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サチュロ錠100mg

販売名
サチュロ錠100mg
識別コード
T 207 100
薬価
100mg1錠 22277.50円
製造メーカー
ヤンセンファーマ

添付文書情報2018年04月改定(第1版)

商品情報

薬効分類名
イソニアジド系製剤
一般名
ベダキリンフマル酸塩錠
規制区分
  • 特生
  • 特承
  • 覚原
警告
1.本剤に対する耐性菌発現を防ぐため、結核症の治療に十分な知識と経験を持つ医師又はその指導のもとで投与し、適正使用に努める[本剤の投与は、製造販売業者が行うRAP(Responsible Access Program)に登録された医師・薬剤師のいる登録医療機関・薬局において、登録患者に対して行う]。
2.本剤の投与によりQT延長が現れる恐れがあるので、投与開始前及び投与中は定期的に心電図検査等を行い、リスクとベネフィットを考慮して本剤の投与を慎重に判断する。
禁忌
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
効能・効果
多剤耐性肺結核。
<効能・効果に関連する使用上の注意>
本剤の投与によりQT延長が現れる恐れがあるので、QT延長のある患者、あるいはQT延長を起こしやすい患者等への投与については、リスクとベネフィットを考慮して本剤投与の適応を慎重に判断する。
用法・用量
投与開始から2週間はベダキリンとして1日1回400mgを食直後に経口投与する。その後、3週以降は、ベダキリンとして1回200mgを週3回、48時間以上の間隔をあけて食直後に経口投与する。投与に際しては、必ず他の抗結核薬と併用する。
<用法・用量に関連する使用上の注意>
1.本剤の使用にあたっては、耐性菌の発現を防ぐため、原則として他の抗結核薬及び本剤に対する感受性(耐性)を確認し、感受性を有する既存の抗結核薬3剤以上に本剤を上乗せして併用する。
2.本剤の投与期間は原則として6カ月であり、6カ月を超えて使用する場合、リスクとベネフィットを考慮して投与の継続を慎重に判断する。
慎重投与
1.QT延長のある患者(先天性QT延長症候群等)[QT延長が悪化する恐れがある]。
2.QT延長を起こしやすい次記の患者[QT延長が現れる恐れがある]:1)心不全のある患者、2)電解質異常のある患者(低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症)、3)QT延長症候群の既往歴又は家族歴がある患者、4)甲状腺機能低下の既往又は合併のある患者、5)徐脈性不整脈の既往又は合併のある患者、6)Torsade de Pointesの既往のある患者。
3.QT延長を起こすことが知られている薬剤服用中の患者[QT延長が現れる恐れがある]。
重要な基本的注意
1.本剤の投与によりQT延長が現れる恐れがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は定期的に心電図及び電解質の検査を行い、異常が認められた場合には、適切な処置を行う。
2.肝機能障害が現れることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行い、異常が認められた場合には、適切な処置を行う。
相互作用
本剤は、CYP3A4により代謝される。
併用注意:1.中等度CYP3A4誘導作用を有する薬剤又は強力なCYP3A4誘導作用を有する薬剤(リファブチン、エファビレンツ等)[本剤の血漿中濃度が低下し本剤の効果が減弱する恐れがあるので、本剤投与中の併用は、リスクとベネフィットを考慮して慎重に判断する(これらの薬剤のCYP3A4誘導作用により、本剤の代謝が促進される)]。
2.QT延長を起こすことが知られている薬剤(フルオロキノロン系抗菌薬(モキシフロキサシン等)、ケトコナゾール(経口剤:国内未発売)、デラマニド)[QT延長を起こす恐れがある(併用により相加的なQT延長を起こす恐れがある)]。
3.クロファジミン[QT延長の増加が認められている(機序不明)]。
副作用
多剤耐性肺結核患者を対象とした国内第2相試験において、副作用(臨床検査値の異常を含む)は6例中3例(50%)に認められた。副作用は、肝機能異常1例(16.7%)、血沈亢進1例(16.7%)、ざ瘡1例(16.7%)であった。
多剤耐性肺結核患者を対象とした海外後期第2相試験において、副作用(臨床検査値の異常を含む)は335例中166例(49.6%)に認められた。主な副作用は、悪心61例(18.2%)、関節痛57例(17.0%)、頭痛44例(13.1%)、嘔吐41例(12.2%)であった。
重大な副作用
1.重大な副作用
1).QT延長(2.7%):QT延長が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う。
2).肝機能障害(頻度不明):AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)等を伴う肝機能障害が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。
2.その他の副作用
1).精神神経系:(5%以上)頭痛、浮動性眩暈。
2).消化器:(5%以上)悪心、嘔吐、下痢。
3).肝臓:(5%以上)トランスアミナーゼ上昇。
4).筋・骨格:(5%以上)関節痛、(1~5%未満)筋肉痛。
高齢者への投与
一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与する。
妊婦・産婦・授乳婦等への投与
1.妊娠又は妊娠している可能性のある婦人には、使用上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する[妊娠中の投与に関する安全性は確立していない(ラットの器官形成期に投与したとき、日本人患者における曝露量の1.7倍で軽度の胎仔体重減少が認められた)]。
2.授乳婦に投与するときは授乳を中止させる[本剤のヒトにおける乳汁への移行は不明であるが、ラットでは、乳汁中の本薬濃度は、母動物の血漿中で観察される本薬濃度よりも6~12倍高かった(ラットにおいて、授乳期間中の出生仔に乳汁を介した曝露による出生仔体重増加量減少が認められた)]。
小児等への投与
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない(使用経験がない)。
取扱い上の注意
薬剤交付時:PTPシートから取り出して服用するよう指導する(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている)。
1.小児の手の届かない所に保管する。
2.遮光のため、服用直前までPTPシートから取り出さない。
その他の注意
1.海外臨床試験(試験期間120週)において、死亡例が本剤投与開始例で12.7%(10/79例)、プラセボ投与開始例で3.7%(3/81例)に認められた。
2.マウス、ラット及びイヌ反復投与試験において、単核性食細胞系にリン脂質症に関連する色素沈着又は単核性食細胞系にリン脂質症に関連する泡沫状マクロファージが観察され、この所見は日本人患者における曝露量より低い曝露量から認められた(休薬により、リン脂質症に関連する所見は回復又は回復傾向を示した)。
3.マウスでは日本人患者における曝露量より低い曝露量で、イヌでは日本人患者における曝露量の2.6倍で卵巣の黄体壊死、卵胞壊死及び卵巣間質壊死が認められた。

1.吸収・血漿中濃度
1)健康成人における薬物動態(外国人成績)
健康成人に本剤10、30、100、300、450又は700mgを食直後に単回経口投与したときの薬物動態パラメータ及び血漿中ベダキリン濃度推移を表1及び添付文書の図1に示す。
表1 外国人健康成人に本剤を食直後に単回経口投与したときの血漿中ベダキリンの薬物動態パラメータ
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図1 外国人健康成人に本剤を食直後に単回経口投与したときの平均血漿中ベダキリン濃度-時間推移(片対数スケール)

健康成人に本剤を1日1回食直後に反復経口投与したときの血漿中ベダキリン及びM2(主代謝物)の薬物動態パラメータ(1日目及び14日目)を表2及び表3に示す。
表2 外国人健康成人に本剤を1日1回食直後に反復経口投与したときの血漿中ベダキリンの薬物動態パラメータ(1日目及び14日目)
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表3 外国人健康成人に本剤を1日1回食直後に反復経口投与したときの血漿中M2の薬物動態パラメータ(1日目及び14日目)
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2)患者における薬物動態
(1)国内臨床試験(第II相試験:TBC2001試験)
多剤耐性肺結核を有する日本人患者を対象に、結核治療薬に加えて開始2週間は本剤400mgを1日1回食後投与し、その後22週間は本剤200mgを週3回食後投与したときの血漿中ベダキリン及びM2の薬物動態パラメータ(投与開始後2週目及び24週目)をそれぞれ表4及び表5に示す。
表4 多剤耐性肺結核を有する日本人患者に本剤を開始2週間は本剤400mgを1日1回食後投与し、その後22週間は本剤200mgを週3回食後投与したときの血漿中ベダキリンの薬物動態パラメータ(投与開始後2週目及び24週目)
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表5 多剤耐性肺結核を有する日本人患者に本剤を開始2週間は本剤400mgを1日1回食後投与し、その後22週間は本剤200mgを週3回食後投与したときの血漿中M2の薬物動態パラメータ(投与開始後2週目及び24週目)
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(2)海外臨床試験(第II相試験:C208試験Stage2)
多剤耐性肺結核患者を対象に、結核治療薬(カナマイシン、オフロキサシン、エチオナミド、ピラジナミド及びサイクロセリン/terizidone)に加えて開始2週間は本剤400mgを1日1回食直後投与し、その後22週間は本剤200mgを週3回食直後投与したときの血漿中ベダキリン及びM2の薬物動態パラメータ(投与開始後2週目及び24週目)をそれぞれ表6及び表7に示す。
表6 多剤耐性肺結核を有する外国人患者に本剤を開始2週間は本剤400mgを1日1回食直後投与し、その後22週間は本剤200mgを週3回食直後投与したときの血漿中ベダキリンの薬物動態パラメータ(投与開始後2週目及び24週目)
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表7 多剤耐性肺結核を有する外国人患者に本剤を開始2週間は本剤400mgを1日1回食直後投与し、その後22週間は本剤200mgを週3回食直後投与したときの血漿中M2の薬物動態パラメータ(投与開始後2週目及び24週目)
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3)食事の影響(外国人成績)
健康成人に本剤100mgを絶食下又は食直後に単回経口投与し、ベダキリンの薬物動態を比較した。食直後に投与したとき、絶食下で投与したときと比較して、Cmax及びAUClastの幾何平均の比(90%信頼区間)はそれぞれ2.63(2.23、3.09)倍及び1.95(1.67、2.26)倍であった。
2.血漿蛋白結合率
ヒトにおけるベダキリン及びM2の血漿蛋白結合率は、いずれも99%以上であった(in vitro、平衡透析法)。
3.代謝
ベダキリン及びその主代謝物であるN‐モノ脱メチル化されたM2は、いずれも主にチトクロームP450(CYP)3A4によって代謝される。外国人健康成人にベダキリン50~400mgを食直後に14日間反復投与したとき、血漿中の主要代謝物はM2であり、その曝露量はベダキリンの約20%であった。
4.排泄
非臨床試験では、ベダキリンは主に糞中に排泄された。臨床試験では、ベダキリン未変化体の尿中排泄はわずかであり、尿中排泄はベダキリンの主消失経路ではないことが示唆された。また、多剤耐性肺結核患者にベダキリン400mgを7日間反復投与した後の糞便中には、薬剤由来物質のうちの75~85%がベダキリン未変化体であった。
5.肝機能障害患者(外国人成績)
健康成人(8例)及び中等度肝機能障害患者(Child‐Pugh分類B、8例)にベダキリン400mgを食後に単回経口投与した。中等度肝機能障害患者における血漿中ベダキリンのCmax、AUC72h及びAUClastは、健康成人と比較して、それぞれ14%、27%及び19%低下したが、PKパラメータの分布はほぼ重なっていた。なお、重度肝機能障害患者における試験は実施されていない。
6.腎機能障害患者(外国人成績)
母集団薬物動態解析の結果、クレアチニンクリアランス(中央値:108mL/min、範囲:39.8~227mL/min)は、多剤耐性肺結核患者(本剤を1日200mg週3回投与)のベダキリンの血漿中曝露量に影響を及ぼす共変量ではなかった。この結果、軽度から中等度の腎機能障害患者において臨床的に意義のあるベダキリンの血漿中曝露量の変化はないものと考えられた。なお、重度の腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者における試験は実施されていない。
7.薬物相互作用
1)In vitro試験成績
ベダキリンはOATP1B及びOCT1の基質であり、M2はP‐gpの基質である。
2)臨床成績(外国人における成績)
表8 薬物相互作用試験における血漿中ベダキリン及びM2の薬物動態パラメータの変動
→図表を見る(PDF)

表9 薬物相互作用試験におけるベダキリン併用による他薬剤の薬物動態パラメータの変動
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8.QT/QTc間隔に対する影響(外国人成績)
健康成人(44例)において、ランダム化、二重盲検、プラセボ及び陽性(モキシフロキサシン400mg)対照、並行群間試験でQT/QTc間隔に対する、本剤800mg単回投与の影響を検討した。その結果、QTcF間隔のベースラインからの変化量について、記録時点を対応させたベダキリン投与とプラセボ投与の差の90%信頼区間(1.5、8.9)の上限値は10ms未満であった。

1.国内臨床試験(第II相試験:TBC2001試験)
多剤耐性肺結核を有する日本人患者(6例)を対象に、結核治療薬に加えて開始2週間は本剤400mgを1日1回投与し、その後22週間は本剤200mgを週3回投与した(有効性解析対象例:本剤投与4例)。喀痰培養陰性化までの時間は14又は15日(MGIT及び小川培地)であり、24週時の喀痰培養陰性化率は100%(4/4例、MGIT及び小川培地)であった。
2.海外臨床試験(第II相試験:C208試験Stage2)
多剤耐性肺結核患者を対象に、プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。結核治療薬(カナマイシン、オフロキサシン、エチオナミド、ピラジナミド及びサイクロセリン/terizidone)に加えてプラセボ又は本剤400mgを1日1回投与(投与開始後2週間)し、その後22週間はプラセボ又は本剤200mgを週3回投与した(有効性解析対象例:本剤群66例、プラセボ群66例)。主要評価項目である喀痰培養陰性化までの時間(中央値)は、本剤群83日及びプラセボ群125日であり、統計学的な有意差が認められた[治験実施医療機関及び肺空洞化を共変量としたCox比例ハザードモデル、ハザード比(95%CI):2.44(1.57;3.80)、p<0.0001]。また、24週時の喀痰培養陰性化率は、本剤群78.8%(52/66例)及びプラセボ群57.6%(38/66例)であった。
また、QTcF間隔の延長が認められ、変化量の平均値は第1週時に本剤9.9ms、プラセボ3.5msであった。本剤による24週の治療期間におけるQTcF間隔の最大平均増加量は、15.7ms(18週目)であった。プラセボ群におけるQTcF間隔の最大平均増加量は、6.2ms(18週目)であった。
3.海外臨床試験(第II相試験:C209試験)
多剤耐性肺結核患者(超多剤耐性肺結核患者を含む)を対象に、結核治療薬に加えて開始2週間は本剤400mgを1日1回投与し、その後22週間は本剤200mgを週3回投与した(有効性解析対象例:本剤投与205例)。主要評価項目である喀痰培養陰性化までの時間(中央値)は57日、24週時の喀痰培養陰性化率は79.5%(163/205例)であった。
表10 喀痰培養陰性化までの時間の中央値及び喀痰培養陰性化率
→図表を見る(PDF)

1.作用機序
本剤は、結核菌のATP合成酵素を阻害して抗菌活性を示す。
2.抗菌作用
1)In vitro抗菌活性
本剤は、多剤耐性結核菌及び超多剤耐性結核菌を含むマイコバクテリウム属に対して抗菌活性を示す。
2)In vivo抗菌活性
結核菌を用いたマウス感染モデルに対して、本剤は感染防御効果を示した。
3.耐性機序
結核菌の本剤に対する耐性機序は、ATP合成酵素の遺伝子atpE及び薬剤排出ポンプMmpS5-MmpL5の調節遺伝子Rv0678の変異である。

一包可:不可

遮光のため、服用直前までPTPシートから取り出さないで下さい。

分割:不可
粉砕:不可

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製造販売会社
ヤンセンファーマ
販売会社
 

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