フェトロージャ点滴静注用１ｇ

警告

本剤の耐性菌の発現を防ぐため、「８．重要な基本的注意」の項を熟読の上、適正使用に努めること〔８．１参照〕。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　他のβ－ラクタム系抗生物質に対し重篤な過敏症（アナフィラキシー等の重度全身性アレルギー反応）の既往歴のある患者。

効能・効果

各種感染症。

用法・用量

通常、成人には、セフィデロコルとして１回２ｇを８時間ごとに３時間かけて点滴静注する。なお、腎機能に応じて適宜増減する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　腎機能障害のある患者では、次の基準を目安として用法・用量を調節すること〔９．２腎機能障害患者の項、１６．６．１参照〕［腎機能障害（Ｃｃｒ６０ｍＬ／ｍｉｎ未満）のある又は血液透析を受けている患者；１）３０ｍＬ／ｍｉｎ≦Ｃｃｒ＜６０ｍＬ／ｍｉｎ：１回投与量１．５ｇ、投与間隔８時間毎、投与時間３時間、２）１５ｍＬ／ｍｉｎ≦Ｃｃｒ＜３０ｍＬ／ｍｉｎ：１回投与量１ｇ、投与間隔８時間毎、投与時間３時間、３）Ｃｃｒ＜１５ｍＬ／ｍｉｎ：１回投与量０．７５ｇ、投与間隔１２時間毎、投与時間３時間、４）血液透析患者：１回投与量０．７５ｇ、投与間隔１２時間毎、投与時間３時間（血液透析患者では、透析実施後できるだけ速やかに投与すること）］。
Ｃｃｒ：クレアチニンクリアランス。
７．２．　腎クリアランス亢進した患者では、次を目安として用法・用量を調節すること；１２０ｍＬ／ｍｉｎ≦Ｃｃｒ：１回投与量２ｇ、投与間隔６時間毎、投与時間３時間。
７．３．　本剤はグラム陽性菌、嫌気性菌に対して抗菌活性を示さないため、これらの菌種との重複感染が明らかである場合、これらの菌種に抗菌作用を有する抗菌薬と併用すること。

腎機能障害患者

８．１．　本剤の使用にあたっては、耐性菌の発現を防ぐため、次のことに注意すること〔１．警告の項参照〕。
・　感染症の治療に十分な知識と経験を持つ医師又はその指導の下で行うこと。
・　使用にあたっては、原則として感受性を確認し、疾病の治療上必要な最小限の期間の投与にとどめること。
８．２．　本剤の使用にあたっては、抗微生物薬適正使用の観点から、「抗微生物薬適正使用の手引き」を参照すること。
８．３．　本剤によるショック、アナフィラキシーの発生を確実に予知できる方法がないので、次の措置をとること。
・　事前に既往歴等について十分な問診を行う（なお、抗生物質等によるアレルギー歴は必ず確認する）。
・　投与に際しては、必ずショック等に対する救急処置のとれる準備をしておくこと。
・　投与開始から投与終了後まで、患者を安静の状態に保たせ、十分な観察を行う（特に、投与開始直後は注意深く観察する）。
８．４．　カルバペネム耐性グラム陰性菌による感染症患者を対象とした臨床試験において、原因不明であるものの、本剤が投与されたアシネトバクター属による感染症患者で標準治療群より死亡率が高い傾向が認められた（本剤の使用にあたっては他の治療法も考慮のうえ、本剤を使用する場合は、患者の状態を慎重に観察すること）〔１７．１．１参照〕。
９．１．１．　痙攣発作の既往歴あるいは中枢神経障害を有する患者：痙攣、意識障害等の中枢神経症状が起こるおそれがある。
９．１．２．　β－ラクタム系抗生物質に対し過敏症の既往歴のある患者〔８．３参照〕。
９．１．３．　本人又は両親、兄弟に気管支喘息、発疹、蕁麻疹等のアレルギー症状を起こしやすい体質を有する患者〔８．３参照〕。
９．１．４．　経口摂取の不良な患者又は非経口栄養の患者、全身状態の悪い患者：観察を十分に行うこと（他の抗生物質でビタミンＫ欠乏症状があらわれたことが報告されている）。
腎機能障害患者：本剤は腎排泄型の薬剤であり、高い血漿中濃度が持続するおそれがある。
９．２．１．　腎機能障害（Ｃｃｒ６０ｍＬ／ｍｉｎ未満）のある患者：減量等を考慮すること〔７．１、１６．５、１６．６．１参照〕。
９．２．２．　血液透析患者：３～４時間の血液透析によって約６０％の血漿中セフィデロコルが除去された（外国人データ）〔７．１参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：ショック、アナフィラキシーがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、呼吸困難、全身潮紅、蕁麻疹、血圧低下等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．３参照〕。
１１．１．２．　偽膜性大腸炎（１％未満）：偽膜性大腸炎等の血便を伴う重篤な大腸炎があらわれることがあるので、腹痛、頻回の下痢があらわれた場合には直ちに投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
１１．１．３．　肝機能障害（２．７％）：ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
１１．１．４．　痙攣、てんかん発作（いずれも頻度不明）：痙攣、てんかん発作等の中枢神経症状があらわれることがある。
１１．１．５．　好中球減少症（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（１％未満）発疹、そう痒。
２）．　呼吸器：（頻度不明）咳嗽。
３）．　肝臓：（１％以上）ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、（１％未満）ＡＳＴ上昇、肝機能異常。
４）．　腎臓：（頻度不明）着色尿。
５）．　消化器：（１％以上）下痢、（１％未満）悪心、嘔吐。
６）．　菌交代症：（１％未満）カンジダ症。
７）．　投与部位：（１％未満）疼痛・紅斑・静脈炎等の注射部位反応。

高齢者

・　高齢者では生理機能が低下していることが多く、副作用が発現しやすいため、腎機能等の患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。
・　他の抗生物質を投与した高齢者において、ビタミンＫ欠乏による出血傾向があらわれたとの報告がある。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット）で胎盤への移行が報告されている）。
授乳中の女性には、治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　調製方法（１）．　本剤１瓶につき、生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液１０ｍＬを加え、穏やかに振盪し溶解液とする（最終容量約１１．２ｍＬ）（この溶解液を直接投与しないこと）。
（２）．　次を参考に溶解後速やかに、必要量の溶解液を生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液１００ｍＬの点滴バッグに注入し、希釈する（余剰の溶解液は廃棄すること）。
１）．　１回投与量２ｇ：（必要瓶数）２本、（瓶から分取する溶解液量）各瓶の全量（１１．２ｍＬ）、（１００ｍＬ点滴バッグに注入する溶解液総量）２２．４ｍＬ。
２）．　１回投与量１．５ｇ：（必要瓶数）２本、（瓶から分取する溶解液量）１本目の全量（１１．２ｍＬ）及び２本目の５．６ｍＬ、（１００ｍＬ点滴バッグに注入する溶解液総量）１６．８ｍＬ。
３）．　１回投与量１ｇ：（必要瓶数）１本、（瓶から分取する溶解液量）全量（１１．２ｍＬ）、（１００ｍＬ点滴バッグに注入する溶解液総量）１１．２ｍＬ。
４）．　１回投与量０．７５ｇ：（必要瓶数）１本、（瓶から分取する溶解液量）８．４ｍＬ、（１００ｍＬ点滴バッグに注入する溶解液総量）８．４ｍＬ。
（３）．　調製後は室温下で５時間以内に投与を終了し、残液は廃棄すること。
（４）．　やむを得ず調製液の保存を必要とする場合は、遮光のうえ２～８℃で保存し、２４時間以内に使用開始のうえ、室温下で５時間以内に投与を終了すること。
外箱開封後は遮光して保存すること。

１６．１　血中濃度
健康成人６例に１００ｍｇ注、２５０ｍｇ注、５００ｍｇ注、１ｇ注、２ｇを１時間注かけて単回点滴静注したときの血漿中濃度を添付文書の図１６‐１に、２ｇを単回又は８時間ごとに反復点滴静注したときの薬物動態パラメータを表１６‐１に示す。Ｃｍａｘ及びＡＵＣは用量比例的に増大した。反復投与での体内動態は単回投与時とほとんど変わらず、蓄積性は認められなかった（外国人データを含む）。
図１６‐１　単回投与時の平均血漿中濃度推移（健康成人）

表１６‐１　薬物動態パラメータ
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１６．３　分布
ヒト血漿蛋白結合率は、１～１０００μｇ／ｍＬの濃度範囲において４０．８～６０．４％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。健康成人４３例にセフィデロコル２ｇを３時間かけて単回点滴静注したときの終末相における分布容積の幾何平均（％幾何変動係数）は１８．０Ｌ（１８．１％）であった。
人工呼吸器を装着している肺炎患者７例に、セフィデロコル２ｇ（又は腎機能に応じた用量）を８時間ごと、あるいは腎機能が亢進している患者では６時間ごとに３時間点滴静注したときの気道上皮被覆液中濃度は、点滴開始３時間後（点滴終了時）で３．１０～２０．７μｇ／ｍＬ、点滴開始５時間後（点滴終了２時間後）で７．１９～１５．９μｇ／ｍＬであった。
１６．４　代謝
健康成人男性６例に［１４Ｃ］‐セフィデロコル１ｇ注を１時間かけて注単回点滴静注したとき、血漿中では主にセフィデロコル未変化体が検出された（総放射能ＡＵＣの９２．３％）（外国人データ）。
１６．５　排泄
健康成人男性６例に［１４Ｃ］‐セフィデロコル１ｇ注を１時間かけて注単回点滴静注したとき、投与された放射能の９８．６％及び２．８％がそれぞれ尿中及び糞中に排泄され、未変化体尿中排泄率は９０．６％であった（外国人データ）。［９．２参照］
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害者
腎機能正常患者、軽度、中等度及び高度腎機能障害患者並びに血液透析を必要とする末期腎不全患者にセフィデロコル１ｇ注を１時間かけて注単回点滴静注したとき、表１６‐２に示すとおり本薬のＡＵＣは腎機能の程度に応じて増大した。持続的腎代替療法施行時の膜透過クリアランスは、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ透析実験においてろ過液又は透析液の流入速度に依存した。持続的腎代替療法施行中の患者において本薬の曝露量が低下する恐れがある。
表１６‐２　腎機能の程度に応じたＡＵＣ
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１６．６．２　腎クリアランス亢進患者
母集団薬物動態解析の結果を基に、国際共同第ＩＩＩ相院内肺炎患者対象試験における腎クリアランス亢進患者（Ｃｃｒ≧１２０ｍＬ／ｍｉｎ）及び腎機能正常患者（９０≦Ｃｃｒ＜１２０ｍＬ／ｍｉｎ）のセフィデロコルの全身クリアランス（ＣＬ）推定値を表１６‐３に示す。腎クリアランス亢進患者でＣＬの増大が認められた。
表１６‐３　腎クリアランス亢進患者及び腎機能正常患者におけるセフィデロコルの全身クリアランス
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１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　トランスポーター阻害試験
セフィデロコルは、本剤の用法・用量で投与したときの濃度においてＯＡＴ１、ＯＡＴ３、及びＭＡＴＥ２‐Ｋを阻害した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
１６．７．２　臨床試験
健康成人を対象に薬物相互作用を検討した。併用薬の薬物動態に及ぼすセフィデロコルの影響を表１６‐４に示す（外国人データ）。
表１６‐４　併用薬の薬物動態に及ぼすセフィデロコルの影響
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注）承認された用法・用量は、「通常、成人には、セフィデロコルとして１回２ｇを８時間ごとに３時間かけて点滴静注する。なお、腎機能に応じて適宜増減する」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相カルバペネム耐性グラム陰性菌感染症患者対象試験
カルバペネム耐性グラム陰性菌による感染症患者注１５０例（日本人２例を含む）を対象に、本剤（セフィデロコル２ｇを８時間ごとに３時間かけて点滴静注）を７～１４日間（ただし、患者の状態によって最大２１日間）投与したときの有効性及び安全性を、標準治療〔各地域の既存薬を用いて、患者の症状に応じて最善の治療（１～３剤）が決定された〕と比較する国際共同第ＩＩＩ相非盲検並行群間試験を実施した。感染部位別の有効率及び原因菌別の有効率は表１７‐１及び表１７‐２のとおりであった。
注）院内肺炎／人工呼吸器関連肺炎／医療ケア関連肺炎、敗血症を含む血流感染症、又は複雑性尿路感染症患者。中枢神経系感染症、３週間超の投薬が必要な感染症（骨・関節感染症、心内膜炎等）は対象から除外された。
表１７‐１　治癒判定時（投与終了時から約７日後）の感染部位別の有効率（主要評価項目）
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表１７‐２　治癒判定時（投与終了時から約７日後）の原因菌別の有効率
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安全性解析対象集団における本剤群の副作用発現頻度は、１４．９％（１５／１０１例）であった。主な副作用はアラニンアミノトランスフェラーゼ増加及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加３．０％（各３／１０１例）であった。
試験終了時（投与終了時から約２８日後）の全死因死亡率（安全性解析対象集団）は、本剤群で３３．７％（３４／１０１例）、標準治療群で１８．４％（９／４９例）であり、死亡に至った有害事象のうち本剤群の２０．８％（２１／１０１例）、標準治療群の６．１％（３／４９例）は、ＭｅｄＤＲＡ／Ｊの器官別大分類「感染症及び寄生虫症」に分類される事象（敗血症性ショック等）であった。組入れ時にアシネトバクター属に感染していた被験者において、治験薬投与開始後４９日目までの全死因死亡率は本剤群で５０．０％（２１／４２例）、標準治療群で２３．５％（４／１７例）であったが、治癒判定時の臨床効果による有効率（カルバペネム耐性Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｉｎｔｅｎｔ‐ｔｏ‐ｔｒｅａｔ集団）は本剤群で４１．０％（１６／３９例）、標準治療群で５２．９％（９／１７例）、細菌学的効果による有効率は本剤群で２５．６％（１０／３９例）、標準治療群で２９．４％（５／１７例）と同程度であった。

１８．１　作用機序
セフィデロコルは３位側鎖に３価鉄と結合できるシデロフォア構造を有するセファロスポリンであり、ポーリンチャネルを介する受動拡散と、鉄取り込み系を介する能動輸送により外膜からペリプラズム内に取り込まれ、ペニシリン結合蛋白に結合することで細胞壁合成を阻害する。本薬はＡｍｂｌｅｒクラスＡ～Ｄのβ‐ラクタマーゼに対する安定性を有する。
１８．２　抗菌作用
セフィデロコルは大腸菌、シトロバクター属、肺炎桿菌、クレブシエラ属、エンテロバクター属、セラチア・マルセスセンス、プロテウス属、モルガネラ・モルガニー、緑膿菌、バークホルデリア属、ステノトロホモナス・マルトフィリア、アシネトバクター属に抗菌活性を示す。
基質拡張型β‐ラクタマーゼ（ＴＥＭ、ＳＨＶ、ＣＴＸ‐Ｍ、ＯＸＡ）、セリン型カルバペネマーゼ（ＫＰＣ、ＯＸＡ、ＧＥＳ）、メタロ型カルバペネマーゼ（ＩＭＰ、ＶＩＭ、ＮＤＭ）の産生、ＡｍｐＣ高産生、ポーリン欠損や排出ポンプの産生亢進によるカルバペネム耐性及び多剤耐性を呈する緑膿菌並びにアシネトバクター属、広域スペクトルセファロスポリン耐性及びカルバペネム耐性腸内細菌目細菌に対して、セフィデロコルは抗菌活性を示す。
なお、セフィデロコルは、グラム陽性菌及び嫌気性グラム陰性菌に対しては十分な抗菌活性を有していない。

製造販売会社

塩野義製薬

販売会社