イブグリース皮下注２５０ｍｇオートインジェクター

警告

本剤の投与は、適応疾患の治療に精通している医師のもとで行うこと。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

既存治療で効果不十分なアトピー性皮膚炎。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　ステロイド外用剤やタクロリムス外用剤等の抗炎症外用剤による適切な治療を一定期間施行しても、十分な効果が得られず、強い炎症を伴う皮疹が広範囲に及ぶ患者に用いること。
５．２．　原則として、本剤投与時にはアトピー性皮膚炎の病変部位の状態に応じて抗炎症外用剤を併用すること。
５．３．　本剤投与時も保湿外用剤を継続使用すること。

用法・用量

通常、成人及び１２歳以上かつ体重４０ｋｇ以上の小児には、レブリキズマブ（遺伝子組換え）として初回及び２週後に１回５００ｍｇ、４週以降、１回２５０ｍｇを２週間隔で皮下投与する。なお、患者の状態に応じて、４週以降、１回２５０ｍｇを４週間隔で皮下投与することができる。
（用法及び用量に関連する注意）
本剤による治療反応は、通常投与開始から１６週までには得られるため、１６週までに治療反応が得られない場合は、投与中止を考慮すること。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤投与中の生ワクチンの接種は、安全性が確認されていないので避けること。
８．２．　本剤が疾病を完治させる薬剤でなく、本剤投与中も保湿外用剤等を併用する必要があることを患者に対して説明し、患者が理解したことを確認したうえで投与すること。
９．１．１．　寄生虫感染患者：本剤を投与する前に寄生虫感染の治療を行うこと。また、患者が本剤投与中に寄生虫感染を起こし、抗寄生虫薬による治療が無効な場合には、寄生虫感染が治癒するまで本剤の投与を一時中止すること（本剤はＩＬ－１３を阻害することにより２型免疫応答を減弱させ、寄生虫感染に対する生体防御機能を減弱させる可能性がある）。
９．１．２．　長期ステロイド内服療法を受けている患者：本剤投与開始後に経口ステロイドを急に中止しないこと（経口ステロイドの減量が必要な場合には、医師の管理下で徐々に行うこと）。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重篤な過敏症（０．２％）：アナフィラキシー等の重篤な過敏症があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　眼障害：（５％以上）アレルギー性結膜炎、（０．１～１％未満）角膜炎、春季カタル。
２）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（１～５％未満）注射部位反応（注射部位紅斑、注射部位疼痛、注射部位そう痒感、注射部位腫脹等）。
３）．　感染症および寄生虫症：（５％以上）結膜炎、（０．１～１％未満）帯状疱疹。
４）．　血液およびリンパ系障害：（１～５％未満）好酸球増加症。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤を妊娠カニクイザルへ投与した場合、胎盤を通過して胎仔に移行することが確認されているが、胎仔・出生仔に毒性及び催奇形性は認められなかった）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒトの乳汁中への移行及び授乳された乳児への影響は不明であるが、本剤はヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体であり、ヒトＩｇＧは乳汁中へ移行することが知られている）。

小児等

１２歳未満の患者及び１２歳以上１８歳未満でかつ体重４０ｋｇ未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤投与前の注意１４．１．１．　投与４５分前に冷蔵庫から取り出し、直射日光を避け、室温に戻しておくことが望ましい。
１４．１．２．　投与前に異物や変色が認められないことを目視により確認すること（濁りや異物が認められる場合は使用しないこと）。
１４．２．　薬剤投与時の注意投与時は次の点を注意すること。
・　注射部位は、腹部、大腿部又は上腕部とする。腹部へ投与する場合はへその周りを外して投与すること。同一箇所へ繰り返し注射することは避けること。皮膚が敏感な部位、傷・発赤・硬結がある部位、アトピー性皮膚炎の強い炎症を伴う部位には注射しないこと。
・　本剤は１回使用の製剤であり、再使用しないこと。
２０．１．　凍結を避け、２～８℃で保存すること。凍結した場合は使用しないこと。
２０．２．　本剤は遮光保存する必要があるため、本剤を使用するまでは外箱に入れて保管すること。
２０．３．　激しく振とうしないこと。
２０．４．　室温で保存する場合は３０℃を超えない場所で遮光保存し、７日以内に使用
すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報アトピー性皮膚炎患者を対象とした第３相試験４試験の併合集団において、本剤の投与を受けた１２７０例（日本人患者２７５例を含む）中５０例（３．９％）に抗薬物抗体発現（ＡＤＡ発現）が認められ、うち４６例は中和抗体陽性であった。ＡＤＡ陽性例ではＡＤＡ陰性例と比べて血清中レブリキズマブ濃度低下する傾向が認められたが、ＡＤＡの発現による本剤の有効性及び安全性への影響は示唆されなかった。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人健康成人に本剤１２５、２５０、及び３７５ｍｇ注）を単回皮下投与したときの血清中レブリキズマブ濃度推移及び薬物動態パラメータを添付文書の図１及び表１に示す。血清中レブリキズマブ濃度は投与後約４～７日で最高値に達し、消失半減期は約３週間であった。
図１）日本人健康成人に本剤１２５～３７５ｍｇ注）を単回皮下投与したときの血清中レブリキズマブ濃度推移（平均値±標準偏差）
注）本剤承認用量は、１回５００ｍｇ（初回及び２週後）、１回２５０ｍｇ（４週後以降）である。

表１）日本人健康成人に本剤１２５～３７５ｍｇ注）を単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与
健康成人及びアトピー性皮膚炎患者２１２６例（日本人患者２９７例を含む）のデータを用いて母集団薬物動態解析を実施した。本剤２５０ｍｇを４週間隔で皮下投与したときの日本人患者のＣｍａｘ，ｓｓは６７．７μｇ／ｍＬ、Ｃｔｒｏｕｇｈ，ｓｓは３３．７μｇ／ｍＬ、ＡＵＣτ，ｓｓは１４７０μｇ・ｄａｙ／ｍＬ、終末相のｔ１／２は２０．１ｄａｙであった。また、本剤２５０ｍｇを２週間隔で皮下投与したときのＣｍａｘ，ｓｓは１１５μｇ／ｍＬ、Ｃｔｒｏｕｇｈ，ｓｓは８８．７μｇ／ｍＬであった。
１６．１．３　母集団薬物動態解析
健康成人及びアトピー性皮膚炎患者に本剤３７．５～５００ｍｇ注）を皮下投与したとき、本剤の薬物動態には線形性が認められた。母集団薬物動態解析により推定された本剤皮下投与時の絶対的バイオアベイラビリティの母集団平均値は約８６％であった。本剤の吸収に投与部位による違いは認められなかった。母集団薬物動態解析により推定された本剤皮下投与時の定常状態における分布容積及びクリアランスは４．３２Ｌ、０．１５５Ｌ／ｄａｙであった。
注）本剤承認用量は、１回５００ｍｇ（初回及び２週後）、１回２５０ｍｇ（４週後以降）である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相併用療法試験（ＫＧＡＬ試験）
日本の分類でミディアム～ストロングクラス以上に相当するステロイド外用薬に対して効果不十分であった、成人又は１２歳以上の小児（体重４０ｋｇ以上）の中等症から重症注１）のアトピー性皮膚炎患者２８６例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。ステロイド外用薬併用下、本剤２５０ｍｇ（初回のみ５００ｍｇ）を４週間隔（Ｑ４Ｗ）、本剤２５０ｍｇ（初回及び投与２週時のみ５００ｍｇ）又はプラセボを２週間隔（Ｑ２Ｗ）で１６週間皮下投与した注２）。導入投与期間（０～１６週時）で本剤をＱ２Ｗで投与され、レスポンダー注３）と判断された患者を、１６週時に本剤２５０ｍｇのＱ２Ｗ群又はＱ４Ｗ群に１：１で再無作為化し６８週時まで投与した（維持投与期間：１６～６８週）。導入投与期間で本剤をＱ４Ｗ又はプラセボを投与され、レスポンダー注３）と判断された患者は維持投与期間の治験薬及び用法・用量を継続した。いずれの投与群においても、１６週時にノンレスポンダー注３）と判断された患者は、非盲検下で本剤２５０ｍｇのＱ２Ｗ投与を行った。主要評価項目は、１６週時に治験担当医師による総合評価（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ　Ｇｌｏｂａｌ　Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ：ＩＧＡ）スコアが０又は１、かつ、ベースラインから２ポイント以上の改善（ＩＧＡ（０、１））を達成した被験者の割合及び１６週時にＥＡＳＩスコアでベースラインからの７５％以上の改善（ＥＡＳＩ‐７５）を達成した被験者の割合とした。両主要評価項目において、本剤Ｑ２Ｗ投与群及び本剤Ｑ４Ｗ投与群はプラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。
注１）ＩＧＡスコアが３以上、ＥＡＳＩスコアが１６以上、及び体表面積に占めるアトピー性皮膚炎病変の割合が１０％以上
注２）投与期間中は保湿剤の併用を必須とし、経口シクロスポリン、経口ステロイド等の全身療法、及び光線療法の併用を禁止した。
注３）１６週時にＩＧＡ（０、１）又はＥＡＳＩ‐７５を達成した被験者をレスポンダー、いずれも達成しなかった被験者をノンレスポンダーとした。
表１）投与１６週時の有効性成績（ＩＴＴ集団）
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表２）投与６８週時の有効性成績
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注７）導入投与期間にＱ２Ｗを投与され１６週時レスポンダーと判断された後、再無作為化を受けて維持投与期間にＱ２Ｗ又はＱ４Ｗを投与された被験者
注９）導入投与期間にＱ４Ｗを投与され１６週時レスポンダーと判断された後、維持投与期間にＱ４Ｗを継続して投与された被験者
導入投与期間（１６週まで）の副作用は、本剤Ｑ２Ｗ群で２５．２％（３１／１２３例）に、Ｑ４Ｗ群で１７．３％（１４／８１例）に、プラセボ群で１３．４％（１１／８２例）に認められ、主な副作用はＱ２Ｗ群でアレルギー性結膜炎１３．８％（１７／１２３例）及び結膜炎４．１％（５／１２３例）、Ｑ４Ｗ群でアレルギー性結膜炎８．６％（７／８１例）及び結膜炎２．５％（２／８１例）であった。維持投与期間（１６週以降６８週時まで）の副作用は、Ｑ２Ｗ／Ｑ２Ｗ群注７）で２８．１％（９／３２例）に、Ｑ２Ｗ／Ｑ４Ｗ群注７）で２７．３％（９／３３例）に、Ｑ４Ｗ／Ｑ４Ｗ群注９）で２１．１％（８／３８例）に認められ、主な副作用はＱ２Ｗ／Ｑ２Ｗ群注７）でアレルギー性結膜炎９．４％（３／３２例）及び注射部位紅斑９．４％（３／３２例）、Ｑ２Ｗ／Ｑ４Ｗ群注７）で注射部位反応６．１％（２／３３例）、Ｑ４Ｗ／Ｑ４Ｗ群注９）でアレルギー性結膜炎５．３％（２／３８例）であった（いずれもレスポンダーの結果）。
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相併用療法試験（ＫＧＡＤ試験）
ステロイド外用薬に対して効果不十分であった、成人又は１２歳以上の小児（体重４０ｋｇ以上）の中等症から重症注１５）のアトピー性皮膚炎患者２２８例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。ステロイド外用薬併用下、本剤２５０ｍｇ（初回及び投与２週時のみ５００ｍｇ）又はプラセボをＱ２Ｗで１６週間皮下投与した注１６）。主要評価項目は、１６週時にＩＧＡ（０、１）を達成した被験者の割合及び１６週時にＥＡＳＩ‐７５を達成した被験者の割合とした。両主要評価項目において、本剤Ｑ２Ｗ投与群は、プラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。
注１５）ＩＧＡスコアが３以上、ＥＡＳＩスコアが１６以上、及び体表面積に占めるアトピー性皮膚炎病変の割合が１０％以上
注１６）投与期間中は保湿剤の併用を必須とし、経口シクロスポリン、経口ステロイド等の全身療法、及び光線療法の併用を禁止した。
表３）投与１６週時の有効性成績（ｍｏｄｉｆｉｅｄ　ＩＴＴ集団）
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１６週までの副作用は本剤Ｑ２Ｗ群で１１．７％（１７／１４５例）に、プラセボ群で４．５％（３／６６例）に認められ、主な副作用はＱ２Ｗ群で結膜炎４．８％（７／１４５例）であった。
１７．１．３　海外第ＩＩＩ相単剤療法試験（ＫＧＡＢ／ＫＧＡＣ試験）
ステロイド外用薬に対して効果不十分又はステロイド外用薬の使用が推奨されない、成人又は１２歳以上の小児（体重４０ｋｇ以上）の中等症から重症注２０）のアトピー性皮膚炎患者８５１例（ＫＧＡＢ試験：４２４例、ＫＧＡＣ試験：４４５例）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。単独で本剤２５０ｍｇ（初回及び投与２週時のみ５００ｍｇ）又はプラセボをＱ２Ｗで１６週間皮下投与した注２１）。導入投与期間（０～１６週時）で本剤を投与され、レスポンダー注２２）と判断された患者を、１６週時に本剤２５０ｍｇのＱ２Ｗ群、Ｑ４Ｗ群、又はプラセボ群に２：２：１で再無作為化し５２週時まで投与した（維持投与期間：１６～５２週）。
主要評価項目は、１６週時にＩＧＡ（０、１）を達成した被験者の割合及び１６週時にＥＡＳＩ‐７５を達成した被験者の割合とした。両主要評価項目において、本剤Ｑ２Ｗ投与群は、プラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。
注２０）ＩＧＡスコアが３以上、ＥＡＳＩスコアが１６以上、及び体表面積に占めるアトピー性皮膚炎病変の割合が１０％以上
注２１）投与期間中は保湿剤の併用を必須とし、経口シクロスポリン、経口ステロイド等の全身療法、及び光線療法の併用を禁止した。
注２２）１６週時にＩＧＡ（０、１）又はＥＡＳＩ‐７５を達成した被験者をレスポンダーとした。
表４）投与１６週時の有効性成績（ＩＴＴ集団（ＫＧＡＢ試験）、ｍｏｄｉｆｉｅｄ　ＩＴＴ集団（ＫＧＡＣ試験））
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表５）投与５２週時の有効性成績（ＫＧＡＢ試験及びＫＧＡＣ試験）
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注２７）導入投与期間にＱ２Ｗを投与され１６週時レスポンダーと判断された後、再無作為化を受けて維持投与期間にＱ２Ｗ又はＱ４Ｗを投与された被験者
ＫＧＡＢ試験における導入投与期間（１６週まで）の副作用は、本剤Ｑ２Ｗ群で１４．２％（４０／２８２例）に、プラセボ群で１０．６％（１５／１４１例）に認められ、主な副作用はＱ２Ｗ群で結膜炎５．０％（１４／２８２例）であった。維持投与期間（１６週以降５２週時まで）の副作用は、Ｑ２Ｗ／Ｑ２Ｗ群注２７）で８．１％（５／６２例）に、Ｑ２Ｗ／Ｑ４Ｗ群注２７）で１４．３％（９／６３例）に、プラセボ群で９．４％（３／３２例）に認められた。主な副作用はＱ２Ｗ／Ｑ２Ｗ群注２７）でアレルギー性結膜炎１．６％（１／６２例）、眼瞼炎１．６％（１／６２例）、春季カタル１．６％（１／６２例）、紅斑１．６％（１／６２例）、口腔ヘルペス１．６％（１／６２例）、及びＣＯＶＩＤ‐１９　１．６％（１／６２例）、Ｑ２Ｗ／Ｑ４Ｗ群注２７）でアレルギー性結膜炎４．８％（３／６３例）であった。
ＫＧＡＣ試験における導入投与期間（１６週まで）の副作用は、本剤Ｑ２Ｗ群で２１．４％（６０／２８１例）に、プラセボ群で１５．２％（２２／１４５例）に認められ、主な副作用はＱ２Ｗ群で結膜炎６．８％（１９／２８１例）であった。維持投与期間（１６週以降５２週時まで）の副作用は、Ｑ２Ｗ／Ｑ２Ｗ群注２７）で１３．７％（７／５１例）に、Ｑ２Ｗ／Ｑ４Ｗ群注２７）で２３．６％（１３／５５例）に、プラセボ群で１４．３％（４／２８例）に認められ、主な副作用はＱ２Ｗ／Ｑ２Ｗ群注２７）で毛包炎３．９％（２／５１例）、Ｑ２Ｗ／Ｑ４Ｗ群注２７）で結膜炎９．１％（５／５５例）及びアレルギー性結膜炎７．３％（４／５５例）であった。

１８．１　作用機序
レブリキズマブはインターロイキン（ＩＬ）‐１３に結合するＩｇＧ４モノクローナル抗体である（ＫＤ値：３１ｐＭ）。レブリキズマブはＩＬ‐１３に結合することにより、ＩＬ‐１３受容体複合体（ＩＬ‐４Ｒα／ＩＬ‐１３Ｒα１）を介したＩＬ‐１３シグナル伝達を特異的に阻害する。レブリキズマブは、ＩＬ‐１３の内在化に関与するＩＬ‐１３受容体α２サブユニット（ＩＬ‐１３Ｒα２：デコイ受容体）に対するＩＬ‐１３の結合は阻害しない。
１８．２　薬理試験
１８．２．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
レブリキズマブはＩＬ‐１３で誘発されるシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）６のリン酸化及び細胞増殖（ヒト赤白血病細胞株ＴＦ‐１）を阻害した。
１８．２．２　Ｉｎ　ｖｉｖｏ試験
レブリキズマブはＩＬ‐１３で誘発されるマウスの肺の炎症を抑制した。

製造販売会社

日本イーライリリー

販売会社