フィラジル皮下注３０ｍｇシリンジ

禁忌

本剤の成分に対し過敏症のある患者。

効能・効果

遺伝性血管性浮腫の急性発作。

用法・用量

通常、成人にはイカチバントとして１回３０ｍｇを皮下注射する。
通常、２歳以上の小児には体重に応じてイカチバントとして１回１０～３０ｍｇを皮下注射する。
効果が不十分な場合又は症状が再発した場合は、６時間以上の間隔をおいて同用量を追加投与することができる。ただし、２４時間あたりの投与回数は３回までとする〔７．用法及び用量に関連する注意の項、１４．１．４参照〕。
（用法及び用量に関連する注意）
２歳以上の小児に対する１回あたりの本剤の投与量は、次を参考にすること〔６．用法及び用量の項、１４．１．４参照〕。
［２歳以上の小児に対する投与量］
１）．　体重１２～２５ｋｇ：投与量１０ｍｇ（薬液量１．０ｍＬ）。
２）．　体重２６～４０ｋｇ：投与量１５ｍｇ（薬液量１．５ｍＬ）。
３）．　体重４１～５０ｋｇ：投与量２０ｍｇ（薬液量２．０ｍＬ）。
４）．　体重５１～６５ｋｇ：投与量２５ｍｇ（薬液量２．５ｍＬ）。
５）．　体重６６ｋｇ以上：投与量３０ｍｇ（薬液量３．０ｍＬ）。
体重は小数点以下第一位を四捨五入し整数とする。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　自己投与に際しては、次の点に注意すること。
８．１．１．　自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施したのち、本剤投与による危険性と対処法について患者又はその保護者が理解し、患者又はその保護者が確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、自己投与適用後、本剤による副作用が疑われる場合や、自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。
８．１．２．　シリンジの安全な廃棄方法について指導を行うと同時に、使用済みのシリンジを廃棄する容器を提供すること。
８．１．３．　本剤の自己投与の適用が可能と判断された患者に対しては、遺伝性血管性浮腫の発作が喉頭に発現した場合、本剤の投与を行った後、直ちに医療機関に受診するよう患者又はその保護者に指導すること。
９．１．１．　急性虚血性心疾患及び不安定狭心症の患者：虚血状態下ではブラジキニンＢ２受容体拮抗作用により、心機能低下と冠血流量減少が生じる可能性がある。
９．１．２．　脳卒中後数週間以内の患者：ブラジキニンの後期神経保護作用を弱める可能性がある。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重篤な過敏症（頻度不明）：アナフィラキシー等の重篤な過敏症があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　投与部位：（１０％以上）注射部位反応（内出血、血腫、灼熱感、紅斑、知覚低下、刺激感、しびれ感、浮腫、疼痛、不快感、そう痒感、腫脹、じん麻疹、熱感）（９６．７％）。
２）．　皮膚：（１０％未満）発疹、紅斑、皮膚そう痒症、（頻度不明）じん麻疹。
３）．　その他：（１０％未満）悪心、浮動性めまい、頭痛、発熱、トランスアミナーゼ上昇。

高齢者

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（高齢＜６５歳以上＞患者では、非高齢患者（１８～４５歳）と比較して本剤の全身曝露量が増加する可能性がある）〔１６．６．２参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物試験（ラット、ウサギ）では、着床前死亡率上昇、着床後死亡率上昇及び胚死亡率上昇・胎仔死亡率上昇、出産遅延が認められた）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（３Ｈ－イカチバント酢酸塩を用いた動物試験（ラット）で、放射能の乳汁中への移行が確認されている）。

小児等

９．７．１．　低出生体重児、新生児、乳児又は２歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない〔１７．１．３、１７．１．４参照〕。
９．７．２．　幼若ラットにイカチバントを連日投与した試験では、雄で包皮分離遅延及び精巣毒性が、イカチバントを投与した雄と交配した非投与の雌で着床前死亡率高値が認められている。

適用上の注意

１４．１．　薬剤投与時の注意１４．１．１．　投与前に、内容物を目視により確認する（本剤は、無色～淡黄色澄明の溶液であり、異物又は変色が認められる場合は、使用しない）。
１４．１．２．　腹部に注射すること。
１４．１．３．　本剤は１回使用の製剤であり、再使用しないこと。
１４．１．４．　用量調節が必要な場合は、目盛付きシリンジ及びコネクタを用いて行うこととし、次記に従い必要な薬液量を採取すること。プレフィルドシリンジの残液は、その後の投与に使用せず適切に廃棄すること〔６．用法及び用量、７．用法及び用量に関連する注意の項参照〕。
（１）．　コネクタの両端のキャップを取り除き、プレフィルドシリンジにコネクタを固定する。コネクタの反対側に同様に目盛付きシリンジを固定する。
（２）．　プレフィルドシリンジのプランジャーを押し、目盛付きシリンジに必要な薬液量を採取する。
（３）．　目盛付きシリンジを取り外し、目盛付きシリンジに注射針を取り付ける。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報ラット及びイヌにイカチバントを連日皮下投与した試験において、精巣萎縮及び前立腺萎縮、精子数減少、テストステロン濃度低下、卵巣小型化、黄体変性、前立腺分泌低下、発育卵胞数減少、乳腺男性化、子宮萎縮が認められた。これらの所見は、イカチバントを１日３回、週２回反復皮下投与したイヌでは認められなかった。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
〈健康成人〉
健康成人（１２例）に本剤３０ｍｇを単回皮下投与したときの本剤の血中濃度推移及び薬物動態パラメータを次に示す。
薬物動態パラメータ
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本剤の血中濃度推移（平均値±標準偏差）

〈小児〉
日本人小児の仮想集団に本剤を体重区分別用量で単回皮下投与したときの、母集団薬物動態モデルを用いたシミュレーションに基づく薬物動態パラメータを次に示す。
薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与
健康成人（２１例）に本剤３０ｍｇを６時間間隔で３回反復皮下投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであり、明らかな蓄積性は認められなかった（外国人データ）。
薬物動態パラメータ
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１６．２　吸収
本剤３０ｍｇ皮下投与時の絶対的バイオアベイラビリティは、約９７％であった（外国人データ）。
１６．３　分布
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、本剤のヒト血漿タンパク結合率は４４％であった。
１６．４　代謝
本剤は、ペプチド分解酵素によって代謝されると考えられる。
１６．５　排泄
本剤の静脈内投与後、未変化体として尿中に排泄される割合は投与量の１０％未満であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者における体内動態
肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ　５～１２）を有する被験者及び肝機能障害を有していない被験者で、イカチバント０．１５ｍｇ／ｋｇ／日を３日間持続点滴静注したときの曝露量に差異は認められなかった（外国人データ）。
１６．６．２　性別及び年齢の影響
本剤を女性被験者に投与したとき、平均ＡＵＣ６及び平均Ｃｍａｘは男性被験者と比較し、約２６％増加した。本剤を高齢者（６５～８２歳）に投与したとき、ＡＵＣ６及びＣｍａｘは非高齢者（１８～６４歳）と比較し、それぞれ約５９％及び３６％増加した（外国人データ）。［９．８参照］
１６．７　薬物相互作用
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、本剤は、主要チトクロームＰ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、２Ａ６、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１及び３Ａ４）を阻害せず、ＣＹＰ１Ａ２及び３Ａ４を誘導しなかった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　海外第ＩＩＩ相臨床試験（成人）
１８歳以上の遺伝性血管性浮腫患者を対象に本剤３０ｍｇを皮下投与したプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験において、喉頭浮腫以外のＩＴＴ集団［皮膚・腹部の発作］における患者のＶＡＳスコアに基づく症状緩和までの時間（ＴＯＳＲ）及び症状緩和をイベントとしたＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒプロットは次のとおりであり、プラセボに対する本剤の有効性が検証された。
喉頭浮腫以外のＩＴＴ集団［皮膚・腹部の発作］における患者のＶＡＳスコアに基づく症状緩和までの時間（ＴＯＳＲ）
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喉頭浮腫以外のＩＴＴ集団［皮膚・腹部の発作］における患者の症状緩和をイベントとしたＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒプロット

注射部位反応を除く副作用の発現頻度注）は１０．９％（５／４６例）で、主な副作用は頭痛４．３％（２／４６例）であった。
注射部位反応の発現頻度注）は１００％（４６／４６例）で、主なものは紅斑〔軽度１５．２％（７／４６例）、中等度６９．６％（３２／４６例）、高度１３．０％（６／４６例）〕であった。
注）二重盲検期に無作為化された患者
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相臨床試験（成人）
１８歳以上の遺伝性血管性浮腫患者を対象に本剤３０ｍｇを皮下投与した非盲検非対照試験において、患者のＶＡＳスコアに基づくＴＯＳＲの中央値［９５％信頼区間］（８例）は、１．７５時間［１．００、２．５０］であった。
注射部位反応を除く副作用は認められなかった。
注射部位反応の発現頻度は８７．５％（７／８例）で、主なものは紅斑８７．５％（７／８例）、腫脹８７．５％（７／８例）及び熱感５０．０％（４／８例）であった。
１７．１．３　海外第ＩＩＩ相臨床試験（小児）
２歳以上１８歳未満の遺伝性血管性浮腫患者を対象に本剤０．４ｍｇ／ｋｇを皮下投与した非盲検非対照試験において、症状スコアを用いた医師の評価に基づくＴＯＳＲの中央値［９５％信頼区間］（２２例）は、１．０時間［１．０、１．１］であった。
注射部位反応を除く副作用の発現頻度は３．１％（１／３２例）で、口内乾燥及び疲労１例であった。
注射部位反応の発現頻度（初回投与時）は９０．６％（２９／３２例）で、主なものは紅斑８４．４％（２７／３２例）及び腫脹６８．８％（２２／３２例）であった。［９．７．１参照］
１７．１．４　国内第ＩＩＩ相臨床試験（小児）
２歳以上１８歳未満かつ１２ｋｇ以上の遺伝性血管性浮腫患者を対象に本剤を体重区分別で投与〔最大用量３０ｍｇ（１２～２５ｋｇ：１０ｍｇ、２６～４０ｋｇ：１５ｍｇ、４１～５０ｋｇ：２０ｍｇ、５１～６５ｋｇ：２５ｍｇ、６５ｋｇ超：３０ｍｇ）〕した非盲検非対照試験において、症状スコアを用いた医師の評価に基づくＴＯＳＲは、思春期前（１例）及び思春期／思春期後（１例）の患者でそれぞれ１．０時間及び０．９時間であった。
注射部位反応を除く副作用は認められなかった。
注射部位反応の発現頻度は１００％（２／２例）で、紅斑２例、腫脹２例及び熱感１例であった。［９．７．１参照］

１８．１　作用機序
遺伝性血管性浮腫では、Ｃ１エステラーゼインヒビター（Ｃ１‐ＩＮＨ）の欠損や機能低下によりブラジキニンの濃度が上昇する。ブラジキニンはブラジキニン２（Ｂ２）受容体と結合し、血管拡張や血管透過性の亢進を引き起こし、血管性浮腫が発症すると考えられている。本剤はＢ２受容体に対する選択的な競合的拮抗薬である。
１８．２　薬理作用
１８．２．１　ブラジキニン受容体拮抗作用
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、イカチバントのＢ２受容体親和性（Ｋｉ＝２ｎＭ）は、ブラジキニン１（Ｂ１）受容体に対する親和性（Ｋｉ＝１．２μＭ）の６００倍であった。
１８．２．２　血管透過性抑制作用
本剤の静脈内投与により、Ｃ１‐ＩＮＨ欠損マウスにおいて亢進した血管透過性は抑制された。
１８．２．３　ブラジキニンに対する阻害作用
本剤の静脈内投与により、ブラジキニンを負荷投与した健康成人において認められた、血圧低下、血管拡張及び反射性頻脈は阻害された（外国人データ）。

製造販売会社

武田薬品

販売会社