ゼフィックス錠１００

警告

本剤の投与終了後、ウイルス再増殖に伴い、肝機能の悪化もしくは肝炎の重症化が認められることがあるため、本剤の投与を終了する場合には、投与終了後少なくとも４ヵ月間は原則として２週間ごとに患者の臨床症状と臨床検査値（ＨＢＶ－ＤＮＡ、ＡＬＴ及び必要に応じ総ビリルビン）を観察し、その後も観察を続け、特に、免疫応答の強い患者（黄疸の既往のある患者、重度急性増悪の既往のある患者、等）あるいは非代償性肝疾患の患者（組織学的に進展し、肝予備能が少ない患者を含む）では、投与終了後に肝炎が重症化することがあり、投与終了後の経過観察をより慎重に行う必要がある。この様な患者では本剤の投与終了が困難となり、長期にわたる治療が必要になる場合がある〔７．２、８．１、８．２、９．３．１、１７．１．１参照〕。

禁忌

本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

Ｂ型肝炎ウイルスの増殖を伴い肝機能の異常が確認されたＢ型慢性肝疾患におけるＢ型肝炎ウイルスの増殖抑制。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤投与開始に先立ち、ＨＢＶ－ＤＮＡ、ＤＮＡポリメラーゼあるいはＨＢｅ抗原により、ウイルスの増殖を確認すること。
５．２．　無症候性キャリア及び他の治療法等により肝機能検査値が正常範囲内に保たれている患者は本剤の対象患者とはならないので注意すること。
５．３．　本剤の投与終了後に肝機能の悪化もしくは肝炎重症化が認められた場合は、本剤による再治療又は既存療法が考えられるが、その有益性に関しては限られたデータしかない。

用法・用量

通常、成人にはラミブジンとして１回１００ｍｇを１日１回経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤投与中にＹＭＤＤ変異ウイルスが現れた場合、本剤の投与を中止すると、それまで増殖を抑制されていた野生型ウイルスの再出現を招くので、一般的には、野生型ウイルスを抑制するため本剤による治療を継続することが有益である。しかし、一部の症例では投与中にＹＭＤＤ変異ウイルスの増殖により肝機能悪化することがあるので、観察を十分に行い、注意しながら投与を継続すること。本剤の投与を継続しても、ＹＭＤＤ変異ウイルスにより肝炎の症状が治療前の状態より悪化するなど、治療上の有益性が失われた場合には、本剤の投与中止を考慮すること（ＹＭＤＤ変異ウイルス：ＤＮＡポリメラーゼの活性中心のアミノ酸配列がＹＭＤＤからＹＩＤＤ又はＹＶＤＤに変異したウイルスで、本剤への感受性が低下するため、抗ウイルス効果は期待できない）〔１８．３参照〕。
７．２．　投与中に次記の状態に至った場合には本剤の投与終了を検討してもよい。
・　ＨＢｅ抗原陽性の患者では、ＨＢｅ抗原からＨＢｅ抗体へのセロコンバージョン（ＨＢｅ－ＳＣ）が持続した場合には、本剤の投与終了を検討してもよい。
・　ＨＢｅ抗原陰性の患者では、ＨＢｓ抗原の消失あるいはＡＬＴの正常化を伴うＨＢＶ－ＤＮＡの陰性化が６ヵ月以上持続した場合には、本剤の投与終了を検討してもよい。
しかし、投与終了後に肝機能悪化が見られる場合があるため、いずれの場合であっても、本剤の投与を終了する場合には、投与終了後少なくとも４ヵ月間は原則として２週間ごとに患者の臨床症状と臨床検査値（ＨＢＶ－ＤＮＡ、ＡＬＴ及び必要に応じ総ビリルビン）を観察し、その後も観察を続けること〔１．警告の項、１７．１．１参照〕。
７．３．　ＨＢｅ－ＳＣ持続に基づき投与を終了した場合、投与終了後もセロコンバージョンが長期に維持されるかどうかに関しては限られたデータしかない。
７．４．　腎機能障害患者では、血中濃度半減期の延長が認められ、血中濃度が増大するので、次のとおりクレアチニンクリアランスに応じて、投与量の調節が必要であり、なお、血液透析患者（４時間までの透析を２～３回／週施行）に対しても、次のとおりクレアチニンクリアランスに応じ、投与量を調節すること〔９．２腎機能障害患者の項、１６．６．１参照〕［患者の腎機能に対応する用法及び用量の目安（外国人データ）：１）クレアチニンクリアランス≧５０ｍＬ／ｍｉｎ；推奨用量１００ｍｇを１日に１回、２）クレアチニンクリアランス３０～４９ｍＬ／ｍｉｎ；推奨用量初回１００ｍｇ、その後５０ｍｇを１日に１回、３）クレアチニンクリアランス１５～２９ｍＬ／ｍｉｎ；推奨用量初回１００ｍｇ、その後２５ｍｇを１日に１回、４）クレアチニンクリアランス５～１４ｍＬ／ｍｉｎ；推奨用量初回３５ｍｇ、その後１５ｍｇを１日に１回、５）クレアチニンクリアランス＜５ｍＬ／ｍｉｎ；推奨用量初回３５ｍｇ、その後１０ｍｇを１日に１回］。

肝機能障害患者

８．１．　本剤は通常、投与を終了するまでに長期間を要する薬剤であり、投与中止により肝機能の悪化もしくは肝炎の重症化を起こすことがあるので、本内容を患者に説明し、患者が自己の判断で投与を中止しない様に十分指導すること〔１．警告の項、１７．１．１参照〕。
８．２．　本剤によるＢ型慢性肝疾患の治療は、投与中のみでなく投与終了後も十分な経過観察が必要であり、経過に応じて適切な処置が必要なため、Ｂ型慢性肝疾患の治療に十分な知識と経験を持つ医師のもとで使用すること〔１．警告の項参照〕。
８．３．　本剤の投与中は定期的に肝機能検査値の測定を行うなど十分注意すること。
８．４．　投与期間１年までの臨床試験成績から、本剤投与終了後の肝機能悪化は、（１）投与前にＨＢＶ－ＤＮＡ量が多い、（２）投与前にＡＬＴ値が高い及び（３）投与前にＨＢｅ抗原量が多い患者、さらに、（４）投与中止時にＨＢｅ抗原が陰性化していない、（５）投与中止時にセロコンバージョンを起こしていない、（６）投与期間が長い患者でより起こりやすいことが報告されている。従って、この様な患者で投与を中止する場合、投与中止後の経過観察をより慎重に行うこと〔１７．１．１参照〕。
８．５．　本剤による治療により他者へのＨＢＶ感染が避けられることは証明されていない旨を患者に説明すること。
８．６．　本剤を投与する前にＨＩＶ感染の有無を確認すること〔９．１．１参照〕。
９．１．１．　ＨＩＶ重複感染患者：ラミブジンを含む抗ＨＩＶ療法を行う場合には、抗ＨＩＶ薬であるラミブジン含有製剤をＨＩＶ感染症に対する用法及び用量により投与すること（Ｂ型肝炎ウイルスの増殖抑制に用いる本剤の用量は、ＨＩＶ感染症に用いられるラミブジンの用量以下であり、薬剤耐性ＨＩＶが出現する可能性がある）〔８．６参照〕。
腎機能障害患者：高い血中濃度が持続するおそれがある〔７．４、１６．６．１参照〕。
９．３．１．　免疫応答の強い患者あるいは非代償性肝疾患の患者：免疫応答の強い患者（黄疸の既往のある患者、重度急性増悪の既往のある患者、等）あるいは非代償性肝疾患の患者（組織学的に進展し、肝予備能が少ない患者を含む）では、投与終了後の経過観察をより慎重に行う必要がある（投与終了後に肝炎が重症化することがある。また、この様な患者では本剤の投与終了が困難となり、長期にわたる治療が必要になる場合がある）〔１．警告の項参照〕。
９．３．２．　肝移植患者及び重度の肝疾患を有する患者：投与中及び投与終了後少なくとも６ヵ月間は臨床症状と臨床検査値を観察し、その後も観察を続けること（肝移植患者及び重度肝疾患を有する患者は、肝予備能が低下しているため、本剤投与終了後に肝炎が再燃した場合や本剤投与中に本剤による治療効果が得られなくなった場合（ＹＭＤＤ変異ウイルス出現時）、重度で致死的な肝代償不全を来たすおそれがある）。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　スルファメトキサゾール・トリメトプリム合剤〔１６．７参照〕［本剤の血中濃度が上昇する（腎臓における排泄がトリメトプリムと競合すると考えられている＜危険因子＞腎機能障害）］。
２）．　ソルビトール［経口ソルビトール溶液（ソルビトールとして３．２ｇ、１０．２ｇ、１３．４ｇ）とラミブジンの併用により、ラミブジンのＡＵＣが減少＜それぞれ１８％・３６％・４２％減少＞したとの報告がある（ソルビトールによりラミブジンの吸収が抑制されると考えられている）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　血小板減少（４．１％）、赤芽球癆（頻度不明）、汎血球減少（頻度不明）、白血球減少（３．７％）、好中球減少（２．６％）、貧血（頻度不明）。
１１．１．２．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等の症状があらわれた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
１１．１．３．　膵炎（頻度不明）。
１１．１．４．　乳酸アシドーシス及び脂肪沈着による重度肝腫大（脂肪肝）（頻度不明）。
１１．１．５．　ニューロパシー、錯乱、痙攣（いずれも頻度不明）。
１１．１．６．　心不全（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神神経系：（１０％以上）頭痛。
２）．　消化器系：（１０％未満）腹痛、下痢、嘔気、（頻度不明）嘔吐。
３）．　筋骨格系：（１０％以上）ＣＫ上昇、（１０％未満）筋痛、筋痙攣。
４）．　その他：（１０％未満）倦怠感、発疹、感冒様症状。
本剤の投与終了により肝機能の悪化もしくは肝炎の重症化が認められることがあり、Ｂ型慢性肝炎患者を対象とした国内臨床試験における投与終了後８週間又は６ヵ月間の観察期間中の主な有害事象として、肝機能検査値異常（ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇等）が報告されている〔１７．１．１参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。特に、妊娠３ヵ月以内の女性には投与しないことが望ましい。ヒトにおいて胎盤通過性であり、新生児の血清中ラミブジン濃度は、分娩時の母親の血清中及び臍帯血中の濃度と同じであることが報告されており、なお、動物実験（ウサギ）で胎仔毒性（早期胚死亡数増加）が報告されている。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（経口投与されたラミブジンはヒト乳汁中に排泄されることが報告されている（乳汁中濃度：＜０．５～８．２μｇ／ｍＬ）、また、ラミブジンの母体血漿中濃度と乳汁中濃度の比率は０．６～３．３であることが報告されており、乳児での血清中ラミブジン濃度は１８～２８ｎｇ／ｍＬであったとの報告がある）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報ヒトの培養リンパ球を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ染色体異常試験では、３００μｇ／ｍＬ以上において染色体異常頻度増加がみられ、マウスのリンパ腫細胞を用いた遺伝子突然変異試験では２０００μｇ／ｍＬ以上において軽度の変異コロニー頻度増加がみられたとの報告がある。またマウス及びラットを用いた長期のがん原性試験では、臨床用量におけるヒト全身曝露量（ＡＵＣ）の３４倍（マウス）及び２００倍（ラット）までの曝露量において、発がん性は認められなかったとの報告がある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　健康成人
健康成人男性１２例にラミブジン１００ｍｇを空腹時又は食後に単回経口投与した場合、血漿中ラミブジン濃度は添付文書の図のとおりである。［１６．２．１参照］
→図表を見る（PDF）


１６．１．２　小児
１２歳未満の小児患者におけるラミブジンの薬物動態は、成人と類似していた。しかしながら、小児患者では成人よりもＡＵＣが低いため、体重補正した全身クリアランスは成人よりも高く、年齢別では、全身クリアランスは２歳の患者で最も高くなり、２歳から１２歳にかけて低下し、成人と同様な値となった。また、３ｍｇ／ｋｇ／日投与時の定常状態におけるＡＵＣは、成人に１００ｍｇ／日投与した場合と同様であった。なお、２歳未満の患者における薬物動態に関する十分なデータは得られていない（外国人データ）。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人男性１２例にラミブジン１００ｍｇを食後に単回経口投与した時の最高血漿中濃度は空腹時投与と比較して約２５％低下したが、ＡＵＣには有意な変動を認めず、吸収に及ぼす食事の影響は小さい。［１６．１．１参照］
１６．２．２　生物学的利用率
ＨＩＶ患者１２例にラミブジン１００ｍｇを単回投与した時の生物学的利用率は８６％である（外国人データ）。
１６．３　分布
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのヒト血漿蛋白結合率は７％以下であった。
１６．５　排泄
健康成人男性にラミブジン１００ｍｇを空腹時に単回経口投与した場合、投与後２４時間までの尿中排泄率（投与量に対する％）は、未変化体は６８％、主代謝物であるトランス‐スルホキシド体（１‐［（２Ｒ，５Ｓ）ｔｒａｎｓ‐２‐ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ‐１，３‐ｏｘａｔｈｉｏｌａｎ‐３‐ｏｘｉｄｅ‐５‐ｙｌ］ｃｙｔｏｓｉｎｅ）は５％である。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能低下者
腎機能が低下している成人（クレアチニンクリアランス＜５０ｍＬ／ｍｉｎ）に、クレアチニンクリアランス値に応じてラミブジン１００ｍｇ又は３００ｍｇ注）を空腹時に単回経口投与した場合、投与量１００ｍｇに標準化した薬物動態パラメータは表のとおりである。腎機能が低下している成人では、健康成人に比し、ＡＵＣは約３～５倍、最高血清中濃度は約１．２～１．４倍の値を示す。また、重度腎機能低下成人では血清中濃度半減期の延長が認められる。なお、透析によりラミブジンは約５０％除去されるが、ラミブジンのＡＵＣの減少は約３０％であり、間歇的（週２～３回）透析施行後の用量調節の必要はない（外国人データ）。［７．４、９．２、１３．１参照］
腎機能が低下している成人における薬物動態パラメータ（投与量１００ｍｇに標準化）
→図表を見る（PDF）

注）本剤の承認用量は１回１００ｍｇである。
１６．７　薬物相互作用
スルファメトキサゾール・トリメトプリム合剤との併用投与は、単独投与に比し、ＡＵＣは約４３％の増加、全身クリアランスは３０％の減少、腎クリアランスは３５％の減少が認められている。これは、トリメトプリムとの併用によりラミブジンの腎尿細管分泌が減少することによる（外国人データ）。［１０．２参照］

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈Ｂ型慢性肝炎〉
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
Ｂ型慢性肝炎患者を対象とした第ＩＩＩ相、多施設共同、ランダム化、プラセボ対照、二重盲検比較試験を含む総症例２４２例の臨床成績の概要は次のとおりである。第ＩＩＩ相比較試験では、二重盲検下で本剤１００ｍｇ又はプラセボを１６週間投与した後、非盲検下で全例に本剤１００ｍｇを１６週間投与した。
Ｂ型慢性肝炎患者に対する本剤のウイルス学的、生化学的及び組織学的効果
→図表を見る（PDF）

本剤投与終了後の追跡２４週間における肝機能悪化（ＡＬＴ５００ＩＵ／Ｌ以上）の発現率は、１６週間投与で１５．０％（９／６０例）、３２週間投与で１５．９％（１０／６３例）、５２週間投与で２６．９％（３２／１１９例）であった。［１．、７．２、８．１、８．４、１１．２参照］
第ＩＩＩ相比較試験における３２週時までの副作用発現頻度は、本剤群で４２％（２７／６５例）であった。主な副作用は、頭痛９％（６／６５例）、頭重感６％（４／６５例）、眠気５％（３／６５例）であった。
〈Ｂ型肝硬変〉
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験
代償性Ｂ型肝硬変患者を対象とした第ＩＩＩ相、多施設共同、ランダム化、プラセボ対照、二重盲検比較試験における臨床成績の概要は次のとおりである。第ＩＩＩ相比較試験では、二重盲検下で本剤１００ｍｇ又はプラセボを２４週間投与した。
主要評価項目であるＨＢＶ‐ＤＮＡの投与２４週時（又は中止時）におけるＨＢＶ‐ＤＮＡ陰性化率（３．７ＬＧＥ／ｍＬ未満）は、ラミブジン群６９．２％、プラセボ群０％であった。
副次評価項目である投与２４週時（又は中止時）におけるＡＬＴの正常化率は、ラミブジン群４６．２％、プラセボ群２０．０％であった。
第ＩＩＩ相比較試験における２４週時までの副作用は、本剤群では認められなかった。

１８．１　作用機序
ラミブジンは細胞内でリン酸化され、活性体のラミブジン５’‐三リン酸に変換される。
ＨＢＶのＤＮＡ複製時、ラミブジン５’‐三リン酸はＤＮＡポリメラーゼによるＤＮＡ鎖へのデオキシシチジン５’‐三リン酸（ｄＣＴＰ）の取り込みを競合的に阻害する。また、ラミブジン５’‐三リン酸はＤＮＡポリメラーゼの基質としてウイルスＤＮＡ鎖に取り込まれるが、ラミブジン５’‐三リン酸は次のヌクレオチドとの結合に必要な３’位のＯＨ基がないためＤＮＡ鎖伸長が停止する（チェーンターミネーション）。
以上のことから、ラミブジンの抗ＨＢＶ活性の作用機序はウイルスのＤＮＡポリメラーゼに対する競合的拮抗作用とＤＮＡ伸長停止作用の二つが考えられている。
１８．２　抗ウイルス活性
１８．２．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
ＨＢＶのＤＮＡをトランスフェクトしたＨｅｐＧ２　２．２．１５細胞をラミブジンとともに７日間又は１２日間インキュベートしたところ、ＨｅｐＧ２　２．２．１５細胞から遊離するＨＢＶ‐ＤＮＡ量は濃度依存的に減少した。
ＨＢＶ‐ＤＮＡ遊離量を５０％抑制するラミブジンの培養液中濃度（ＩＣ５０）は０．０３２μＭ又は０．０１８μＭであった。
１８．２．２　Ｉｎ　ｖｉｖｏ試験
慢性ＨＢＶ感染チンパンジーにラミブジン０．１ｍｇ／ｋｇを１日２回１４日間経口投与したところ、血清中ＨＢＶ‐ＤＮＡ濃度は投与前値の１０％以下に減少した。さらにラミブジン０．３ｍｇ／ｋｇを１日２回１４日間投与したところ、血清中ＨＢＶ‐ＤＮＡ濃度は検出限界以下となった。
１８．３　薬剤耐性
本剤の長期投与によりＹＭＤＤ変異ウイルス（ＤＮＡポリメラーゼの活性中心のアミノ酸配列がＹＭＤＤからＹＩＤＤ又はＹＶＤＤに変異したウイルス）が出現し、本剤への感受性が低下することが知られている。その出現頻度は、国内臨床試験では投与１年目で２０．０％、２年目で３５．４％、３年目で４７．１％、４年目で４７．１％、５年目で５９．７％であった。なお、ＹＭＤＤ変異ウイルスは増殖能力が弱いことが実験的に示されている。［７．１参照］

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

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ＧＳＫ

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