バラシクロビル錠５００ｍｇ「ＮＩＧ」

禁忌

本剤の成分あるいはアシクロビルに対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　単純疱疹。
２）．　造血幹細胞移植における単純ヘルペスウイルス感染症（単純疱疹）の発症抑制。
３）．　帯状疱疹。
４）．　水痘。
５）．　性器ヘルペスの再発抑制。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈性器ヘルペスの再発抑制〉本剤の投与により、セックスパートナーへの感染を抑制することが認められている。ただし、本剤投与中もセックスパートナーへの感染リスクがあるため、コンドームの使用等が推奨される〔１７．３参照〕。
５．２．　〈性器ヘルペスの再発抑制〉性器ヘルペスの発症を繰り返す患者（免疫正常患者においては、おおむね年６回以上の頻度で再発する者）に対して投与すること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。

用法・用量

［成人］
〈単純疱疹〉
通常、成人にはバラシクロビルとして１回５００ｍｇを１日２回経口投与する。
〈造血幹細胞移植における単純ヘルペスウイルス感染症（単純疱疹）の発症抑制〉
通常、成人にはバラシクロビルとして１回５００ｍｇを１日２回造血幹細胞移植施行７日前より施行後３５日まで経口投与する。
〈帯状疱疹〉
通常、成人にはバラシクロビルとして１回１０００ｍｇを１日３回経口投与する。
〈水痘〉
通常、成人にはバラシクロビルとして１回１０００ｍｇを１日３回経口投与する。
〈性器ヘルペスの再発抑制〉
通常、成人にはバラシクロビルとして１回５００ｍｇを１日１回経口投与する。なお、ＨＩＶ感染症の患者（ＣＤ４リンパ球数１００／ｍｍ３以上）にはバラシクロビルとして１回５００ｍｇを１日２回経口投与する。
［小児］
〈単純疱疹〉
通常、体重４０ｋｇ以上の小児にはバラシクロビルとして１回５００ｍｇを１日２回経口投与する。
〈造血幹細胞移植における単純ヘルペスウイルス感染症（単純疱疹）の発症抑制〉
通常、体重４０ｋｇ以上の小児にはバラシクロビルとして１回５００ｍｇを１日２回造血幹細胞移植施行７日前より施行後３５日まで経口投与する。
〈帯状疱疹〉
通常、体重４０ｋｇ以上の小児にはバラシクロビルとして１回１０００ｍｇを１日３回経口投与する。
〈水痘〉
通常、体重４０ｋｇ以上の小児にはバラシクロビルとして１回１０００ｍｇを１日３回経口投与する。
〈性器ヘルペスの再発抑制〉
通常、体重４０ｋｇ以上の小児にはバラシクロビルとして１回５００ｍｇを１日１回経口投与する。なお、ＨＩＶ感染症の患者（ＣＤ４リンパ球数１００／ｍｍ３以上）にはバラシクロビルとして１回５００ｍｇを１日２回経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉本剤の投与は、発病初期に近いほど効果が期待できるので、早期に投与を開始することが望ましい。
７．２．　〈効能共通〉腎障害を有する成人患者におけるクレアチニンクリアランスに応じた本剤の投与間隔及び投与量の目安は次のとおりである、また、血液透析を受けている患者に対しては、患者の腎機能、体重又は臨床症状に応じ、クレアチニンクリアランス１０ｍＬ／ｍｉｎ未満の目安よりさらに減量（２５０ｍｇを２４時間毎等）することを考慮すること（また、血液透析日には透析後に投与すること）〔８．２、９．２．１、９．８高齢者の項、１３．１、１６．６．１、１６．６．３参照〕［１）クレアチニンクリアランス≧５０ｍＬ／ｍｉｎ：単純疱疹、造血幹細胞移植における単純ヘルペスウイルス感染症（単純疱疹）の発症抑制には、５００ｍｇを１２時間毎、２）クレアチニンクリアランス≧５０ｍＬ／ｍｉｎ：帯状疱疹、水痘には、１０００ｍｇを８時間毎、３）クレアチニンクリアランス≧５０ｍＬ／ｍｉｎ：性器ヘルペスの再発抑制には、５００ｍｇを２４時間毎、なお、ＨＩＶ感染症の患者（ＣＤ４リンパ球数１００／ｍｍ３以上）には、５００ｍｇを１２時間毎、４）クレアチニンクリアランス３０～４９ｍＬ／ｍｉｎ：単純疱疹、造血幹細胞移植における単純ヘルペスウイルス感染症（単純疱疹）の発症抑制には、５００ｍｇを１２時間毎、５）クレアチニンクリアランス３０～４９ｍＬ／ｍｉｎ：帯状疱疹、水痘には、１０００ｍｇを１２時間毎、６）クレアチニンクリアランス３０～４９ｍＬ／ｍｉｎ：性器ヘルペスの再発抑制には、５００ｍｇを２４時間毎、なお、ＨＩＶ感染症の患者（ＣＤ４リンパ球数１００／ｍｍ３以上）には、５００ｍｇを１２時間毎、７）クレアチニンクリアランス１０～２９ｍＬ／ｍｉｎ：単純疱疹、造血幹細胞移植における単純ヘルペスウイルス感染症（単純疱疹）の発症抑制には、５００ｍｇを２４時間毎、８）クレアチニンクリアランス１０～２９ｍＬ／ｍｉｎ：帯状疱疹、水痘には、１０００ｍｇを２４時間毎、９）クレアチニンクリアランス１０～２９ｍＬ／ｍｉｎ：性器ヘルペスの再発抑制には、２５０ｍｇを２４時間毎、なお、ＨＩＶ感染症の患者（ＣＤ４リンパ球数１００／ｍｍ３以上）には、５００ｍｇを２４時間毎、１０）クレアチニンクリアランス＜１０ｍＬ／ｍｉｎ：単純疱疹、造血幹細胞移植における単純ヘルペスウイルス感染症（単純疱疹）の発症抑制には、５００ｍｇを２４時間毎、１１）クレアチニンクリアランス＜１０ｍＬ／ｍｉｎ：帯状疱疹、水痘には、５００ｍｇを２４時間毎、１２）クレアチニンクリアランス＜１０ｍＬ／ｍｉｎ：性器ヘルペスの再発抑制には、２５０ｍｇを２４時間毎、なお、ＨＩＶ感染症の患者（ＣＤ４リンパ球数１００／ｍｍ３以上）には、５００ｍｇを２４時間毎］。なお、腎障害を有する小児患者における本剤の投与間隔及び投与量調節の目安は確立していない。
７．３．　〈単純疱疹〉本剤を５日間使用し、改善の兆しが見られないか、あるいは悪化する場合には、他の治療に切り替えること。ただし、初発型性器ヘルペスは重症化する場合があるため、本剤を１０日間まで使用可能とする。
７．４．　〈帯状疱疹〉目安として、皮疹出現後５日以内に投与を開始することが望ましい。
７．５．　〈帯状疱疹〉本剤を７日間使用し、改善の兆しが見られないか、あるいは悪化する場合には、他の治療に切り替えること。
７．６．　〈水痘〉目安として、皮疹出現後２日以内に投与を開始することが望ましい。
７．７．　〈水痘〉成人の水痘においては本剤を５～７日間使用し、改善の兆しが見られないか、あるいは悪化する場合には、他の治療に切り替え、小児の水痘においては本剤を５日間使用し、改善の兆しが見られないか、あるいは悪化する場合には、他の治療に切り替えること。
７．８．　〈性器ヘルペスの再発抑制〉免疫正常患者において、性器ヘルペスの再発抑制に本剤を使用している際に性器ヘルペスの再発が認められた場合には、１回５００ｍｇ１日１回投与（性器ヘルペスの再発抑制に対する用法及び用量）から１回５００ｍｇ１日２回投与（単純疱疹の治療に対する用法及び用量）に変更し治癒後は必要に応じ１回５００ｍｇ１日１回投与（性器ヘルペスの再発抑制に対する用法及び用量）の再開を考慮すること。また、再発抑制に対して本剤を投与しているにもかかわらず頻回に性器ヘルペス再発を繰り返すような患者に対しては、症状に応じて１回２５０ｍｇ１日２回又は１回１０００ｍｇ１日１回投与に変更することを考慮すること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。
７．９．　〈性器ヘルペスの再発抑制〉本剤を１年間投与後、投与継続の必要性について検討することが推奨される〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　〈効能共通〉各効能又は効果に対し設定された用法及び用量で投与した場合、本剤投与時のアシクロビル曝露は、アシクロビル経口製剤投与時よりも高いことから、副作用の発現に留意すること。
８．２．　〈効能共通〉意識障害等があらわれることがあるので、自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事する際には注意するよう患者に十分に説明すること。なお、腎機能障害患者では、特に意識障害等があらわれやすいので、患者の状態によっては自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること〔７．２、９．２．１参照〕。
８．３．　〈水痘〉治療上の有益性と危険性を勘案して投与すること（本剤の使用経験は少ない）。
９．１．１．　免疫機能の低下した患者：水痘の治療において、悪性腫瘍、自己免疫性疾患などの免疫機能低下した患者に対する有効性及び安全性は確立していない（本剤の使用
経験がない）。
９．１．２．　脱水症状をおこしやすいと考えられる患者（腎障害のある患者又は腎機能低下している患者、高齢者、水痘患者等）：適切な水分補給を行うこと〔９．２．１、９．８高齢者の項参照〕。
９．２．１．　腎障害のある患者、腎機能低下している患者：投与間隔及び投与量を調節し、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（本剤の活性代謝物であるアシクロビルの曝露量が増加した場合には、精神神経症状や腎機能障害が発現する危険性が高い）。
適切な減量投与が行われなかったために過量投与の状態となった腎障害患者において、精神神経症状や腎機能障害が発現した症例が報告されている〔７．２、８．２、９．１．２、１１．１．３、１１．１．４、１３．１、１６．６．１参照〕。
９．３．１．　肝障害のある患者：肝障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．２参照〕。

相互作用

活性代謝物のアシクロビルは、ＯＡＴ１、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２－Ｋの基質である〔１６．７．１参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　プロベネシド［本剤の活性代謝物のアシクロビルの排泄が抑制され、アシクロビルの平均血漿中濃度曲線下面積＜ＡＵＣ＞が４８％増加するとの報告があるので、特に腎機能低下の可能性がある患者（高齢者等）には慎重に投与すること（プロベネシドは尿細管分泌に関わるＯＡＴ１及びＭＡＴＥ１を阻害するため、活性代謝物のアシクロビルの腎排泄が抑制されると考えられる）］。
２）．　シメチジン［本剤の活性代謝物のアシクロビルの排泄が抑制され、アシクロビルのＡＵＣが２７％増加するとの報告があるので、特に腎機能低下の可能性がある患者（高齢者等）には慎重に投与すること（シメチジンは尿細管分泌に関わるＯＡＴ１、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２－Ｋを阻害するため、活性代謝物のアシクロビルの腎排泄が抑制されると考えられる）］。
３）．　ミコフェノール酸　モフェチル［本剤の活性代謝物のアシクロビルとの併用により、アシクロビル及びミコフェノール酸　モフェチル代謝物の排泄が抑制され、両方のＡＵＣが増加するとの報告があるので、特に腎機能低下の可能性がある患者（高齢者等）には慎重に投与すること（活性代謝物のアシクロビルとミコフェノール酸　モフェチル代謝物が尿細管分泌で競合すると考えられる）］。
４）．　テオフィリン［本剤の活性代謝物のアシクロビルとの併用によりテオフィリンの中毒症状があらわれることがある（機序は不明であるが、本剤の活性代謝物のアシクロビルがテオフィリンの代謝を阻害するためテオフィリンの血中濃度が上昇することが考えられる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　アナフィラキシーショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：アナフィラキシーショック、アナフィラキシー（呼吸困難、血管性浮腫等）があらわれることがある。
１１．１．２．　汎血球減少（０．７３％）、無顆粒球症（０．２４％）、血小板減少（０．３６％）、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）（頻度不明）、血小板減少性紫斑病（頻度不明）。
１１．１．３．　急性腎障害（０．１２％）、尿細管間質性腎炎（頻度不明）〔９．２．１、９．８高齢者の項、１３．１参照〕。
１１．１．４．　精神神経症状（１．０９％）：意識障害（昏睡）、せん妄、妄想、幻覚、錯乱、痙攣、てんかん発作、麻痺、脳症等があらわれることがある（一般に精神神経症状は本剤の投与中止により回復する）〔９．２．１、９．８高齢者の項、１３．１参照〕。
１１．１．５．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（いずれも頻度不明）。
１１．１．６．　呼吸抑制、無呼吸（いずれも頻度不明）。
１１．１．７．　間質性肺炎（頻度不明）。
１１．１．８．　肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）。
１１．１．９．　急性膵炎（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（頻度不明）発疹、蕁麻疹、そう痒、光線過敏症。
２）．　肝臓：（０．５％以上）肝機能検査値上昇。
３）．　消化器：（０．５％以上）腹痛、下痢、腹部不快感、嘔気、（０．５％未満）嘔吐。
４）．　精神神経系：（０．５％以上）頭痛、（０．５％未満）めまい、（頻度不明）意識低下。
５）．　腎臓・泌尿器：（０．５％以上）腎障害、（０．５％未満）排尿困難、（頻度不明）尿閉。

高齢者

投与間隔及び投与量を調節し、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（本剤は、活性代謝物のアシクロビルに変換された後、主として腎臓から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多いため血中アシクロビル濃度が高濃度で持続し、精神神経症状や腎機能障害が発現する危険性が高い）。適切な減量投与が行われなかったために過量投与の状態となった高齢者において、精神神経症状や腎機能障害が発現した症例が報告されている〔７．２、９．１．２、１１．１．３、１１．１．４、１３．１、１６．６．３参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。活性代謝物のアシクロビルにおいて、動物実験（ラット）の妊娠１０日目に、母動物に腎障害のあらわれる大量（２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上）を皮下投与した実験では、胎仔頭部異常及び胎仔に尾の異常が認められたと報告されている。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤投与後、活性代謝物のアシクロビルがヒト乳汁中へ移行することが報告されている）〔１６．３．１参照〕。

小児等

９．７．１．　動物実験（ラット）でバラシクロビルを経口投与したときの活性代謝物であるアシクロビルの曝露量は、成熟動物に比べて幼若動物で大きいことが報告されている。
９．７．２．　低出生体重児、新生児又は乳児を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するように指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　本剤は主薬の苦みを防ぐため、コーティングを施しているので、錠剤をつぶすことなく服用させること。
１４．２．２．　本剤を飲みにくい場合には多めの水で１錠ずつ、服用させること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報海外において、本剤の高用量（８ｇ／日）を用い、重度免疫不全患者（特に進行性ＨＩＶ感染症患者）におけるＣＭＶ感染症予防に対する臨床試験が実施されており、この試験において、本剤が長期間にわたり投与された患者で、腎不全、微小血管溶血性貧血及び血小板減少（ときに併発）の発現が認められている。また、これらの症状は本剤の投与を受けていない同じ基礎疾患、合併症等を有する患者においても発現が認められている。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　Ａｍｅｓ試験及びラット骨髄細胞染色体異常試験では陰性であったが、マウス骨髄小核試験では、高用量（経口投与、５００ｍｇ／ｋｇ、アシクロビルのヒト血漿中濃度の２６～５１倍相当）において小核出現頻度の軽度増加を認めた。
１５．２．２．　マウスリンフォーマ細胞を用いた遺伝子突然変異試験では、代謝活性化系の存在下で１０００μｇ／ｍＬ以上の濃度において弱い遺伝毒性（変異コロニー頻度の増加）を示した。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　生物学的同等性試験
バラシクロビル錠５００ｍｇ「ＮＩＧ」とバルトレックス錠５００を、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠［バラシクロビル塩酸塩として５５６．２１ｍｇ（バラシクロビルとして５００．００ｍｇ）］健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中活性代謝物（アシクロビル）濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

薬物動態パラメータ
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．３　分布
１６．３．１　乳汁中濃度
ヒトにバラシクロビル５００ｍｇ経口投与後、アシクロビルの乳汁中Ｃｍａｘは、母体血清中Ｃｍａｘの０．５～２．３倍（中央値：１．４）を示し、アシクロビルの乳汁中ＡＵＣは、母体血清中ＡＵＣの１．４～２．６倍（中央値：２．２）を示した（外国人データ）。［９．６参照］
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
透析患者（クレアチニンクリアランス値平均０．９３ｍＬ／ｍｉｎ）にバラシクロビル１０００ｍｇを単回経口投与した場合の薬物動態パラメータは次のとおりであった。また、４時間の透析により血漿中のアシクロビルは約７０％が除去された。［７．２、９．２．１、１３．２参照］
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１６．６．２　肝機能障害患者
健康成人及び肝機能障害患者にバラシクロビル１０００ｍｇを単回経口投与した場合、アシクロビルの薬物動態パラメータに大きな違いは認められず、バラシクロビルは肝機能障害患者においても十分にアシクロビルへ加水分解された。この結果から、肝機能障害患者における用量調節は必要ないと考えられる（外国人データ）。［９．３．１参照］
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１６．６．３　高齢者
高齢者（平均７２歳、クレアチニンクリアランス値平均５７ｍＬ／ｍｉｎ）にバラシクロビルを経口投与した場合、健康成人に比べ血漿中アシクロビルのＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ１５～２０％及び３０～５０％増加した。この変化は高齢者での加齢に伴う腎機能低下によると考えられた（外国人データ）。［７．２、９．８参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ
バラシクロビルの活性代謝物であるアシクロビルは、ＯＡＴ１、ＯＡＴ２、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２‐Ｋの基質であった。［１０．参照］

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈性器ヘルペスの再発抑制〉
１７．１．１　海外臨床試験
成人免疫正常患者及びＨＩＶに重複感染し免疫不全状態にある成人患者を対象とした用量設定試験の結果は次のとおりである。［５．２、７．８、７．９参照］
性器ヘルペスの未再発率、プラセボ群又はアシクロビル投与群と比較した再発リスク低下率は次のとおりであった。
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なお、年間６回以上性器ヘルペスの再発を繰り返す免疫正常患者に対して、バラシクロビル１０００ｍｇ１日１回投与注）（２６９例）又はバラシクロビル２５０ｍｇ１日２回投与（２７４例）した場合の、５２週間投与時の未再発率は、それぞれ４８％、５０％であり、プラセボ群と比較した再発リスク低下率（９５％信頼区間）は、それぞれ７８％（７１～８３）、７９％（７３～８４）であった。
バラシクロビルとの関連性が疑われた副作用（臨床検査値異常を含む）の発現状況は次のとおりである。
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１７．１．２　海外臨床試験
成人免疫正常患者及びＨＩＶに重複感染し免疫不全状態にある成人患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験の結果は次のとおりである。［５．２、７．８、７．９参照］
性器ヘルペスの未再発率、プラセボ群又はアシクロビル投与群と比較した再発リスク低下率は次のとおりであった。
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バラシクロビルとの関連性が疑われた副作用（臨床検査値異常を含む）の発現状況は次のとおりである。
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１７．３　その他
海外において実施された、性器ヘルペスの年間再発回数が９回以下の成人免疫正常患者を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検比較試験（１４８４例）の結果は次のとおりである。［５．１参照］
８ヵ月投与時のセックスパートナーへのＨＳＶ‐２による性器ヘルペス初感染発症率は、バラシクロビル１回５００ｍｇ１日１回投与群で０．５％（４／７４３例）、プラセボ投与群で２．２％（１６／７４１例）であった。

１８．１　作用機序
バラシクロビルはアシクロビルのＬ‐バリルエステルであり、経口投与後、主に肝初回通過効果によりアシクロビルに変換されて抗ウイルス作用を発現する。アシクロビルは、単純ヘルペスウイルスあるいは水痘・帯状疱疹ウイルスが感染した細胞内に入ると、ウイルス性チミジンキナーゼにより一リン酸化された後、細胞性キナーゼによりリン酸化され、アシクロビル三リン酸（ＡＣＶ‐ＴＰ）となる。ＡＣＶ‐ＴＰは正常基質であるｄＧＴＰと競合してウイルスＤＮＡポリメラーゼによりウイルスＤＮＡの３’末端に取り込まれると、ウイルスＤＮＡ鎖の伸長を停止させ、ウイルスＤＮＡの複製を阻害する。
アシクロビルリン酸化の第一段階である一リン酸化は感染細胞内に存在するウイルス性チミジンキナーゼによるため、ウイルス非感染細胞に対する障害性は低いものと考えられる。

一包可：条件付可

無包装状態試験：湿度条件→性状変化・溶出性不適合

分割：条件付可

粉砕：条件付可

主薬の苦みを防ぐため、コーティングを施しているので、錠剤をつぶすことなく服用させる。

製造販売会社

日医工岐阜工場

販売会社

武田薬品　日医工