ボノピオンパック

禁忌

２．１．　本製品に包装されている各製剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　アタザナビル硫酸塩投与中、リルピビリン塩酸塩投与中の患者〔１０．１参照〕。
２．３．　伝染性単核症のある患者［アモキシシリン水和物で紅斑性丘疹の発現頻度が高いとの報告がある］。
２．４．　高度腎障害のある患者〔９．２．１参照〕。
２．５．　脳器質的疾患＜脳膿瘍を除く＞、脊髄器質的疾患のある患者［メトロニダゾールで中枢神経系症状があらわれることがある］〔９．１．５、１１．１．１５参照〕。
２．６．　妊娠３ヵ月以内＜有益性が危険性を上回ると判断される疾患の場合は除く＞の女性〔９．５．１参照〕。

効能・効果

胃潰瘍・十二指腸潰瘍・胃ＭＡＬＴリンパ腫・特発性血小板減少性紫斑病・早期胃癌に対する内視鏡的治療後胃におけるヘリコバクター・ピロリ感染症、ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　進行期胃ＭＡＬＴリンパ腫に対するヘリコバクター・ピロリ除菌治療の有効性は確立していない。
５．２．　特発性血小板減少性紫斑病に対しては、ガイドライン等を参照し、ヘリコバクター・ピロリ除菌治療が適切と判断される症例にのみ除菌治療を行うこと。
５．３．　早期胃癌に対する内視鏡的治療後胃以外には、ヘリコバクター・ピロリ除菌治療による胃癌の発症抑制に対する有効性は確立していない。
５．４．　ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎に用いる際には、ヘリコバクター・ピロリが陽性であることを確認及び内視鏡検査によりヘリコバクター・ピロリ感染胃炎であることを確認すること。

用法・用量

プロトンポンプインヒビター、アモキシシリン水和物及びクラリスロマイシンの３剤投与によるヘリコバクター・ピロリの除菌治療が不成功の場合
通常、成人にはボノプラザンとして１回２０ｍｇ、アモキシシリン水和物として１回７５０ｍｇ（力価）及びメトロニダゾールとして１回２５０ｍｇの３剤を同時に１日２回、７日間経口投与する。

肝機能障害患者

８．１．　本製品に包装されている個々の製剤を単独、もしくは本製品の効能又は効果以外の目的に使用しないこと。また、用法及び用量のとおり、同時に服用すること。
８．２．　〈アモキシシリン水和物〉ショック、アナフィラキシー、アレルギー反応に伴う急性冠症候群の発生を確実に予知できる方法はないが、事前にショック、アナフィラキシー、アレルギー反応に伴う急性冠症候群の既往歴等について十分な問診を行う（なお、抗生物質によるアレルギー歴は必ず確認する）〔９．１．１、１１．１．５、１１．１．６参照〕。
８．３．　〈アモキシシリン水和物〉急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど、観察を十分に行うこと〔１１．１．８参照〕。
８．４．　〈アモキシシリン水和物〉顆粒球減少、血小板減少があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと〔１１．１．９参照〕。
８．５．　〈メトロニダゾール〉白血球減少、好中球減少があらわれることがあるので、定期的に血液検査を実施するなど、患者の状態を十分に観察すること〔９．１．４、１１．１．１９参照〕。
８．６．　〈メトロニダゾール〉肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を実施するなど、患者の状態を十分に観察すること〔９．１．６、１１．１．２１参照〕。
９．１．１．　〈アモキシシリン水和物〉ペニシリン系又はセフェム系抗生物質に対し過敏症の既往歴のある患者（ただし、アモキシシリン水和物に対し過敏症の既往歴のある患者には投与しないこと）〔８．２参照〕。
９．１．２．　〈アモキシシリン水和物〉本人又は両親、兄弟に気管支喘息、発疹、じん麻疹等のアレルギー症状を起こしやすい体質を有する患者。
９．１．３．　〈アモキシシリン水和物〉経口摂取の不良な患者又は非経口栄養の患者、全身状態の悪い患者：観察を十分に行うこと（ビタミンＫ欠乏症状があらわれることがある）。
９．１．４．　〈メトロニダゾール〉血液疾患のある患者：白血球減少、好中球減少があらわれることがある〔８．５、１１．１．１９参照〕。
９．１．５．　〈メトロニダゾール〉脳膿瘍の患者：中枢神経系症状があらわれることがある〔２．５、１１．１．１５参照〕。
９．１．６．　〈メトロニダゾール〉コケイン症候群の患者：重度肝毒性又は急性肝不全が発現し死亡に至ることがある〔８．６、１１．１．２１参照〕。
腎機能障害患者：ボノプラザンの排泄が遅延することにより血中濃度が上昇することがある〔１６．６．１参照〕。
９．２．１．　高度腎機能障害患者：投与しないこと（アモキシシリン水和物の血中濃度が上昇することがあり、本製品では各製剤の投与量を調節できない）〔２．４参照〕。
９．２．２．　血液透析患者：メトロニダゾールの注射剤において、メトロニダゾール５００ｍｇの単回点滴静注直後の血液透析により、投与量の約４５％が除去されたとの報告がある。
肝機能障害患者：ボノプラザンの代謝、排泄が遅延することにより血中濃度が上昇することがあり、また、メトロニダゾールの血中濃度が上昇し、作用が増強するおそれがある〔１６．６．２参照〕。

相互作用

〈ボノプラザンフマル酸塩〉主として肝薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４で代謝され、一部ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ２Ｄ６で代謝される。また、ボノプラザンは弱いＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有する。
ボノプラザンの胃酸分泌抑制作用により、併用薬剤の吸収を促進又は抑制する可能性がある。
１０．１．　併用禁忌：１）．　〈ボノプラザンフマル酸塩〉アタザナビル硫酸塩＜経口＞＜レイアタッツ＞〔２．２参照〕［アタザナビル硫酸塩の作用を減弱するおそれがある（ボノプラザンの胃酸分泌抑制作用によりアタザナビル硫酸塩の溶解性が低下し、アタザナビルの血中濃度が低下する可能性がある）］。
２）．　〈ボノプラザンフマル酸塩〉リルピビリン塩酸塩＜経口＞＜エジュラント＞〔２．２参照〕［リルピビリン塩酸塩の作用を減弱するおそれがある（ボノプラザンの胃酸分泌抑制作用によりリルピビリン塩酸塩の吸収が低下し、リルピビリンの血中濃度が低下する可能性がある）］。
１０．２．　併用注意：１）．　〈ボノプラザンフマル酸塩〉①．　〈ボノプラザンフマル酸塩〉ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（クラリスロマイシン等）［ボノプラザンの血中濃度が上昇する可能性がある（クラリスロマイシンとの併用によりボノプラザンの血中濃度が上昇したとの報告がある）］。
②．　〈ボノプラザンフマル酸塩〉ジゴキシン＜経口＞、メチルジゴキシン＜経口＞［併用薬剤の作用を増強する可能性がある（ボノプラザンの胃酸分泌抑制作用によりジゴキシンの加水分解が抑制され、ジゴキシンの血中濃度が上昇する可能性がある）］。
③．　〈ボノプラザンフマル酸塩〉イトラコナゾール、チロシンキナーゼ阻害剤（ゲフィチニブ、ニロチニブ、エルロチニブ）、ネルフィナビルメシル酸塩［併用薬剤の作用を減弱する可能性がある（ボノプラザンの胃酸分泌抑制作用により併用薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
④．　〈ボノプラザンフマル酸塩〉ＣＹＰ３Ａ４で代謝される薬剤（ミダゾラム等）〔１６．７．１参照〕［併用薬剤の作用を増強する可能性がある（ボノプラザンのＣＹＰ３Ａ４に対する弱い阻害作用により、併用薬剤の代謝が阻害される）］。
２）．　〈アモキシシリン水和物〉①．　〈アモキシシリン水和物〉ワルファリンカリウム［ワルファリンカリウムの作用が増強されるおそれがある（腸内細菌によるビタミンＫの産生を抑制することがある）］。
②．　〈アモキシシリン水和物〉経口避妊薬［経口避妊薬の効果が減弱するおそれがある（腸内細菌叢を変化させ、経口避妊薬の腸肝循環による再吸収を抑制すると考えられている）］。
③．　〈アモキシシリン水和物〉プロベネシド［アモキシシリン水和物の血中濃度を増加させる（アモキシシリン水和物の尿細管分泌を阻害し、尿中排泄を低下させると考えられている）］。
３）．　〈メトロニダゾール〉①．　〈メトロニダゾール〉アルコール［腹部の疝痛、嘔吐、潮紅があらわれることがあるので、投与期間中は飲酒を避けること（メトロニダゾールはアルコールの代謝過程においてアルデヒド脱水素酵素を阻害し、血中アセトアルデヒド濃度を上昇させる）］。
②．　〈メトロニダゾール〉リトナビル含有製剤＜内用液＞［ジスルフィラム－アルコール反応を起こすおそれがある（リトナビル含有製剤（内用液）はエタノールを含有するのでメトロニダゾールにより血中アセトアルデヒド濃度を上昇させる）］。
③．　〈メトロニダゾール〉ジスルフィラム［精神症状＜錯乱等＞が出現することがある（機序は不明である）］。
④．　〈メトロニダゾール〉ワルファリン［ワルファリンの抗凝血作用を増強し出血等があらわれることがある（メトロニダゾールはワルファリンの代謝を阻害し、その血中濃度を上昇させる）］。
⑤．　〈メトロニダゾール〉リチウム［リチウムの血中濃度が上昇しリチウム中毒があらわれることがある（機序は不明である）］。
⑥．　〈メトロニダゾール〉ブスルファン［ブスルファンの作用が増強されることがある（メトロニダゾールはブスルファンの血中濃度を上昇させることがある）］。
⑦．　〈メトロニダゾール〉５－フルオロウラシル［５－フルオロウラシルの作用が増強される可能性がある（メトロニダゾールは５－フルオロウラシルの血中濃度を上昇させることがある）］。
⑧．　〈メトロニダゾール〉シクロスポリン［シクロスポリンの作用が増強される可能性がある（メトロニダゾールはシクロスポリンの血中濃度を上昇させることがある）］。
⑨．　〈メトロニダゾール〉フェノバルビタール［メトロニダゾールの作用が減弱する可能性がある（フェノバルビタールはメトロニダゾールの代謝酵素を誘導し、その血中濃度を低下させることがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　〈ボノプラザンフマル酸塩〉ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）。
１１．１．２．　〈ボノプラザンフマル酸塩〉汎血球減少、無顆粒球症、白血球減少、血小板減少（いずれも頻度不明）。
１１．１．３．　〈ボノプラザンフマル酸塩〉肝機能障害（頻度不明）。
１１．１．４．　〈ボノプラザンフマル酸塩〉中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）。
１１．１．５．　〈アモキシシリン水和物〉ショック、アナフィラキシー（いずれも０．１％未満＊）：不快感、口内異常感、眩暈、便意、耳鳴、発汗、喘鳴、呼吸困難、血管浮腫、全身潮紅・全身じん麻疹等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．２参照〕。
１１．１．６．　〈アモキシシリン水和物〉アレルギー反応に伴う急性冠症候群（頻度不明）〔８．２参照〕。
１１．１．７．　〈アモキシシリン水和物〉中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（いずれも０．１％未満＊）、多形紅斑、急性汎発性発疹性膿疱症、紅皮症（剥脱性皮膚炎）（いずれも頻度不明）：発熱、頭痛、関節痛、皮膚紅斑・皮膚水疱や粘膜紅斑・粘膜水疱、膿疱、皮膚緊張感・皮膚灼熱感・皮膚疼痛等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．８．　〈アモキシシリン水和物〉急性腎障害等の重篤な腎障害（０．１％未満＊）〔８．３参照〕。
１１．１．９．　〈アモキシシリン水和物〉顆粒球減少（０．１％未満＊）、血小板減少（頻度不明）〔８．４参照〕。
１１．１．１０．　〈アモキシシリン水和物〉偽膜性大腸炎等の血便を伴う重篤な大腸炎（０．１％未満＊）：腹痛、頻回の下痢があらわれた場合には直ちに投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
１１．１．１１．　〈アモキシシリン水和物〉肝機能障害、黄疸（いずれも０．１％未満＊）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。
１１．１．１２．　〈アモキシシリン水和物〉間質性肺炎、好酸球性肺炎（いずれも頻度不明）：咳嗽、呼吸困難、発熱等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかに胸部ＣＴ等の検査を実施すること（間質性肺炎、好酸球性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）。
１１．１．１３．　〈アモキシシリン水和物〉無菌性髄膜炎（頻度不明）：項部硬直、発熱、頭痛、悪心・嘔吐あるいは意識混濁等を伴う無菌性髄膜炎があらわれることがある。
＊）発現頻度はアモキシシリン水和物の承認時までの臨床試験又は製造販売後調査の結果に基づく。
１１．１．１４．　〈メトロニダゾール〉末梢神経障害（頻度不明）：四肢のしびれ、四肢異常感等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．１５．　〈メトロニダゾール〉中枢神経障害（頻度不明）：脳症、痙攣、錯乱、幻覚、小脳失調等があらわれることがあるので、ふらつき、歩行障害、意識障害、構語障害、四肢のしびれ等の初期症状があらわれ、メトロニダゾールによる脳症が疑われた場合には、メトロニダゾールの投与を中止すること〔２．５、９．１．５参照〕。
１１．１．１６．　〈メトロニダゾール〉無菌性髄膜炎（頻度不明）：項部硬直、発熱、頭痛、悪心・嘔吐あるいは意識混濁等を伴う無菌性髄膜炎があらわれることがある。
１１．１．１７．　〈メトロニダゾール〉中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（いずれも頻度不明）。
１１．１．１８．　〈メトロニダゾール〉急性膵炎（頻度不明）：腹痛、背部痛、悪心・嘔吐、血清アミラーゼ値上昇等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．１９．　〈メトロニダゾール〉白血球減少、好中球減少（いずれも頻度不明）〔８．５、９．１．４参照〕。
１１．１．２０．　〈メトロニダゾール〉出血性大腸炎（頻度不明）：腹痛、血便、頻回の下痢があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．２１．　〈メトロニダゾール〉肝機能障害（頻度不明）〔８．６、９．１．６参照〕。
１１．１．２２．　〈メトロニダゾール〉ＱＴ延長、心室頻拍（Ｔｏｒｓａｄｅ　ｄｅｐｏｉｎｔｅｓを含む）（いずれも頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　〈胃潰瘍又は十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリ感染症〉①．　〈胃潰瘍又は十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリ感染症〉消化器：（０．１～５％未満）下痢、腹部不快感、腹部膨満感。
②．　〈胃潰瘍又は十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリ感染症〉肝臓：（０．１～５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇。
頻度表示は胃潰瘍又は十二指腸潰瘍におけるボノプラザンフマル酸塩、アモキシシリン水和物及びメトロニダゾールの３剤投与の試験成績に基づく。
ボノプラザンフマル酸塩、アモキシシリン水和物及びメトロニダゾールでは、他にもそれぞれに次の副作用が認められている。
２）．　〈ボノプラザンフマル酸塩〉①．　〈ボノプラザンフマル酸塩〉消化器：（０．１～５％未満）便秘、下痢、腹部膨満感、悪心。
②．　〈ボノプラザンフマル酸塩〉過敏症：（０．１～５％未満）発疹。
③．　〈ボノプラザンフマル酸塩〉肝臓：（０．１～５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＬ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、γ－ＧＴＰ上昇。
④．　〈ボノプラザンフマル酸塩〉その他：（０．１～５％未満）浮腫、好酸球増多。
３）．　〈アモキシシリン水和物〉①．　〈アモキシシリン水和物〉過敏症：（０．１～５％未満＊）発熱、発疹、じん麻疹、（頻度不明＊）そう痒。
②．　〈アモキシシリン水和物〉血液：（０．１％未満＊）好酸球増多、貧血。
③．　〈アモキシシリン水和物〉肝臓：（０．１％未満＊）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇。
④．　〈アモキシシリン水和物〉消化器：（０．１～５％未満＊）下痢、悪心、食欲不振、（頻度不明＊）黒毛舌。
⑤．　〈アモキシシリン水和物〉菌交代症：（０．１％未満＊）口内炎、大腸炎（カンジダ、非感受性のクレブシエラ等による）。
⑥．　〈アモキシシリン水和物〉ビタミン欠乏症：（０．１％未満＊）ビタミンＫ欠乏症状（低プロトロンビン血症、出血傾向等）、ビタミンＢ群欠乏症状（舌炎、口内炎、食欲不振、神経炎等）。
⑦．　〈アモキシシリン水和物〉その他：（頻度不明＊）梅毒患者の場合；ヤーリッシュ・ヘルクスハイマー反応（発熱、全身倦怠感、頭痛等の発現、病変部悪化）。
＊）頻度表示はアモキシシリン水和物の承認時までの臨床試験又は製造販売後調査の結果に基づく。
４）．　〈メトロニダゾール（トリコモナス症（腟トリコモナスによる感染症）、嫌気性菌感染症、感染性腸炎、細菌性腟症、アメーバ赤痢、ランブル鞭毛虫感染症）〉①．　〈メトロニダゾール（トリコモナス症（腟トリコモナスによる感染症）、嫌気性菌感染症、感染性腸炎、細菌性腟症、アメーバ赤痢、ランブル鞭毛虫感染症）〉過敏症：（頻度不明）発疹。
②．　〈メトロニダゾール（トリコモナス症（腟トリコモナスによる感染症）、嫌気性菌感染症、感染性腸炎、細菌性腟症、アメーバ赤痢、ランブル鞭毛虫感染症）〉消化器：（頻度不明）舌苔、食欲不振、悪心、胃不快感、下痢、腹痛、味覚異常。
③．　〈メトロニダゾール（トリコモナス症（腟トリコモナスによる感染症）、嫌気性菌感染症、感染性腸炎、細菌性腟症、アメーバ赤痢、ランブル鞭毛虫感染症）〉肝臓：（頻度不明）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、総ビリルビン上昇、ＡＬ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、γ－ＧＴＰ上昇。
④．　〈メトロニダゾール（トリコモナス症（腟トリコモナスによる感染症）、嫌気性菌感染症、感染性腸炎、細菌性腟症、アメーバ赤痢、ランブル鞭毛虫感染症）〉生殖器：（頻度不明）Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ出現。
⑤．　〈メトロニダゾール（トリコモナス症（腟トリコモナスによる感染症）、嫌気性菌感染症、感染性腸炎、細菌性腟症、アメーバ赤痢、ランブル鞭毛虫感染症）〉その他：（頻度不明）暗赤色尿、発熱。
５）．　〈メトロニダゾール（ヘリコバクター・ピロリ感染症）〉①．　〈メトロニダゾール（ヘリコバクター・ピロリ感染症）〉過敏症：（頻度不明）発疹、そう痒感。
②．　〈メトロニダゾール（ヘリコバクター・ピロリ感染症）〉血液：（頻度不明）好塩基球増多。
③．　〈メトロニダゾール（ヘリコバクター・ピロリ感染症）〉消化器：（頻度不明）下痢、胸やけ、悪心、上腹部痛、味覚異常、口腔アフタ、舌炎、鼓腸、黒色便。
④．　〈メトロニダゾール（ヘリコバクター・ピロリ感染症）〉精神神経系：（頻度不明）うつ病、頭痛、浮動性めまい、不安定感。
⑤．　〈メトロニダゾール（ヘリコバクター・ピロリ感染症）〉その他：（頻度不明）眼精疲労、疲労、しびれ感。

高齢者

一般に肝機能、腎機能等の生理機能が低下している（アモキシシリン水和物による副作用
が発現しやすい）。また、アモキシシリン水和物によるビタミンＫ欠乏による出血傾向があらわれることがある。

授乳婦

９．５．１．　妊娠３ヵ月以内＜有益性が危険性を上回ると判断される疾患の場合は除く＞の女性：投与しないこと〔２．６、１６．３．１参照〕。
９．５．２．　妊娠３ヵ月を過ぎた女性：治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること〔１６．３．１参照〕。
９．５．３．　〈ボノプラザンフマル酸塩〉動物試験（ラット）において、４０ｍｇ／日でのヒトにおけるボノプラザンの曝露量（ＡＵＣ）の約２８倍を超える曝露量で、胎仔体重低値及び胎盤重量低値、外表異常（肛門狭窄及び尾異常）、並びに内臓異常（膜性部心室中隔欠損及び鎖骨下動脈起始異常）が認められている。
授乳しないことが望ましい。
９．６．１．　〈ボノプラザンフマル酸塩〉動物試験（ラット）で母乳中へ移行することが報告されている。
９．６．２．　〈アモキシシリン水和物〉外国人データで母乳中へ移行することが報告されている。
９．６．３．　〈メトロニダゾール〉母乳中へ移行することが報告されている〔１６．３．２参照〕。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
アルミ袋を開封後も湿気を避けて保存すること（本品は高防湿性の内袋により品質保持をはかっている）。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　〈ボノプラザンフマル酸塩〉ボノプラザンの投与が胃癌による症状を隠蔽することがあるので、悪性でないことを確認のうえ投与すること。
１５．１．２．　〈ボノプラザンフマル酸塩〉海外における複数の観察研究で、プロトンポンプインヒビターによる治療において骨粗鬆症に伴う股関節骨折、手関節骨折、脊椎骨折のリスク増加が報告されており、特に、高用量及び長期間（１年以上）の治療を受けた患者で、骨折のリスクが増加した。
１５．１．３．　〈ボノプラザンフマル酸塩〉海外における主に入院患者を対象とした複数の観察研究で、プロトンポンプインヒビターを投与した患者においてクロストリジウム・ディフィシルによる胃腸感染のリスク増加が報告されている。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　〈ボノプラザンフマル酸塩〉マウス及びラット２年間経口投与がん原性試験において、２０ｍｇ／日でのヒトにおけるボノプラザンの曝露量（ＡＵＣ）と等倍程度の曝露量で胃神経内分泌腫瘍が、約３００倍で胃腺腫（マウス）が、また、約１３倍以上（マウス）及び約５８倍以上（ラット）で肝臓腫瘍が認められている。
１５．２．２．　〈アモキシシリン水和物〉ラットにアモキシシリン水和物（２０００ｍｇ／ｋｇ／日）、ランソプラゾール（１５ｍｇ／ｋｇ／日以上）を４週間併用経口投与した試験で、アモキシシリン水和物を単独あるいは併用投与した動物に結晶尿が認められているが、結晶はアモキシシリン水和物が排尿後に析出したものであり、体内で析出したものではないことが確認されている。
１５．２．３．　〈メトロニダゾール〉マウスに長期経口投与した場合、肺腫瘍が、またラットでは乳房腫瘍の発生が報告されているが、ハムスターの生涯投与試験では腫瘍はみられていないとの報告がある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　ボノプラザン、アモキシシリン水和物及びメトロニダゾール併用時
健康成人男子を対象にボノプラザン２０ｍｇ、アモキシシリン水和物７５０ｍｇ（力価）及びメトロニダゾール２５０ｍｇを１日２回朝食後及び夕食後に７日間投与（投与最終日は朝食後１回）した時、投与７日目の薬物動態学的パラメータは次表のとおりである。
ボノプラザン未変化体
→図表を見る（PDF）

アモキシシリン未変化体
→図表を見る（PDF）

メトロニダゾール未変化体
→図表を見る（PDF）

１６．３　分布
１６．３．１　メトロニダゾールの胎児への移行
分娩開始初期からメトロニダゾール内服錠２００ｍｇを３時間ごとに投与して、母子の血中濃度を測定したとき、胎盤関門を通過して胎児に移行することが認められた（外国人によるデータ）。［９．５．１、９．５．２参照］
１６．３．２　メトロニダゾールの母乳中への移行
平均年齢２２．５歳の母親及び生後５日の新生児１０例を選び、母親にメトロニダゾール内服錠２００ｍｇを単回経口投与し、４時間ごとに授乳して母乳中及び新生児の血中への移行を測定した。母乳中の平均濃度は投与後４時間目では３．４μｇ／ｍＬ、８時間目では２．２μｇ／ｍＬ、１２時間目では１．３μｇ／ｍＬで母親の血中と同程度に移行したが、新生児の血中濃度は検出限界以下～０．４μｇ／ｍＬと極めて微量であった（測定法：ｐｏｌａｒｏｇｒａｐｈｙ）（外国人によるデータ）。［９．６．３参照］
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
（１）ボノプラザン単独投与時
腎機能正常者（ｅＧＦＲ：９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上）、軽度（ｅＧＦＲ：６０～８９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）、中等度（ｅＧＦＲ：３０～５９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）及び高度腎機能障害者（ｅＧＦＲ：１５～２９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）、並びに末期腎不全（ＥＳＲＤ）（ｅＧＦＲ：１５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満）患者を対象にボノプラザンの薬物動態に及ぼす腎機能障害の影響を検討した臨床試験において、ボノプラザンのＡＵＣ（０－ｉｎｆ）及びＣｍａｘは、軽度、中等度及び高度腎機能障害者では腎機能正常者と比較してそれぞれ１．３～２．４倍及び１．２～１．８倍高く、腎機能の低下に伴い増加し、また、ＥＳＲＤ患者におけるＡＵＣ（０－ｉｎｆ）及びＣｍａｘは、腎機能正常者と比較してそれぞれ１．３倍及び１．２倍高かった（外国人によるデータ）。［９．２参照］
１６．６．２　肝機能障害患者
（１）ボノプラザン単独投与時
肝機能正常者、並びに軽度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類スコアＡ）、中等度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類スコアＢ）及び高度肝機能障害者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類スコアＣ）を対象にボノプラザンの薬物動態に及ぼす肝機能障害の影響を検討した臨床試験において、ボノプラザンのＡＵＣ（０－ｉｎｆ）及びＣｍａｘは、軽度、中等度及び高度肝機能障害者では肝機能正常者と比較してそれぞれ１．２～２．６倍及び１．２～１．８倍高かった（外国人によるデータ）。［９．３参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ボノプラザン、ミダゾラム併用時の薬物動態
外国健康成人を対象に１日目及び９日目にミダゾラム２ｍｇを単回経口投与し、２～１０日目にボノプラザンとして２０ｍｇを１日２回反復経口投与した試験の結果、ミダゾラムのＡＵＣ（０－ｉｎｆ）及びＣｍａｘは、単独投与時と比較してボノプラザンとの併用時にいずれも１．９倍増加する。［１０．２参照］

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　胃潰瘍又は十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリ感染
（１）国内第ＩＩＩ相試験（二重盲検比較試験）
ボノプラザン又はランソプラゾールと、アモキシシリン水和物及びクラリスロマイシンの３剤投与によるヘリコバクター・ピロリの除菌が不成功であった５０例を対象とした臨床試験において、ボノプラザン２０ｍｇ、アモキシシリン水和物及びメトロニダゾールの３剤を１日２回７日間経口投与した場合の除菌率は次表のとおりである。
ヘリコバクター・ピロリ二次除菌注１）率
→図表を見る（PDF）

副作用発現頻度は、１６．０％（８／５０例）であった。主な副作用は、下痢、鼓腸、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加が各４．０％（２／５０例）であった。

１８．１　作用機序
アモキシシリン水和物は細菌の細胞壁合成を阻害することにより効果を発揮する。
ボノプラザンは酸による活性化を必要とせず、可逆的でカリウムイオンに競合的な様式でＨ＋，Ｋ＋‐ＡＴＰａｓｅを阻害する。ボノプラザンは塩基性が強く胃壁細胞の酸生成部位に長時間残存して胃酸生成を抑制する。ボノプラザンは抗ヘリコバクター・ピロリ活性及びヘリコバクター・ピロリウレアーゼ阻害活性は示さない。
メトロニダゾールはヘリコバクター・ピロリ菌体内のニトロ還元酵素系の反応によって還元を受け、ニトロソ化合物（Ｒ‐ＮＯ）に変化する。このＲ‐ＮＯがヘリコバクター・ピロリに対する殺菌作用を示す。また、反応の途中で生成したヒドロキシラジカルがＤＮＡを切断し、ＤＮＡらせん構造の不安定化を招く。
アモキシシリン水和物及びメトロニダゾールとの３剤療法におけるボノプラザンの役割は胃内ｐＨを上昇させることにより、アモキシシリン水和物及びメトロニダゾールの抗菌活性を高めることにあると考えられる。
１８．２　薬理作用
１８．２．１　抗菌作用
アモキシシリン水和物はヘリコバクター・ピロリに対し殺菌的な抗菌作用を示す。

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分割：

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