して投与する場合には、その投与量はセルメチニブカプセルで設定されている用量に準じること。

生殖能を有する者

８．１．　心機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に心機能検査（心エコー等）を行い、患者の状態（ＬＶＥＦの変動を含む）を確認すること〔９．１．１、１１．１．１参照〕。
８．２．　眼障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に眼の異常の有無を確認すること。また、眼の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること〔１１．１．２参照〕。
８．３．　肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行うこと〔１１．１．４参照〕。
８．４．　横紋筋融解症、ミオパチーがあらわれることがあるので、本剤投与中は定期的にＣＫ、クレアチニン等の検査を行い、筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等に十分注意すること〔１１．１．５参照〕。
８．５．　貧血、ヘモグロビン減少、好中球減少、リンパ球減少、血小板減少があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に血液検査（血球数算定、白血球分画等）を行うこと〔１１．１．６参照〕。
９．１．１．　心疾患又はその既往歴のある患者：症状が悪化するおそれがある〔８．１、１１．１．１参照〕。
９．３．１．　重度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ）：投与しないこと（本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）〔２．３、１６．６．２参照〕。
９．３．２．　中等度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ）：本剤を減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）〔７．６、１６．６．２参照〕。
９．４．１．　妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後１ヵ月間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。
９．４．２．　パートナーが妊娠する可能性がある男性：パートナーが妊娠する可能性がある男性に対しては、本剤投与中及び投与終了後１週間は適切な避妊を行うよう指導すること。

相互作用

本剤は、主にＣＹＰ３Ａにより代謝され、ＣＹＰ２Ｃ１９も関与する〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　強いＣＹＰ３Ａ阻害剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤（クラリスロマイシン、エリスロマイシン、イトラコナゾール等）、グレープフルーツジュース〔７．７、１６．７．１、１６．７．４参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること、やむを得ず併用する場合には、減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
２）．　フルコナゾール〔７．７、１６．７．２参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること、やむを得ず併用する場合には、減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
３）．　強いＣＹＰ３Ａ誘導剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤（フェニトイン、リファンピシン、カルバマゼピン等）〔１６．７．３、１６．７．４参照〕［本剤の効果が減弱するおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の代謝が促進され、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
４）．　セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）［本剤の効果が減弱するおそれがあるため、摂取しないよう注意すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の代謝が促進され、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　心機能障害：駆出率減少（８．１％）、左室機能不全（頻度不明）等の心機能障害があらわれることがある〔８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　眼障害：網膜色素上皮剥離（頻度不明）、中心性漿液性網膜症（頻度不明）、網膜静脈閉塞（頻度不明）等の眼障害があらわれることがある〔８．２参照〕。
１１．１．３．　消化管障害：下痢（３１．１％）、嘔吐（２５．１％）、悪心（２１．３％）等の消化管障害があらわれることがある。
１１．１．４．　肝機能障害：ＡＳＴ上昇（１７．４％）、ＡＬＴ上昇（１４．０％）、ビリルビン上昇（０．４％）等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．３参照〕。
１１．１．５．　横紋筋融解症（頻度不明）〔８．４参照〕。
１１．１．６．　貧血及び血球減少：貧血（１３．６％）、好中球減少（７．２％）、リンパ球減少（３．８％）、血小板減少（２．６％）等があらわれることがある〔８．５参照〕。
１１．１．７．　間質性肺疾患（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　眼：（１％～１０％未満）霧視。
２）．　呼吸器：（１％～１０％未満）呼吸困難。
３）．　消化器：（２０％以上）口内炎、（１％～１０％未満）便秘、口内乾燥。
４）．　皮膚：（２０％以上）ざ瘡様皮膚炎（４６．４％）、爪囲炎、発疹、皮膚乾燥、脱毛・毛髪変色。
５）．　その他：（２０％以上）血中ＣＫ増加（４０．９％）、（１０％～２０％未満）疲労・無力症、末梢性浮腫、（１％～１０％未満）低アルブミン血症、顔面浮腫、発熱、血中クレアチニン増加、高血圧。
副作用発現頻度はセルメチニブカプセル及び本剤の臨床試験成績に基づく。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（マウスを用いた胚・胎仔発生に関する試験では、胚死亡・胎仔死亡、催奇形性、胎仔重量減少が認められ、臨床曝露量（２５ｍｇ／㎡１日２回投与、初回投与時）に対する安全域は２．８倍であり、マウスを用いた出生前及び出生後の発生に関する試験では、出生仔に未成熟な開眼及び出生仔口蓋裂等の出生仔奇形が認められ、臨床曝露量（２５ｍｇ／㎡１日２回投与、初回投与時）に対する安全域は０．４倍未満であった）〔２．２、９．４．１参照〕。
授乳しないことが望ましい（本剤又は本剤の代謝物がヒトの母乳中に移行するかどうかは不明であるが、動物試験（マウス）で授乳中の母動物へ本剤を投与した際、本剤及び本剤の代謝物が乳汁中に排泄されることが認められている）。

小児等

低出生体重児、新生児、乳児又は体表面積０．４０㎡未満の小児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない〔７．３、１７．１．１参照〕。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意吸湿により本剤の品質に影響を及ぼす可能性があるため、分包せずボトルのまま交付すること。
１４．２．　薬剤交付時の注意患者又は保護者に対し次の点に注意するよう指導すること〔７．２参照〕。
・　カプセル型容器を開け、容器内の顆粒をｐＨ５未満の柔らかい投与媒体（服薬補助ゼリー、ヨーグルト、イチゴジャム等）に混ぜて投与すること。ｐＨ５以上の投与媒体（水、ミルク、白粥、野菜ピューレ等）に混合すると顆粒のコーティングが剥がれて味のマスキング効果が低下するおそれがあるので推奨しない。
・　カプセル型容器ごと服用しないこと。
・　投与媒体と混合後は３０分以内に服用させること。
・　カプセル型容器の入ったボトルから乾燥剤は取り出さず、使用の都度密栓すること〔２０．１、２０．２参照〕。
２０．１．　湿気を避けるため、乾燥剤を同封した元のボトルにて保存し、使用の都度、密栓すること〔１４．２参照〕。
２０．２．　ボトルから乾燥剤を取り出さないこと〔１４．２参照〕。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報マウスを用いた反復投与毒性試験において、臨床曝露量の約２２倍で盲腸穿孔及び結腸穿孔が認められ、回復性は確認されていない。また、ラットを用いた反復投与毒性試験において、臨床曝露量の約９倍で骨端軟骨異形成が認められ、回復性は確認されていない。

１６．１　血中濃度
１歳以上７歳未満の叢状神経線維腫を有する神経線維腫症１型患者３６例に本剤２５ｍｇ／ｍ２を１日２回反復経口投与したとき、投与１日目及び２９日目のセルメチニブ及び活性代謝物であるＮ－脱メチル体の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。
１歳以上７歳未満の叢状神経線維腫を有する神経線維腫症１型患者に本剤２５ｍｇ／ｍ２を１日２回反復経口投与したときの血漿中濃度推移（算術平均値＋標準偏差）

１歳以上７歳未満の叢状神経線維腫を有する神経線維腫症１型患者に本剤２５ｍｇ／ｍ２を１日２回反復経口投与したときの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．２　吸収
１６．２．１　相対的バイオアベイラビリティ
健康成人２４例に本剤２５ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、セルメチニブカプセル５０ｍｇを空腹時に単回経口投与したときと比較して、投与量で補正したＣｍａｘの幾何平均比は６５．４％（９０％信頼区間：５８．１％～７３．６％）、ＡＵＣｉｎｆの幾何平均比は８６．５％（９０％信頼区間：８１．１％～９２．２％）であり、Ｔｍａｘは約０．６時間延長した（外国人データ）。
１６．２．２　食事の影響
健康成人２４例に本剤２５ｍｇを低脂肪食の摂取後に単回経口投与したとき、絶食下投与と比較して、Ｃｍａｘは３９．５％低下し、ＡＵＣｉｎｆは３．５％低下し、Ｔｍａｘは約１．３時間延長した（外国人データ）。
１６．３　分布
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、セルメチニブのヒト血漿蛋白結合率は９８．４％であった。セルメチニブは主にヒト血清アルブミンに対して結合し（９６．１％）、α１－酸性糖蛋白への結合率は２７．２％であった。
１６．４　代謝
セルメチニブは主にＣＹＰ３Ａにより代謝され、ＣＹＰ２Ｃ１９も関与する（代謝における推定寄与率：２５％及び１５％）。また、セルメチニブのグルクロン酸抱合にはＵＧＴ１Ａ１及びＵＧＴ１Ａ３が寄与することが示唆された。［１０．参照］
健康成人６例にセルメチニブの１４Ｃ標識体７５ｍｇを単回経口投与したとき注）、ヒト血漿中の主なセルメチニブ関連成分は、未変化体のセルメチニブ（投与放射能の約４０％）、イミダゾインダゾール体のグルクロン酸抱合体（２２％）であった。その他、セルメチニブのグルクロン酸抱合体（７％）、Ｎ－脱メチルカルボン酸体（３．６％）、活性代謝物であるＮ－脱メチル体（２．９％）等が認められた（外国人データ）。
１６．５　排泄
健康成人６例にセルメチニブの１４Ｃ標識体７５ｍｇを単回経口投与したとき注）、投与後９日間で投与量の５９％の放射能標識体が糞中から回収され（未変化体は投与量の１９％）、３３％が尿中から回収された（未変化体は投与量の１％未満）（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害
腎機能が正常な成人被験者１１例及び末期腎不全の成人被験者１２例にセルメチニブカプセル５０ｍｇを単回経口投与したとき注）、腎機能が正常な被験者に比べて末期腎不全の被験者では、Ｃｍａｘは１６％低く、ＡＵＣｉｎｆは２８％低く、非結合形のＣｍａｘは１３％高く、非結合形のＡＵＣｉｎｆは３％低かった。末期腎不全の被験者におけるＮ－脱メチル体のＡＵＣｉｎｆはセルメチニブの約２０％であり、腎機能が正常な被験者よりやや高かった（外国人データ）。
１６．６．２　肝機能障害
肝機能が正常な成人被験者（８例）及び軽度の肝機能障害を有する成人被験者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａ、８例）にセルメチニブカプセル５０ｍｇを、中等度の肝機能障害を有する成人被験者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ、８例）にセルメチニブカプセル５０ｍｇ又は２５ｍｇを、並びに重度の肝機能障害を有する成人被験者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ、８例）にセルメチニブカプセル２０ｍｇを単回経口投与したとき注）、肝機能が正常な被験者に比べて軽度の肝機能障害を有する被験者では用量補正ＡＵＣｉｎｆ及び用量補正非結合形ＡＵＣｉｎｆはそれぞれ８６％及び６９％であったが、中等度の肝機能障害を有する被験者ではそれぞれ１５９％及び１４１％、重度の肝機能障害を有する被験者ではそれぞれ１５７％及び３１７％と高かった（外国人データ）。［２．３、７．６、９．３．１、９．３．２参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　イトラコナゾール
健康成人２４例にイトラコナゾール（強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤）２００ｍｇを１日２回１１日間反復経口投与し、投与８日目にセルメチニブカプセル２５ｍｇを単回経口投与したとき注）、セルメチニブカプセル単独投与時と比較してイトラコナゾール併用時ではＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆはそれぞれ１９％及び４９％上昇した（外国人データ）。［７．７、１０．２参照］
１６．７．２　フルコナゾール
健康成人２２例にフルコナゾール（ＣＹＰ２Ｃ１９阻害剤かつ中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤）を投与１日目に４００ｍｇを単回経口投与した後、投与２日目以降は２００ｍｇを１日１回１０日間反復経口投与し、投与８日目にセルメチニブカプセル２５ｍｇを単回経口投与したとき注）、セルメチニブカプセル単独投与時と比較してフルコナゾール併用時ではＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆはそれぞれ２６％及び５３％上昇した（外国人データ）。［７．７、１０．２参照］
１６．７．３　リファンピシン
健康成人２２例にリファンピシン（強力なＣＹＰ３Ａ誘導剤）６００ｍｇを１日１回１１日間反復経口投与し、投与８日目にセルメチニブカプセル７５ｍｇを単回経口投与したとき注）、セルメチニブカプセル単独投与時と比較してリファンピシン併用時ではＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆはそれぞれ２６％及び５１％低下した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．４　エリスロマイシン、ジルチアゼム、エファビレンツ
生理学的薬物速度論モデルによるシミュレーションにおいて、セルメチニブカプセル２５ｍｇを単独投与したときに対し注）、中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤であるエリスロマイシン（５００ｍｇ１日３回投与）又はジルチアゼム（６０ｍｇ１日３回投与）との併用時では、セルメチニブのＡＵＣｉｎｆ及びＣｍａｘはそれぞれ約３０％～４０％及び約２０％上昇すると推定された。また、本剤７５ｍｇを単独投与したときに対し注）、中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤であるエファビレンツ（６００ｍｇ１日１回投与）との併用時では、セルメチニブのＡＵＣｉｎｆ及びＣｍａｘはそれぞれ３８％及び２２％低下すると推定された。［７．７、１０．２参照］
注）本剤の承認用法及び用量は「通常、小児にはセルメチニブとして１回２５ｍｇ／ｍ２（体表面積）を１日２回経口投与するが、患者の状態により適宜減量する。ただし、１回量は５０ｍｇを上限とする。」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第Ｉ／ＩＩ相試験（Ｄ１３４６Ｃ００００４試験）
１歳以上７歳未満の疼痛や外観上の変形、運動機能障害等の臨床症状を有し生命維持に必要な構造を巻き込んでいる等により重大な合併症のリスクを伴うことなく完全に切除できない叢状神経線維腫（Ｐｌｅｘｉｆｏｒｍ　ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｏｍａ）を有する神経線維腫症１型患者（悪性末梢神経鞘腫瘍を合併する患者は除外）３６例（日本人患者４例を含む）を対象に、本剤１回２５ｍｇ／ｍ２（体表面積１．２９ｍ２以上の場合は５０ｍｇ）を１日２回経口投与する非盲検試験を実施した。サイクル５、９、１３、１９、２５時点での治験責任医師による叢状神経線維腫評価の結果、各治験実施施設で標準的に使用されている方法によるＭＲＩ画像と臨床所見に基づく４段階「Ｒｅｓｐｏｎｓｅ」、「Ｓｔａｂｌｅ　ｄｉｓｅａｓｅ」、「Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　ｄｉｓｅａｓｅ」、「評価不能」の評価で、Ｒｅｓｐｏｎｓｅを示した患者の割合はサイクル５で１９．４％（７／３６例）、サイクル９で２５．０％（９／３６例）、サイクル１３で３２．１％（９／２８例）、サイクル１９で３８．９％（７／１８例）、サイクル２５で２５．０％（２／８例）であった。一方、Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　Ｄｉｓｅａｓｅと判定された患者はサイクル１９の１例のみであった。（データカットオフ日：２０２４年１０月４日）［５．１、７．３、９．７参照］
本剤が投与された３６例全例に有害事象が認められ、主な有害事象は、発熱及び皮膚乾燥各１７例（４７．２％）、爪囲炎１６例（４４．４％）、上気道感染、湿疹、下痢及び嘔吐各１４例（３８．９％）、血中クレアチンホスホキナーゼ増加１１例（３０．６％）であった。（データカットオフ日：２０２４年４月８日）
１７．１．２　海外第ＩＩ相試験（Ｄ１５３２Ｃ０００５７試験第ＩＩ相パート層１）
３歳以上１８歳以下の疼痛や外観上の変形、運動機能障害、気道機能障害等の臨床症状を有し生命維持に必要な構造を巻き込んでいる等により重大な合併症のリスクを伴うことなく完全に切除できない叢状神経線維腫（Ｐｌｅｘｉｆｏｒｍ　ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｏｍａ）を有する神経線維腫症１型患者（悪性末梢神経鞘腫瘍を合併する患者は除外）５０例を対象に、セルメチニブカプセル１回２５ｍｇ／ｍ２（体表面積１．９ｍ２以上の場合は５０ｍｇ）を１日２回空腹時に経口投与する非盲検試験を実施した。主要評価項目であるＲｅｓｐｏｎｓｅ　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｏｍａｔｏｓｉｓ　ａｎｄ　Ｓｃｈｗａｎｎｏｍａｔｏｓｉｓ（ＲＥｉＮＳ）基準に基づく奏効率（例数）［９５％信頼区間］は６６．０％（３３／５０例）［５１．２，７８．８］であった。なお、最良総合効果は部分奏効（確定）３３例、部分奏効（未確定）４例、及び安定１１例であった注）。総投与期間の中央値は２．２年であった。（データカットオフ日：２０１８年６月２９日）［５．１参照］
本剤が投与された５０例中４９例（９８．０％）に有害事象が認められ、主な有害事象は、嘔吐４３例（８６．０％）、血中ＣＫ増加３９例（７８．０％）、下痢３７例（７４．０％）及び悪心３６例（７２．０％）であった。（データカットオフ日：２０２１年３月３１日）
１７．１．３　国内第Ｉ相試験（Ｄ１３４６Ｃ０００１３試験）
３歳以上１８歳以下の疼痛や外観上の変形、運動機能障害等の臨床症状を有し生命維持に必要な構造を巻き込んでいる等により重大な合併症のリスクを伴うことなく完全に切除できない叢状神経線維腫（Ｐｌｅｘｉｆｏｒｍ　ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｏｍａ）を有する神経線維腫症１型患者（悪性末梢神経鞘腫瘍を合併する患者は除外）１２例を対象に、本剤１回２５ｍｇ／ｍ２（体表面積１．９ｍ２以上の場合は５０ｍｇ）を１日２回空腹時に経口投与する非盲検単群試験を実施した。ＲＥｉＮＳ基準に基づく奏効率（例数）［９５％信頼区間］は３３．３％（４／１２例）［９．９，６５．１］であり、最良総合効果は確定部分奏効４例（３３．３％）、未確定部分奏効２例（１６．７％）、安定４例（３３．３％）、病勢進行２例（１６．７％）であった注）。［５．１参照］
本剤が投与された１２例全例に有害事象が認められ、主な有害事象は、湿疹７例（５８．３％）、ざ瘡様皮膚炎６例（５０．０％）、下痢及び爪囲炎各５例（４１．７％）、嘔吐、皮膚乾燥及び口内炎各４例（３３．３％）であった。（１２カ月間投与データ）
注）完全奏効：標的病変の消失、部分奏効：標的叢状神経線維腫腫瘍容積がベースラインから２０％以上減少、安定：ベースラインからの腫瘍容積の変化が部分奏効及び病勢進行の基準に合致しない、病勢進行：標的叢状神経線維腫腫瘍容積がベースライン又は最良効果判定時から２０％以上増加。初回部分奏効後３カ月以降に実施した再評価で奏効を確定した。奏効率は、完全奏効又は部分奏効（確定）が認められた患者の割合とした。

１８．１　作用機序
セルメチニブは、ＭＥＫ１／２を阻害することにより、ＭＥＫの基質であるＥＲＫのリン酸化を阻害し、ＲＡＳにより調節されるＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路のシグナル伝達を抑制することで、ＮＦ１における神経線維腫の増殖を抑制すると考えられる。
１８．２　神経線維腫の増殖抑制作用
シュワン細胞特異的にＮＦ１遺伝子を欠失させた遺伝子改変マウス神経線維腫モデルにおいて、セルメチニブは神経線維腫組織内におけるＥＲＫのリン酸化を阻害し、神経線維腫の増殖を抑制した。

一包可：不可

抗悪性腫瘍剤＠吸湿により本剤の品質に影響を及ぼす可能性があるため、分包せずボトルのまま交付する。

分割：不可

粉砕：不可

抗悪性腫瘍剤＠吸湿により本剤の品質に影響を及ぼす可能性があるため、分包せずボトルのまま交付する。

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