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ミコブティンカプセル150mg

販売名
ミコブティンカプセル150mg
識別コード
MYCOBUTIN Pharmacia&Upjohn
薬価
150mg1カプセル 764.30円
製造メーカー
ファイザー

添付文書情報2020年08月改定(第8版)

商品情報

薬効分類名
その他の主として抗酸菌に作用するもの
一般名
リファブチンカプセル
禁忌
1.本剤の成分又は他のリファマイシン系薬剤(リファンピシン)に対し過敏症の既往歴のある患者。
2.次の薬剤を投与中の患者:ボリコナゾール投与中、グラゾプレビル水和物投与中、エルバスビル投与中、ダクラタスビル塩酸塩投与中、アスナプレビル投与中、チカグレロル投与中、アルテメテル・ルメファントリン投与中、RPV・TAF・FTC投与中(リルピビリン塩酸塩・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩・エムトリシタビン)。
効能・効果
結核症、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス症(MAC症)を含む非結核性抗酸菌症、HIV感染患者における播種性MAC症の発症抑制。
<効能・効果に関連する使用上の注意>
本剤は、リファンピシンの使用が困難な場合に使用する。
用法・用量
1.結核症:リファブチンとして150mg~300mgを1日1回経口投与する。多剤耐性結核症にはリファブチンとして300mg~450mgを1日1回経口投与する。
2.マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(MAC)症を含む非結核性抗酸菌症の治療:リファブチンとして300mgを1日1回経口投与する。
3.HIV感染患者における播種性MAC症の発症抑制:リファブチンとして300mgを1日1回経口投与する。
<用法・用量に関連する使用上の注意>
1.本剤を使用する際には、近年、新たな臨床試験を実施していないため、投与開始時期、投与期間、併用薬等について国内外の学会のガイドライン等、最新の情報を参考にし、投与する。
2.「相互作用」2.併用注意に記載された薬剤を投与中の患者に使用する場合は、本剤の用量を「相互作用」2.併用注意の記載に従って調節する。エファビレンツ等のCYP3Aを誘導する薬剤と併用する場合には、本剤の曝露量が低下する可能性があるので、ガイドライン等を参考に本剤の増量を考慮する。
3.1日投与量が300mgを超える場合は、副作用の発現頻度が高くなる恐れがあるので、特に注意する。
4.本剤の使用にあたっては、耐性菌の発現等を防ぐため、原則として感受性を確認し、疾病の治療上必要な最小限の期間の投与にとどめる。
5.本剤をMAC症を含む非結核性抗酸菌症並びに結核症の治療に使用する際には、抗酸菌に感受性を示す他の薬剤と必ず併用し、また、併用する薬剤の添付文書を熟読する。
6.重度腎機能障害のある患者(クレアチニンクリアランスが30mL/分未満)に使用する場合は、本剤の用量を半量にする。
慎重投与
1.重度肝機能障害のある患者[肝機能を悪化させる恐れがあるので、本剤の用量の減量を考慮する]。
2.重度腎機能障害のある患者(クレアチニンクリアランスが30mL/分未満)。
重要な基本的注意
1.白血球減少症、血小板減少症などの血液障害が現れることがあるので、定期的に血液検査を行い、異常が認められた場合には、減量あるいは投与を中止し、適切な処置を行う。
2.ぶどう膜炎が現れることがあるので、観察を十分に行うなど注意し、また、ぶどう膜炎が疑われる場合には、患者に眼科医の診察を受けさせ、必要に応じて本剤の投与を中止し、適切な処置を行う。
3.肝機能障害が現れることがあるので、定期的に肝機能検査を行い、異常が認められた場合には、減量あるいは投与を中止し、適切な処置を行う。
相互作用
本剤はチトクロームP450・3A4(CYP3A4)により代謝され、また、CYP3Aをはじめとする肝薬物代謝酵素を誘導する作用がある。他の薬剤との相互作用は、すべての薬剤との組み合わせについて検討されているわけではないので、他剤と併用する場合には、患者の状態を十分観察し、慎重に投与する。
1.併用禁忌:1).ボリコナゾール<ブイフェンド>[本剤の作用が増強する恐れがある(ボリコナゾールは本剤の主たる肝代謝酵素(CYP3A4)を阻害することにより、本剤の血中濃度を上昇させる)]。
2).ボリコナゾール<ブイフェンド>[ボリコナゾールの作用が減弱する恐れがある(本剤の肝代謝酵素(CYP3A4等)誘導作用により、ボリコナゾールの代謝を促進し、ボリコナゾールの血中濃度を低下させる)]。
3).グラゾプレビル水和物<グラジナ>、エルバスビル<エレルサ>、ダクラタスビル塩酸塩<ダクルインザ、ジメンシー配合錠>、アスナプレビル<スンベプラ、ジメンシー配合錠>、チカグレロル<ブリリンタ>[これらの薬剤の作用が減弱する恐れがある(本剤の肝代謝酵素(CYP3A4等)誘導作用により、これらの薬剤の代謝を促進し、これらの薬剤の血中濃度を低下させる恐れがある)]。
4).アルテメテル・ルメファントリン<リアメット配合錠>[これらの薬剤の作用が減弱する恐れがある(本剤の肝代謝酵素(CYP3A)誘導作用により、これらの薬剤の代謝を促進し、これらの薬剤の血中濃度を低下させる恐れがある)]。
5).RPV・TAF・FTC(リルピビリン塩酸塩・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩・エムトリシタビン)<オデフシィ配合錠>[リルピビリン及びテノホビル アラフェナミドの作用が減弱する恐れがある(本剤の肝代謝酵素(CYP3A)誘導作用により、リルピビリンの代謝を促進し、血中濃度を低下させる恐れがあり、本剤のP-糖蛋白質の誘導作用により、テノホビル アラフェナミドの代謝を促進し、血中濃度を低下させる恐れがある)]。
2.併用注意:1).プロテアーゼ阻害薬+リトナビル:(1).プロテアーゼ阻害薬+リトナビル(アタザナビル・リトナビル、インジナビル・リトナビル、サキナビル・リトナビル、ダルナビル・リトナビル、Tipranavir・リトナビル、ホスアンプレナビル・リトナビル、ロピナビル・リトナビル)[本剤の作用が増強する恐れがあり、本剤の投与量を少なくとも1/4に減量することを考慮する(これらの薬剤は本剤の主たる肝代謝酵素(CYP3A4)を阻害することにより、本剤又は活性代謝物の血中濃度を上昇させる)]。
(2).プロテアーゼ阻害薬+リトナビル(インジナビル・リトナビル、サキナビル・リトナビル、ホスアンプレナビル・リトナビル)[本剤の作用が増強する恐れがあり、本剤の投与量を少なくとも1/4に減量することを考慮する(本剤の肝代謝酵素(CYP3A4等)誘導作用により、インジナビル、サキナビル及びホスアンプレナビルの代謝を促進し、これらの薬剤又は活性代謝物の血中濃度を低下させる)]。
2).プロテアーゼ阻害薬(リトナビル):(1).プロテアーゼ阻害薬(リトナビル)[本剤の作用が増強する恐れがあるので、リトナビルを、1回600mg1日2回の用法・用量で使用する場合には、本剤との併用を避ける(これらの薬剤は本剤の主たる肝代謝酵素(CYP3A4)を阻害することにより、本剤の血中濃度を上昇させる)]。
(2).プロテアーゼ阻害薬(リトナビル)[本剤の作用が増強する恐れがあるので、他の抗レトロウイルス薬とリトナビルと本剤を併用する場合には、国内外のガイドラインを参考にして、リトナビル及び本剤の用量調節を行う(これらの薬剤は本剤の主たる肝代謝酵素(CYP3A4)を阻害することにより、本剤の血中濃度を上昇させる)]。
3).プロテアーゼ阻害薬(アタザナビル)[本剤の作用が増強する恐れがあり、本剤の投与量を1/4に減量することを考慮する(これらの薬剤は本剤の主たる肝代謝酵素(CYP3A4)を阻害することにより、本剤の血中濃度を上昇させる)]。
4).プロテアーゼ阻害薬(インジナビル、ネルフィナビル、ホスアンプレナビル):(1).プロテアーゼ阻害薬(インジナビル、ネルフィナビル、ホスアンプレナビル)[本剤の作用が増強する恐れがあり、本剤の投与量を少なくとも半減することを考慮する(これらの薬剤(ホスアンプレナビルの場合、活性本体のアンプレナビル)は、本剤の主たる肝代謝酵素(CYP3A4)を阻害することにより、本剤の血中濃度を上昇させる)]。
(2).プロテアーゼ阻害薬(インジナビル、ネルフィナビル、ホスアンプレナビル)[これらの薬剤の作用が減弱する恐れがある(本剤の肝代謝酵素(CYP3A4等)誘導作用により、これらの薬剤の代謝を促進し、これらの薬剤又は活性代謝物の血中濃度を低下させる)]。
5).エトラビリン[本剤及びエトラビリンの作用が減弱する恐れがある(本剤又はエトラビリンの主たる肝代謝酵素(CYP3A4)誘導作用により、本剤又はエトラビリンの血中濃度を低下させる。エトラビリンとプロテアーゼ阻害薬+リトナビルが併用された場合、リファブチンは使用すべきでない)]。
6).デラビルジン:(1).デラビルジン[本剤の作用が増強する恐れがあることから、他の薬剤への変更を考慮する(これらの薬剤は、本剤の主たる肝代謝酵素(CYP3A4)を阻害することにより、本剤の血中濃度を上昇させる)]。
(2).デラビルジン[これらの薬剤の作用が著しく減弱する恐れがあることから、他の薬剤への変更を考慮する(本剤の肝代謝酵素(CYP3A4等)誘導作用により、これらの薬剤の代謝を促進し、これらの薬剤又は活性代謝物の血中濃度を低下させる)]。
7).ネビラピン:(1).ネビラピン[本剤の作用が増強する恐れがある(これらの薬剤は、本剤の主たる肝代謝酵素(CYP3A4)を阻害することにより、本剤の血中濃度を上昇させる)]。
(2).ネビラピン[これらの薬剤の作用が減弱する恐れがある(本剤の肝代謝酵素(CYP3A4等)誘導作用により、これらの薬剤の代謝を促進し、これらの薬剤又は活性代謝物の血中濃度を低下させる)]。
8).エファビレンツ[本剤の作用が減弱する恐れがある(エファビレンツの肝代謝酵素(CYP3A4等)誘導作用により、本剤の代謝を促進し、本剤又は活性代謝物の血中濃度を低下させる)]。
9).マラビロク[マラビロクの作用が減弱する恐れがある(本剤の肝代謝酵素(CYP3A4等)誘導作用により、マラビロクの代謝を促進し、マラビロクの血中濃度を低下させる)]。
10).ドラビリン[ドラビリンの作用が減弱する恐れがある(本剤の肝代謝酵素(CYP3A4)誘導作用により、ドラビリンの代謝を促進し、ドラビリンの血中濃度を低下させる)]。
11).アゾール系抗真菌薬(ポサコナゾールを除く):(1).アゾール系抗真菌薬<ボリコナゾールは禁忌・ポサコナゾールを除く>(イトラコナゾール、フルコナゾール等)[本剤の作用が増強する恐れがあり、本剤の投与量を少なくとも半減することを考慮する(これらの薬剤は、本剤の主たる肝代謝酵素(CYP3A4)を阻害することにより、本剤の血中濃度を上昇させる)]。
(2).アゾール系抗真菌薬<VRCZは禁忌・PSCZ・FLCZを除く>(イトラコナゾール等)[これらの薬剤(フルコナゾールを除く)の作用が減弱する恐れがある(本剤の肝代謝酵素(CYP3A4等)誘導作用により、これらの薬剤(フルコナゾールを除く)の代謝を促進し、これらの薬剤又は活性代謝物の血中濃度を低下させる)](VRCZ:ボリコナゾール、PSCZ:ポサコナゾール、FLCZ:フルコナゾール)。
12).ポサコナゾール[本剤の作用が増強する恐れがあり、また、ポサコナゾールの作用が減弱する恐れがあることから、治療上の有益性が危険性を上回る場合を除き、ポサコナゾールとの併用は避け、やむを得ず併用する場合は、真菌症の発症の有無、全血球数の推移及び本剤の血中濃度上昇に伴う副作用<ぶどう膜炎等>を注意深くモニタリングするなど患者の状態を慎重に観察する(ポサコナゾールは、本剤の主たる肝代謝酵素(CYP3A4)を阻害することにより、本剤の血中濃度を上昇させ、また、本剤はポサコナゾールのクリアランスを亢進させ、ポサコナゾールの血中濃度を低下させ、本剤のUGT1A4又はP-糖蛋白質の誘導作用が関与している可能性がある)]。
13).マクロライド系抗生剤:(1).マクロライド系抗生剤(エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン等)[本剤の作用が増強する恐れがあり、本剤の投与量を半減することを考慮する(これらの薬剤は、本剤の主たる肝代謝酵素(CYP3A4)を阻害することにより、本剤の血中濃度を上昇させる)]。
(2).マクロライド系抗生剤(エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン等)[これらの薬剤の作用が減弱する恐れがある(本剤の肝代謝酵素(CYP3A4等)誘導作用により、これらの薬剤の代謝を促進し、これらの薬剤の血中濃度を低下させる)]。
14).経口避妊薬(ノルエチステロン・エチニルエストラジオール)[経口避妊薬の作用が減弱し不正性器出血の発現率が増大する恐れがある(本剤の肝代謝酵素(CYP3A4等)誘導作用により、経口避妊薬の代謝を促進し、経口避妊薬の血中濃度を低下させる)]。
15).ジアフェニルスルホン[ジアフェニルスルホンの作用が減弱する恐れがある(本剤の肝代謝酵素(CYP3A4等)誘導作用により、ジアフェニルスルホンの代謝を促進し、ジアフェニルスルホンの血中濃度を低下させる)]。
16).タクロリムス[タクロリムスの血中濃度が低下し拒絶反応が出現する可能性があるので、タクロリムスの血中濃度のモニターを行い、必要に応じ増量等の処置を行う(本剤の肝代謝酵素(CYP3A4等)誘導作用により、タクロリムスの代謝を促進し、タクロリムス又は活性代謝物の血中濃度を低下させる)]。
17).BIC・FTC・TAF(ビクテグラビルナトリウム・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩)[ビクテグラビル及びテノホビル アラフェナミドの作用が減弱し、ビクテグラビル及びテノホビル アラフェナミドに対する耐性が発現する恐れがある(本剤の主たる肝代謝酵素(CYP3A4)及びP-糖蛋白質の誘導作用により、ビクテグラビル及びテノホビル アラフェナミドの代謝を促進し、これらの成分又は活性代謝物の血中濃度を低下させる)]。
副作用
外国臨床試験の第2相試験8試験及び第3相試験13試験で得られた安全性成績を評価した。総症例3,216例(肺結核症の治療:977例、HIV感染患者における非結核性抗酸菌症の治療:1,163例、HIV非感染者における非結核性抗酸菌症の治療:510例、エイズに伴うMAC症の発症抑制:566例)中、1,087例(33.8%)に有害事象が認められた。主なものは、白血球減少症195件(6.06%)、尿変色172件(5.35%)、悪心127件(3.95%)、発疹110件(3.42%)、嘔吐83件(2.58%)、発熱70件(2.18%)、肝機能異常62件(1.93%)、腹痛57件(1.77%)、貧血56件(1.74%)、血小板減少症51件(1.59%)、下痢44件(1.37%)、Al-P増加41件(1.27%)等であった(承認時までの有害事象の集計)。
結核症及びMAC症を含む非結核性抗酸菌症患者に対する使用成績調査(HIV感染治療薬及びHIV関連疾患治療薬の共同調査)における安全性評価対象例72例中、16例(22.2%)に副作用又は臨床検査値異常が認められた。主なものは、悪心3例(4.17%)、白血球減少症2例(2.78%)、汎血球減少症2例(2.78%)、高トリグリセリド血症2例(2.78%)、免疫再構築炎症反応症候群2例(2.78%)等であった(再審査終了時)。
HIV非感染者に対する特定使用成績調査における安全性評価対象例588例中、387例(65.8%)に副作用又は臨床検査値異常が認められた。
主なものは、肝機能異常129例(21.9%)、白血球減少症97例(16.5%)、血小板減少症71例(12.1%)、発熱69例(11.7%)、発疹56例(9.52%)、食欲不振53例(9.01%)、下痢17例(2.89%)、ぶどう膜炎16例(2.72%)、関節痛16例(2.72%)、悪心14例(2.38%)、貧血13例(2.21%)、倦怠感10例(1.70%)、そう痒症8例(1.36%)、AST(GOT)増加8例(1.36%)、汎血球減少症7例(1.19%)等であった(再審査終了時)。
重大な副作用
1.重大な副作用:次のような副作用が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。
1).白血球減少症(6.06%)、貧血(1.74%)、血小板減少症(1.59%)、汎血球減少症(0.16%)。
2).肝機能異常(1.93%)、黄疸(0.72%)、肝炎(頻度不明)。
3).ショック(0.09%)。
4).心停止(0.06%)、心室細動(0.03%)、不整脈(0.03%)。
5).脳出血(0.03%)。
6).溶血性貧血(0.03%)。
7).消化管出血(吐血、メレナ、胃腸出血)(0.12%)。
8).偽膜性大腸炎(1.39%)[偽膜性大腸炎、クロストリジウム・ディフィシル性下痢等の血便を伴う重篤な大腸炎が現れることがあるので、腹痛、頻回の下痢が現れた場合には直ちに投与を中止するなど適切な処置を行う]。
9).深部静脈血栓症(0.09%)、血栓性血小板減少性紫斑病(0.03%)。
10).腎機能障害(0.53%)。
11).筋痙縮(0.09%)。
12).痙攣(0.37%)。
13).精神病性障害(0.09%)。
14).歩行障害(0.09%)。
15).ぶどう膜炎(2.72%)。
2.その他の副作用
1).血液及びリンパ系:(2%未満)好酸球増加症、溶血、血小板障害。
2).肝胆道系:(2%未満)Al-P増加、AST増加(GOT増加)、ALT増加(GPT増加)、肝腫大、Al-P減少。
3).胃腸障害:(2%以上)悪心、嘔吐、(2%未満)腹痛、下痢、胃腸炎、消化不良、腹部膨満、おくび、便秘、膵炎、嚥下障害、アフタ性口内炎、胃腸障害、口腔カンジダ症。
4).循環器:(2%未満)起立性低血圧、心電図での非特異的T波変化。
5).皮膚及び皮下組織:(2%以上)発疹、(2%未満)皮膚そう痒症、皮膚変色、脱毛症、皮膚色素沈着障害、皮膚炎、蕁麻疹、紅斑性皮疹、乾癬、ざ瘡。
6).筋骨格系及び結合組織:(2%未満)筋痛、関節痛、筋炎。
7).神経系:(2%未満)頭痛、錯感覚、ニューロパシー、浮動性眩暈、筋緊張亢進、昏睡、回転性眩暈、失語症。
8).精神:(2%未満)不眠症、錯乱状態、不安、うつ病、会話障害、思考異常、感情不安定。
9).代謝及び栄養:(2%未満)食欲不振、体重減少、悪液質、アミラーゼ増加、高尿酸血症。
10).泌尿・生殖器:(2%以上)尿変色、(2%未満)頻尿、勃起不全、尿毒症、腎臓痛、血尿。
11).呼吸器、胸郭及び縦隔:(2%未満)呼吸困難、咳嗽、肺炎、喀血、鼻出血、気胸、気管支痙攣。
12).感覚器障害:(2%未満)味覚異常、難聴、視覚障害、網膜炎、弱視、耳鳴、視野欠損、結膜炎、(頻度不明)角膜沈着物。
13).その他:(2%以上)発熱、(2%未満)疲労、無力症、胸痛、疼痛、浮腫、悪寒、背部痛、倦怠感、副腎機能不全、単純ヘルペス、過敏症、口内乾燥、インフルエンザ様症状。
高齢者への投与
一般に高齢者では生理機能が低下しているので、慎重に投与する。
妊婦・産婦・授乳婦等への投与
1.妊婦:妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する[ラットで、胎仔骨格変異(胎仔過剰肋骨の発生頻度増加)及び生存胎仔数減少、ウサギで胎仔骨化遅延が認められたが、ラット及びウサギともに催奇形性は示さなかった]。
2.授乳婦:本剤のヒト母乳中への移行は不明であるため、授乳中の婦人には授乳を避けさせる。
小児等への投与
小児等に対する安全性は確立していない(使用経験がない)。
その他の注意
本剤の投与により、尿、糞、皮膚、唾液、痰、汗、涙液が橙赤色となることがある。コンタクトレンズ、特にソフトコンタクトレンズは着色することがある。

外国で実施した試験について、国内承認用法・用量の範囲外の用量についても試験成績を記載した。
1.血中濃度
健康成人(男性4例、女性5例)にリファブチン300、450及び600mgを単回経口投与した後、3.1~3.5時間で最高血漿中濃度(Cmax)に到達し(375~724ng/mL)、終末相の半減期(t1/2)は、17~20時間であった。リファブチンの血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)及びCmaxは投与量に比例して増加した。また、リファブチンの活性代謝物である25脱アセチル体は、3.8~4.2時間で最高血漿中濃度に達した(53~103ng/mL)(添付文書の図)。
男性HIV感染患者(5例)にリファブチンを経口及び静脈内投与したとき、絶対的バイオアベイラビリティは20%であった。
健康成人男性(12例)にリファブチンを高脂肪食摂取直後に投与したとき、リファブチンの最高血漿中濃度到達時間(Tmax)は有意に遅れ、空腹時及び食後投与時の平均値はそれぞれ、3.0及び5.4時間であった。AUC及びCmaxに有意差は認められなかった。
図 健康成人における単回経口投与後のリファブチン及び25脱アセチル体の平均血漿中濃度推移(n=9、平均値+標準誤差)

2.分布
リファブチンの肺及び胆嚢組織中濃度は、血漿中濃度の2~10倍であり、ヒト好中球及び単球における細胞内濃度は細胞外濃度のそれぞれ9及び15倍であった。リファブチンの血漿蛋白結合率は100~10000ng/mLの範囲で一定値を示し、平均値は93%であった。
(参考)リファブチンは、ラットにおいて広範囲な組織に分布し、特に、肝臓、肺、腎臓及び脾臓等に高濃度に分布したが、脳内濃度は低かった。
3.代謝・排泄
ヒトにおける血漿中及び尿中の主要な代謝物として、リファブチンと同程度の抗菌活性を示す25脱アセチル体及び抗菌活性を示さない31水酸化体が検出された。健康成人男性(3例)に14C‐リファブチン約300mgを単回経口投与後、尿中及び糞中にそれぞれ53%及び29%の放射能が回収された。未変化体の尿中排泄率は8.3%であった。
4.腎機能障害患者
腎機能障害患者(男性12例、女性6例)にリファブチン300mgを単回経口投与したとき、AUC及びCmaxはクレアチニンクリアランスの低下に伴い、増加傾向を示した。
表 腎機能障害患者における薬物動態パラメータ(n=18、平均値±標準誤差)
→図表を見る(PDF)

5.肝機能障害患者
アルコール性肝機能障害患者(男性8例、女性4例)にリファブチン300mgを単回経口投与したときのAUC(8159ng・hr/mL)及びCmax(472ng/mL)は、健康成人のAUC(4298~8851ng・hr/mL)及びCmax(375~577ng/mL)と大きく異ならなかった。
6.高齢者
健康高齢者(71~80歳、男性5例、女性7例)にリファブチン300mgを単回経口投与したときのAUC及びCmaxは、健康非高齢者(健康成人、25~60歳)に比べてそれぞれ1.0~2.1倍及び0.9~1.4倍高値を示した。
7.薬物相互作用
(1)ボリコナゾール
健康成人男性にボリコナゾール400mgを1日2回及びリファブチン300mgを1日1回7日間反復併用経口投与したとき、リファブチンのAUC及びCmaxは、非併用投与時と比べてそれぞれ331%及び195%増加した。また、健康成人男性にボリコナゾール200mgを1日2回及びリファブチン300mgを1日1回7日間反復併用経口投与したとき、ボリコナゾールのAUC及びCmaxは、非併用投与時と比べてそれぞれ78%及び69%減少した。
(2)リトナビル
健康成人に、リトナビル500mgを1日2回及びリファブチン150mgを1日1回10日間反復併用経口投与したとき、リファブチンのAUC及びCmaxは、非併用投与時と比べてそれぞれ約300%及び約150%増加した。
(3)ロピナビル・リトナビル
健康成人に、ロピナビル400mg/リトナビル100mgを1日2回及びリファブチン150mgを1日1回10日間反復併用経口投与したとき、非併用投与時(リファブチン300mg)と比べてリファブチンのAUC及びCmaxは203%及び112%増加した。
(4)ホスアンプレナビル
ホスアンプレナビルは、経口投与後、主に消化管上皮において速やかにアンプレナビルと無機リン酸に加水分解される。アンプレナビルにおいては、健康成人男性に1200mgを1日2回及びリファブチン300mgを1日1回10日間反復併用経口投与したとき、リファブチンのAUC及びCmaxは、非併用投与時と比べてそれぞれ193%及び119%増加した。アンプレナビルのAUC及びCmaxは、それぞれ15%及び7%減少した。
(5)インジナビル
健康成人に、インジナビル800mgを1日3回及びリファブチン300mgを1日1回10日間反復併用経口投与したとき、インジナビルのAUC及びCmaxは、非併用投与時と比べてそれぞれ34%及び25%減少し、リファブチンのAUC及びCmaxは、非併用投与時と比べてそれぞれ173%及び134%増加した。
(6)ネルフィナビル
ネルフィナビル750mgを1日3回及びリファブチン300mgを1日1回7~8日間反復併用経口投与したとき、ネルフィナビルのAUC及びCmaxは、非併用投与時と比べてそれぞれ32%及び24%減少し、リファブチンのAUC及びCmaxは、それぞれ207%及び146%増加した。
(7)イトラコナゾール
HIV感染患者に、イトラコナゾール200mgを1日1回及びリファブチン300mgを1日1回14日間反復併用経口投与したとき、イトラコナゾールのAUC及びCmaxは、非併用投与時と比べていずれも70%~75%減少した。また、イトラコナゾール900mgを1日1回及びリファブチン300mgを1日1回、反復併用経口投与したとき、リファブチンのトラフ濃度が約200%増加したという報告がある。
(8)フルコナゾール
ジドブジン100mg、1日5回投与による維持療法を受けているHIV感染患者に、リファブチン300mgを1日1回及びフルコナゾール200mgを1日1回14日間反復併用経口投与したとき、リファブチンのAUCは、非併用投与時と比べて約80%増加した。
リファブチンは、フルコナゾールの薬物動態に影響を及ぼさなかった。
(9)アタザナビル
健康成人に、アタザナビル400mgを1日1回及びリファブチン150mgを1日1回14日間反復併用経口投与したとき、アタザナビルのAUC及びCmaxは、非併用投与時と比べて15%及び34%増加した。また、アタザナビル600mgを1日1回及びリファブチン150mgを1日1回10日間反復併用経口投与したとき、リファブチンのAUC及びCmaxは、非併用投与時と比べて110%及び18%増加した。
(10)デラビルジン
HIV感染患者に、リファブチン300mgを1日1回及びデラビルジン400mgを1日3回15日間反復併用経口投与したとき、デラビルジンの経口クリアランスは、非併用投与時と比べて約400%上昇した。また、リファブチンのAUCは、非併用投与時と比べて100%以上増加した。
(11)クラリスロマイシン
HIV感染患者に、リファブチン300mgを1日1回及びクラリスロマイシン500mgを1日2回28日間反復併用経口投与したとき、リファブチンのAUCは非併用投与時と比べて77%増加した。また、クラリスロマイシンのAUCは非併用投与時と比べて55%減少した。
(12)サキナビル
HIV感染患者に、リファブチン300mgを1日1回及びサキナビル1200mgを1日3回10日間反復併用経口投与したとき、サキナビルのAUC及びCmaxは、非併用投与時と比べてそれぞれ47%及び39%減少し、一方、リファブチンのAUC及びCmaxは、それぞれ44%及び45%増加した。
(13)ネビラピン
リファブチン300mg(又は150mg)を1日1回及びネビラピン200mgを1日1回14日間反復併用経口投与し、その後、リファブチン300mg(又は150mg)を1日1回及びネビラピン200mgを1日2回14日間反復併用経口投与したとき、リファブチンのAUC及びCmaxは、非併用投与時と比べてそれぞれ17%及び28%増加した。
また、ネビラピンの全身クリアランスが9%増加したという報告がある。
(14)エファビレンツ
リファブチン300mgを1日1回及びエファビレンツ600mgを1日1回2週間反復併用経口投与したとき、リファブチンのAUC及びCmaxは、非併用投与時と比べてそれぞれ38%及び32%減少した。リファブチンは、エファビレンツの薬物動態には、影響を及ぼさなかった。
(15)経口避妊薬
少なくとも2ヵ月間経口避妊薬(1日あたり35μgのエチニルエストラジオールと1mgのノルエチステロン)を服用していた健康成人女性に、リファブチン300mgを1日1回10日間反復併用経口投与したとき、非併用投与時と比べてエチニルエストラジオールのAUC及びCmaxはそれぞれ35%及び20%減少し、ノルエチステロンでは、それぞれ46%及び32%減少した。
(16)タクロリムス
リファブチンによりタクロリムスの血中トラフ濃度が低下するとの報告がある。
(17)ジアフェニルスルホン
HIV感染患者(アセチル代謝亢進者及び低下者)にリファブチン300mgを1日1回及びジアフェニルスルホン50mgを1日1回14日間反復併用経口投与したとき、ジアフェニルスルホンのAUCは、非併用投与時と比べて約27%~40%減少した。
(18)ジドブジン
少なくとも6週間ジドブジンを服用していたHIV感染患者にジドブジン200mg又は100mgを1日6回及びリファブチン450mg又は300mgを1日1回12日間反復併用経口投与したとき、ジドブジンのAUC及びCmaxは、非併用投与時と比べてそれぞれ32%及び48%減少した。ジドブジンは、リファブチンの薬物動態には影響を及ぼさなかった。
(19)スルファメトキサゾール‐トリメトプリム
HIV感染患者にリファブチン300mgを1日1回及びスルファメトキサゾール‐トリメトプリム1日2回14日間反復併用経口投与したとき、トリメトプリムのAUCは非併用投与時と比べて14%、Cmaxは6%減少したが、臨床的意義はないと考えられた。スルファメトキサゾール‐トリメトプリムはリファブチンの薬物動態には影響を及ぼさなかった。

外国で実施した試験について、国内承認用法・用量の範囲外の用量についても試験成績を記載した。
1.肺結核症の治療(多剤耐性結核症を含む)
(1)初回治療例
肺結核症と診断された初回治療患者を対象とした非盲検比較試験3試験において、リファブチン150mg又は300mg、対照群にはリファンピシン600mgを1日1回6ヵ月間経口投与した。いずれにおいてもイソニアジド(INH)、エタンブトール(EB)及びピラジナミドを併用した。リファブチンの細菌学的効果(菌消失率)は、150mg投与群で94%、300mg投与群で92%であり、対照群の89%と同程度であった。
→図表を見る(PDF)

(2)多剤耐性例
肺結核症でリファンピシン又は他の抗結核薬(INH、ストレプトマイシン、EB)に耐性を示す結核菌に罹患した患者を対象に次記の1)、2)の試験を実施した。
1)非盲検非対照試験5試験において、リファブチン300~600mg(1日1回6~12ヵ月間経口投与)と各患者に感受性を示す抗結核薬を併用した場合の細菌学的効果(菌消失率)は、表のとおりであった。
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2)非盲検無作為化用量比較試験1試験において、リファブチン150~450mg(1日1回6~24ヵ月間経口投与)と各患者に感受性を示す抗結核薬を併用した場合の細菌学的効果(菌消失率)は、表のとおりであった。
→図表を見る(PDF)

2.非結核性抗酸菌症(NTM症)の治療
(1)HIV非感染者におけるNTM症
HIV非感染者を対象とした非盲検試験1試験において、リファブチン150~450mg(1日1回6~24ヵ月間経口投与)、INH、EB及びサイクロセリンの併用療法を行った結果、リファブチンの投与量の増加に伴い、細菌学的効果(菌消失率)は高くなる傾向を示した。
→図表を見る(PDF)

(2)HIV感染(エイズ)に伴うNTM症
HIV感染(エイズ)患者を対象とした非盲検試験5試験において、リファブチン150~600mg(1日1回6~24ヵ月間経口投与)、INH、EB等を含む併用療法を行った結果、リファブチンの投与量の増加に伴い、細菌学的効果(菌消失率)は高くなる傾向を示した。
→図表を見る(PDF)

3.HIV感染患者における播種性マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(MAC)症の発症抑制
HIV感染(エイズ)患者を対象とした二重盲検比較2試験(リファブチン300mgを1日1回12ヵ月間経口投与)における播種性MAC症の発現頻度は表のとおりであった。
→図表を見る(PDF)

播種性MAC症が発現するまでの期間及び播種性MAC症非発症生存率(MAC陰性の患者数/評価した患者総数)は表のとおりであった。
→図表を見る(PDF)

1.抗菌作用
(1)リファブチンは、Mycobacterium tuberculosis及びMycobacterium avium complex(MAC)の臨床分離株に対してリファンピシンより強いin vitro抗菌活性を示した。
(2)リファブチンは、マウスのM.tuberculosis及びMAC全身感染モデルに対してリファンピシンより強い治療効果を示した。
2.作用機序
リファブチンは、DNA依存性RNAポリメラーゼに作用し、RNA合成を阻害する。さらに、リファブチンはリファンピシン耐性M.tuberculosisのDNAへのチミジンの取り込みを阻害した。このことから、リファブチンはDNA合成も阻害し、リファンピシン耐性菌に対しても有効であることが示唆された。

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