テムセルＨＳ注

警告

１．本品投与後に重篤な有害事象の発現が認められていること、及び本品投与症例数が極めて限定的であることから、臨床成績を参考に、本品以外の治療の実施についても慎重に検討した上で、本品の投与を開始する適応患者の選択を行う。
２．緊急時に十分対応できる医療施設において、造血幹細胞移植に関する十分な知識・経験を持つ医師のもとで、臨床検査による管理等の適切な対応がなされる体制下で本品を使用する。
３．治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び安全性を十分説明し、同意を得てから投与する。

禁忌・禁止

１．再使用禁止。
２．本品の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

造血幹細胞移植後の急性移植片対宿主病。
＜効能、効果又は性能に関連する使用上の注意＞
１．ステロイド療法によっても十分な治療効果が得られない場合に使用する。
２．本品の投与に際しては、急性ＧＶＨＤの重症度等、添付文書の【臨床成績】の項の内容を熟知し、本品の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行う。

用法・用量

体重１ｋｇ当たりヒト間葉系幹細胞として１回２×１０の６乗個を、１バッグ当たり生理食塩液１８ｍＬで希釈して、４ｍＬ／分を目安に緩徐に点滴静注する。１週間に２回、投与間隔は３日以上とし、４週間投与する。なお、症状の程度に応じて、更に１週間に１回、４週間投与することができる。
＜用法及び用量又は使用方法に関連する使用上の注意＞
１．投与速度は、患者の状態により適宜増減できるが、同種細胞を静脈内投与することに起因するリスクとして、細胞塞栓、血栓形成及び血管内溶血が発現する可能性があるため、最大６ｍＬ／分を超えない。
２．体重が５０ｋｇ以下の患者に対しては、全量を１０分以上かけて緩徐に点滴静注する。
３．本品の継続投与に関しては、実施の可否を慎重に検討する。

使用注意次の患者には慎重に適用する

１．感染症の患者［免疫調節作用により、感染症が増悪する恐れがある］。
２．薬物過敏症の既往歴のある患者。
３．アレルギー素因のある患者［原材料として健康成人骨髄液を、製造工程においてウシ、ブタ由来の原材料を使用し、また、副成分としてヒト血清アルブミンを含有しているため、薬物過敏症の既往歴のある患者及びアレルギー素因のある患者では、ショック、アナフィラキシーを起こす恐れがある］。

重要な基本的注意

１．使用に当たっては、疾病の治療における本品の必要性とともに、有効性及び安全性その他適正な使用のために必要な事項、本品の製造に際しては感染症の伝播を防止するための安全対策が講じられているものの、健康成人骨髄液を原材料としていること、及び製造工程において、生物由来原材料を用いていることに由来する感染症伝播のリスクを完全には排除することができないことを患者に対して説明し、その同意を得て本品を使用するよう努める。
１）．本品の原材料となるヒト骨髄液は、適格性が確認された健康成人ドナーより採取されたものである。骨髄液採取時には、次の適格性を確認している。
（１）．既往歴、感染症歴、渡航歴等に係る問診。
（２）．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ－１、ＨＩＶ－２）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ－１、ＨＴＬＶ－２）、梅毒トレポネーマ、西ナイル熱ウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、パルボウイルスＢ１９（Ｂ１９）及びシャーガス病トリパノソーマが陰性であること。
２）．製造工程においても、マイコプラズマ及び各種ウイルス検査（ＨＩＶ－１、ＨＩＶ－２、ＨＴＬＶ、ヒトヘルペスウイルス（ＨＨＶ－６、ＨＨＶ－８）、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＣＭＶ、ＥＢＶ、Ｂ１９、ヒトパピローマウイルス）が陰性であることを確認している。
２．投与時に発現する可能性のあるアレルギー反応を予防するために、本品投与の３０分～１時間を目安に、副腎皮質ホルモン製剤及び抗ヒスタミン剤等の前投与を行う。
３．海外で、類似製品において、同種細胞を静脈内投与した際のリスク（細胞塞栓及び血栓形成による循環障害に起因すると考えられる事象、血管内溶血に起因すると考えられる事象、並びに免疫応答に起因すると考えられる事象）が報告されているため、投与中に、呼吸状態悪化やバイタルサイン変化、動脈血酸素飽和度低下＜動脈血酸素飽和度９０％未満が３分以上持続する場合＞等が確認された場合は、直ちに投与を中止する。
４．投与中及び投与終了後は、呼吸状態、バイタルサイン、動脈血酸素飽和度等により患者の状態を継続して観察する。
５．間葉系幹細胞は様々な組織への分化能を有することから、異所性組織形成が現れる可能性が理論的に否定できないため、投与が適切と判断される患者のみに投与する。
６．本品の免疫調節作用による感染症の発現及び感染症重篤化を生じさせる可能性が否定できないため、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行う。
７．投与後は、定期的に血液検査等を行うなど観察を十分に行い、血中ビリルビンの急激な上昇を伴う肝機能悪化が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行う。
８．本品は免疫調節作用を有していることから、弱毒生ワクチン接種者において、接種した生ワクチンの病原体を原因とする感染症の発現がみられる恐れがあり、本品は免疫調節作用を有していることから、Ｂ型肝炎ウイルスキャリア又はＢ型肝炎既往患者において、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎やＣ型肝炎ウイルスキャリア又はＣ型肝炎既往患者において、Ｃ型肝炎悪化がみられる恐れがあるので、本品を投与する場合は観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う（本品は免疫調節作用
を有している）。

相互作用

併用注意：弱毒生ワクチン又は他の免疫抑制剤と併用する場合は、注意する［本品の免疫調節作用による］。

副作用

本品の臨床試験の総症例３９例中３５例（８９．７％）に副作用が認められた。その主なものは、血小板数減少が１１例（２８．２％）、肝機能異常が８例（２０．５％）、発熱及び白血球数減少が７例（１７．９％）、貧血、血中乳酸脱水素酵素増加及びγ－グルタミルトランスフェラーゼ増加が５例（１２．８％）などであった。

重大な副作用

１．重大な副作用
１）．ショック、アナフィラキシー（頻度不明）：ショック、アナフィラキシーを起こす恐れがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行う。
２）．感染症：肺炎（１０．３％）、敗血症（７．７％）等の重篤な感染症が現れることがあり、死亡に至った例も報告されており、また、多臓器不全となり、死亡に至った例も報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行う。
３）．原疾患の再発：急性骨髄性白血病の再発（５．１％）等が現れることがあり、死亡に至った例も報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行う。
４）．胃腸出血：胃腸出血（５．１％）が現れることがあり、死亡に至った例も報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行う。
５）．肝機能の悪化：肝機能異常（２０．５％）、γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加（１２．８％）等が現れることがあり、また、多臓器不全となり、死亡に至った例も報告されているので、定期的に血液検査等を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与の中止などを考慮し、適切な処置を行う。
６）．重篤な血液障害：血小板数減少（２８．２％）、白血球数減少（１７．９％）、貧血（１２．８％）、ヘモグロビン減少（７．７％）、好中球数減少（５．１％）等が現れることがあるので、定期的に血液検査等を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与の中止などを考慮し、適切な処置を行う。

２．その他の副作用
１）．感染症及び寄生虫症：（３％以上）サイトメガロウイルス血症、感染性腸炎、（３％未満）菌血症、帯状疱疹、感染、食道カンジダ症、細菌感染、ウイルス性膀胱炎、口腔ヘルペス。
２）．血液及びリンパ系障害：（３％以上）血栓性微小血管症、出血性素因、（３％未満）赤芽球症、骨髄機能不全。
３）．免疫系障害：（３％以上）慢性移植片対宿主病、（３％未満）低γグロブリン血症、サイトカインストーム、肝移植片対宿主病。
４）．代謝及び栄養障害：（３％以上）体液貯留、低カリウム血症、（３％未満）高コレステロール血症、低アルブミン血症、低血糖症、低マグネシウム血症。
５）．精神障害：（３％未満）譫妄、不眠症。
６）．神経系障害：（３％未満）意識変容状態、大脳萎縮、頭痛、知覚過敏、傾眠、振戦、下肢静止不能症候群。
７）．眼障害：（３％未満）結膜炎、角膜炎。
８）．心臓障害：（３％未満）心停止、上室性期外収縮、頻脈。
９）．血管障害：（３％以上）高血圧。
１０）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（３％以上）低酸素症、（３％未満）呼吸困難、呼吸抑制、痰貯留。
１１）．胃腸障害：（３％以上）悪心、口内炎、嘔吐、（３％未満）腹部膨満、腹痛、便秘、口内乾燥、急性膵炎。
１２）．肝胆道系障害：（３％未満）慢性胆嚢炎、静脈閉塞性肝疾患、薬物性肝障害。
１３）．皮膚及び皮下組織障害：（３％未満）湿疹、発疹。
１４）．腎及び尿路障害：（３％以上）出血性膀胱炎、水腎症、（３％未満）血尿、腎障害、腎機能障害。
１５）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（３％以上）発熱、浮腫、製品の異臭。
１６）．臨床検査：（３％以上）血中乳酸脱水素酵素増加、血中ビリルビン増加、尿中血陽性、白血球数増加、血中アルカリホスファターゼ増加、血圧低下、リンパ球数減少、アスペルギルス検査陽性、（３％未満）アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、血中フィブリノゲン減少、血中免疫グロブリンＧ減少、血中マグネシウム増加、血中カリウム減少、血中カリウム増加、収縮期血圧上昇、Ｃ－反応性蛋白増加、尿中白血球陽性、サイトメガロウイルス検査陽性、血中β－Ｄ－グルカン増加、トランスアミナーゼ上昇、プロカルシトニン増加。
１７）．傷害、中毒及び処置合併症：（３％未満）眼窩周囲血腫。

高齢者への適用

一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与する。

妊婦・産婦・授乳婦及び小児等への適用

１．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましいが、やむを得ず投与する場合には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない］。
２．授乳中の患者には投与しないことが望ましいが、やむを得ず投与する場合は授乳を避けさせる［授乳中の投与に関する安全性は確立していない］。
３．未熟児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない［未熟児、新生児又は乳児に対する使用経験はなく、幼児又は小児に対する使用経験は少ない］。

取扱い上の注意

記録の保存：本品は指定再生医療等製品に該当することから、本品を使用した場合は、再生医療等製品名（販売名）、その製造番号又は製造記号（ロット番号）、使用年月日、使用した患者の氏名及び住所等を記録し、少なくとも２０年間保存する。

その他の注意

１．使用時には水浴（３７℃）中で急速に解凍し、生理食塩液で希釈する（希釈後は室温で保管し、３時間以内に投与を開始する）。
２．投与中は、細胞が沈殿して輸注バッグ中の細胞濃度が不均一になる恐れがあるため、時々輸注バッグを手で緩やかに揉むなどして混ぜる。
３．使用後の残液は確実に廃棄する。
４．本品は健康成人骨髄液を原材料とし、骨髄液の採取時に、ブタ小腸粘膜由来ヘパリンを、製造工程において、ウシ胎仔血清及びブタすい臓由来トリプシンを用いている。また、副成分としてヒト血清アルブミンを含有している。安全性確保のためにウイルス試験等を実施しているが、これら生物由来原材料を使用していることに起因する感染症伝播のリスクを完全には排除できないため、疾病の治療上の必要性を検討の上、必要最小限の使用
にとどめる。

５１Ｃｒで標識した本品を雌雄の重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスに静脈内投与した結果、本品は投与後速やかに各組織へ分布し、投与後２時間には肺に最も高濃度に分布した。投与後２４時間には肺における本品の分布は急激に減少し、肝臓や脾臓では増加したことから、静脈内投与された本品は一過性に肺へ高濃度に分布するが、他の組織へ徐々に移行・再分布すると考えられた。投与後７２時間から３３６時間にかけて、各組織における本品の分布は緩やかに減少又は著変なく推移し、投与後６７２時間においても主に脾臓、肝臓、骨髄又は肺に認められた。中枢神経系、眼球及び卵巣を除く生殖器系には、本品はほとんど検出されなかった。生殖器を除く組織への分布において、顕著な雌雄差は認められなかった。

造血幹細胞移植後の急性移植片対宿主病（急性ＧＶＨＤ）
１）試験デザインの要約
第Ｉ／ＩＩ相試験（２０１／２０２）及び第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（３０１）は、多施設共同単群試験にて、次の対象群、被験者数及び試験期間で実施した。
→図表を見る（PDF）

２）本品投与前の処置
アレルギー反応を予防するために、本品の毎回の投与開始前３０分～１時間を目安に、コハク酸（又はリン酸）ヒドロコルチゾンナトリウム（成人量として１００～２００ｍｇ）、マレイン酸クロルフェニラミン（成人量として５～１０ｍｇ）のいずれか、もしくは両方を静脈内に投与した。
３）投与方法
同種細胞を静脈内投与した際のリスク（細胞塞栓及び血栓形成による循環障害に起因すると考えられる事象、血管内溶血に起因すると考えられる事象、並びに免疫応答に起因すると考えられる事象）を回避するために、投与用に調製した本品を４ｍＬ／分を目安に６ｍＬ／分以下の速度で緩徐に静脈内に投与した。なお、体重が５０ｋｇ以下の被験者については、１０分以上を目安に、緩徐に静脈内に投与した。
さらに、初回投与時から４週後の観察時点でＰＲ（ｐａｒｔｉａｌ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ）又はＭＲ（ｍｉｘｅｄ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ）である被験者に対し、１回当たり２×１０の６乗個／ｋｇずつ、１週間に１回、４週間の継続投与を実施可能とした。また、初回投与時以降にＣＲ（ｃｏｍｐｌｅｔｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ）が観察された被験者のうち、１０週後の観察時点以前にグレードＩＩ～ＩＶのＧＶＨＤが再燃した被験者に対し、１回当たり２×１０の６乗個／ｋｇずつ、１週間に２回、４週間の再投与を一度のみ実施可能とした。
４）本品と急性ＧＶＨＤの治療（二次治療）との併用
国内臨床試験においては、本品の投与期間中は、対症療法以外の急性ＧＶＨＤの治療（二次治療）の併用を禁止した。
５）被験者集団の特徴
国内臨床試験（合計）での造血幹細胞移植の種類は、骨髄移植が２３例（５９．０％）、末梢血幹細胞移植が７例（１７．９％）、臍帯血移植が９例（２３．１％）であった。ドナーとの関係は、血縁者由来が８例（２０．５％）、非血縁者由来が３１例（７９．５％）であった。ＨＬＡ一致度は、完全一致が１７例（４３．６％）、一部不一致が２２例（５６．４％）であった。
６）本品の投与回数
国内臨床試験（合計）における本品の投与回数は、８回未満が９例、８回（本投与）が１４例、９回以上１２回まで（本投与８回＋継続投与４回）が１５例、１３回以上（本投与８回＋再投与８回）が１例であった。
７）第Ｉ／ＩＩ相試験（２０１／２０２）における臨床成績
初回投与時から４週後までに一度でもＣＲ又はＰＲと判断された患者は１４例中１３例（９２．９％）であった。また、試験の開始時から２４ヵ月後の時点で生存していた患者は１４例中９例（６４．３％）であった。
８）第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（３０１）における臨床成績
初回投与時から２４週後までの期間に２８日間以上継続するＣＲが認められた患者は、２５例中１２例（４８．０％、両側９５％信頼区間：２７．８～６８．７）、初回投与時から４週後の時点でＣＲ又はＰＲと判断された患者は２５例中１５例（６０．０％、３８．７～７８．９）であった。また、試験の開始時から５２週後の時点で生存が確認された患者は２５例中１２例であった。

１．免疫調節作用
本品は、ヒト末梢血単核細胞との共培養により、抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体刺激によって誘発されるＴ細胞増殖を抑制した。本作用には、本品が産生するプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）やインドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）が関与することが示された。本品におけるＩＤＯ１遺伝子の発現は、インターフェロンγ（ＩＦＮ‐γ）、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）３アゴニスト又はＴＬＲ４アゴニストによる刺激によって顕著に増加した。また、本品は、ＣＤ４陽性細胞との共培養により、制御性Ｔ細胞への分化を誘導することが示された。
２．細胞遊走能
本品は、細胞接着分子インテグリンα４、インテグリンβ１、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４及び血管の基底膜や細胞外マトリックスの分解に関与するマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）関連の遺伝子群を発現していることが確認された。ｉｎ　ｖｉｔｒｏ細胞遊走アッセイにおいて本品の遊走能が観察され、その遊走には、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ‐１）及びＭＭＰが関与することが示された。
３．免疫原性に関与する因子
本品において、主要組織適合性遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩ分子は無刺激条件でも発現が認められたが、その発現レベルは低かった。また、ＭＨＣクラスＩ分子はＩＦＮ‐γ刺激により発現が増加した。ＭＨＣクラスＩＩ分子は無刺激条件では発現していないが、ＩＦＮ‐γ刺激により発現が誘導された。しかし、その発現レベルは低かった。Ｔ細胞の活性化に必要な共刺激分子ＣＤ４０、ＣＤ８０及びＣＤ８６は、いずれもＩＦＮ‐γ刺激の有無に関係なく発現は認められなかった。
以上の薬理学的特性により、本品は、生体内において炎症部位を感知してその部位に集簇し、炎症性サイトカインなどによって活性化され、ＰＧＥ２やＩＤＯの産生及び制御性Ｔ細胞の誘導等、複数の機序によりドナー由来の活性化Ｔ細胞機能を抑制することによってＧＶＨＤ治療効果を発現すると推察される。また、本品は、ＭＨＣクラスＩ及びクラスＩＩ分子の発現レベルが低く共刺激分子を発現していないことに加え、自身の有する免疫調節作用により患者の同種免疫応答を抑制して免疫拒絶を遅延又は回避する可能性が考えられる。

製造販売会社

ＪＣＲファーマ

販売会社