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エンテカビル錠0.5mg「トーワ」

後発医薬品
販売名
エンテカビル錠0.5mg「トーワ」
識別コード
Tw 716 0.5
薬価
0.5mg1錠 106.80円
製造メーカー
東和薬品

添付文書情報2018年08月改定(第2版)

商品情報

薬効分類名
抗ウイルス剤
一般名
エンテカビル0.5mg錠
規制区分
  • 特生
  • 特承
  • 覚原
警告
本剤を含むB型肝炎に対する治療を終了した患者で、肝炎の急性増悪が報告されているため、B型肝炎に対する治療を終了する場合には、投与終了後少なくとも数カ月間は患者の臨床症状と臨床検査値の観察を十分に行う(経過に応じて、B型肝炎に対する再治療が必要となることもある)。
禁忌
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
効能・効果
B型肝炎ウイルスの増殖を伴い肝機能の異常が確認されたB型慢性肝疾患におけるB型肝炎ウイルスの増殖抑制。
<効能・効果に関連する使用上の注意>
本剤投与開始に先立ち、HBV DNA、HBV DNAポリメラーゼあるいはHBe抗原により、ウイルスの増殖を確認する。
用法・用量
本剤は、空腹時(食後2時間以降かつ次の食事の2時間以上前)に経口投与する。エンテカビルとして0.5mgを1日1回経口投与する。なお、ラミブジン不応(ラミブジン投与中にB型肝炎ウイルス血症が認められる又はラミブジン耐性変異ウイルスを有するなど)患者には、エンテカビルとして1mgを1日1回経口投与することが推奨される。
<用法・用量に関連する使用上の注意>
1.本剤は、投与中止により肝機能の悪化もしくは肝炎の重症化を起こすことがあるので、本内容を患者に説明し、患者が自己の判断で投与を中止しないように十分指導する。
2.本剤は食事の影響により吸収率が低下するので、空腹時(食後2時間以降かつ次の食事の2時間以上前)に投与する。
3.腎機能障害患者では、高い血中濃度が持続する恐れがあるので、次を参考にして、クレアチニンクリアランス50mL/min未満の患者並びに血液透析又は持続携行式腹膜透析を施行されている患者では、投与間隔の調節が必要である。腎機能障害患者における用法・用量の目安:クレアチニンクリアランス30mL/min以上50mL/min未満;通常用量0.5mgを2日に1回、ラミブジン不応患者1mgを2日に1回、クレアチニンクリアランス10mL/min以上30mL/min未満;通常用量0.5mgを3日に1回、ラミブジン不応患者1mgを3日に1回、クレアチニンクリアランス10mL/min未満;通常用量0.5mgを7日に1回、ラミブジン不応患者1mgを7日に1回、血液透析又は持続携行式腹膜透析(CAPD)患者;通常用量0.5mgを7日に1回、ラミブジン不応患者1mgを7日に1回(血液透析日は透析後に投与する)。
慎重投与
1.腎機能障害のある患者[高い血中濃度が持続する恐れがある]。
2.肝移植患者[シクロスポリン又はタクロリムス等の腎機能を抑制する可能性のある免疫抑制剤が投与されている肝移植患者では、本剤の投与開始前と投与中に腎機能の観察を十分に行う]。
3.非代償性肝硬変患者[国内における使用経験が少ない]。
重要な基本的注意
1.本剤によるB型慢性肝疾患の治療は、投与中のみでなく投与終了後も十分な経過観察が必要であり、経過に応じて適切な処置が必要なため、B型慢性肝疾患の治療に十分な知識と経験を持つ医師のもとで使用する。
2.腎機能障害作用のある薬剤又は尿細管分泌により排泄される薬剤と本剤を併用する場合には、副作用の発現に注意し、患者の状態を十分に観察する。
3.本剤の投与中は定期的に肝機能検査を行うなど十分注意する。
4.抗HIV療法を受けていないHIV/HBVの重複感染患者のB型肝炎に対して本剤を投与した場合、薬剤耐性HIVが出現する可能性があるため、抗HIV療法を併用していないHIV/HBV重複感染患者には本剤の投与を避けることが望ましい。
5.本剤による治療により他者へのHBV感染が避けられることは証明されていない旨を患者に説明する。
相互作用
エンテカビルは主に腎から排泄されるため、腎機能を低下させる薬剤や尿細管分泌により排泄される薬剤と併用した場合には、本剤又は併用薬剤の血中濃度が上昇する可能性があるため、このような薬剤と併用する場合には副作用の発現に注意し、患者の状態を十分に観察する。なお、ラミブジン、アデホビルピボキシル又はフマル酸テノホビルジソプロキシルと本剤を併用した場合に、相互作用は認められなかった。本剤を主に腎から排泄される薬剤又は腎機能に影響する薬剤と併用投与した場合の相互作用は、これまでのところ知られていない。
副作用
本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。
重大な副作用
1.重大な副作用(頻度不明)1).肝機能障害:本剤での治療中にAST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)することがあるので、AST(GOT)、ALT(GPT)の上昇が認められた場合、より頻回に肝機能検査を行うなど、観察を十分に行い、検査値等の経過から、肝機能障害が回復する兆候が認められない場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う。
2).投与終了後の肝炎の悪化:本剤の投与終了により肝炎悪化が認められることがあるので、本剤の投与を終了する場合には、投与終了後少なくとも数カ月間は患者の臨床症状と臨床検査値の観察を十分に行う。ヌクレオシド類縁体未治療の患者を対象とした海外での臨床試験において、本剤投与終了後の観察期間中にALT上昇[>10×ULNかつ>2×参照値](GPT上昇[>10×ULNかつ>2×参照値])が6%(28/476)の患者に認められた。これらの試験において、HBe抗原陽性の患者での投与終了後のALT上昇[>10×ULNかつ>2×参照値](GPT上昇[>10×ULNかつ>2×参照値])発現率は2%(4/174)、HBe抗原陰性の患者での投与終了後のALT上昇[>10×ULNかつ>2×参照値](GPT上昇[>10×ULNかつ>2×参照値])発現率は8%(24/302)であった。また、ラミブジン不応の患者を対象とした海外での臨床試験において、本剤投与終了後の観察期間中にALT上昇[>10×ULNかつ>2×参照値](GPT上昇[>10×ULNかつ>2×参照値])が12%(6/52)の患者に認められた。
(参照値:投与前又は投与終了時のいずれか低い値)3).アナフィラキシー様症状:アナフィラキシー様症状が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
4).乳酸アシドーシス:乳酸アシドーシスが現れることがあり、死亡例も報告されているので、乳酸アシドーシスが疑われる臨床症状及び検査値異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う。
2.重大な副作用(類薬)脂肪沈着による重度の肝腫大(脂肪肝):死亡例を含む脂肪沈着による重度肝腫大(脂肪肝)が、ヌクレオシド類縁体の単独又は抗HIV薬との併用療法で報告されている。
3.その他の副作用:次のような副作用が現れた場合には、症状に応じて適切な処置を行う。
1).胃腸障害:(頻度不明)下痢、悪心、便秘、上腹部痛。
2).全身障害及び投与局所様態:(頻度不明)倦怠感。
3).感染症及び寄生虫症:(頻度不明)鼻咽頭炎。
4).筋骨格系及び結合組織障害:(頻度不明)筋硬直。
5).神経系障害:(頻度不明)頭痛、浮動性眩暈。
6).皮膚及び皮下組織障害:(頻度不明)発疹、脱毛。
7).臨床検査:(頻度不明)AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)、血中ビリルビン増加、血中アミラーゼ増加、リパーゼ増加、血中ブドウ糖増加、血中乳酸増加、BUN上昇、尿潜血陽性、尿中白血球陽性、白血球数減少、好酸球数増加。
高齢者への投与
本剤は主に腎から排泄されるが、高齢者では若年者よりも腎機能が低下していることが多いため、患者の腎機能を定期的に観察しながら投与間隔を調節するなど慎重に投与する。
妊婦・産婦・授乳婦等への投与
1.妊婦への投与:1).妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する[妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。生殖発生毒性試験において、ラットでは母動物毒性及び胚毒性・胎仔毒性が認められ、ウサギでは胚・胎仔のみに毒性が認められた。ラット及びウサギの曝露量は、ヒト1mg投与時の曝露量のそれぞれ180倍及び883倍に相当する]。
2).妊娠の可能性がある女性に対しては避妊するよう指導する[胎児の発育に影響を及ぼす恐れがある]。
3).新生児のHBV感染を防止するため適切な処置を行う[本剤が母体から新生児へのHBV感染に及ぼす影響についてはデータがない]。
2.授乳婦への投与:授乳中の女性には本剤投与中は授乳を中止させる[動物実験(ラット)で、乳汁中に移行することが報告されている(本剤がヒトの乳汁中に分泌されるか否かは不明である)]。
小児等への投与
小児等に対する安全性と有効性は確立していない(使用経験がない)。
取扱い上の注意
薬剤交付時:PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導する(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている)。
安定性試験:最終包装製品を用いた長期保存試験(25℃、相対湿度60%、2年)及び加速試験(40℃、相対湿度75%、6カ月)の結果、通常の市場流通下において3年間安定であることが推測された。
その他の注意
1.がん原性:2年間がん原性試験がマウス(エンテカビルとして:0.004、0.04、0.4及び4mg/kg/日)とラット(エンテカビルとして、雄:0.003、0.02、0.2及び1.4mg/kg/日、雌:0.01、0.06、0.4及び2.6mg/kg/日)で行われている。雄マウスの0.04mg/kg以上、雌マウスの4mg/kgの投与量で肺腺腫の発生率上昇が観察された。雌雄マウスの最高用量群で肺癌の発生率上昇が観察された。腫瘍発生に先立ち肺胞細胞増殖が認められたが、ラット、イヌ及びサルでこのような変化が観察されていないことから、肺腫瘍はマウスに特有な所見であり、ヒトの安全性との関連は低いと考えられた。これ以外に高用量群で、雄マウスの肝癌、雌マウスの良性血管腫瘍、雌雄ラットの脳神経膠腫、並びに雌ラットの肝腺腫及び肝癌の発生率が上昇した。これらは、臨床用量での曝露量と比べて高い曝露量で観察されたことから、ヒトの安全性に関連を持つものではないと考えられた。
2.変異原性:培養ヒトリンパ球にin vitroで染色体異常を誘発したが、微生物を用いた復帰突然変異試験(Ames試験)、哺乳類細胞を用いた遺伝子突然変異試験及びシリアンハムスター胚細胞を用いた形質転換試験で、遺伝毒性は認められていない。また、ラットを用いた経口投与による小核試験とDNA修復試験も陰性を示している。
3.生殖毒性:ラットの生殖発生毒性試験において受胎能への影響は認められなかった。
げっ歯類及びイヌを用いた毒性試験において精上皮変性が認められた。なお、臨床用量での曝露量と比べて高い曝露量で1年間投与したサルでは、精巣の変化は認められなかった。

生物学的同等性試験
エンテカビル錠0.5mg「トーワ」と標準製剤を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠(エンテカビルとして0.5mg)健康成人男子(n=32)に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)~log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

→図表を見る(PDF)

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

-

エンテカビルは細胞内でリン酸化されエンテカビル三リン酸となり、内在性のデオキシグアノシン三リン酸と競合することにより、HBVポリメラーゼを選択的に阻害し、ウイルスの増殖を抑制する。

一包可:不明

無包装状態試験:問題なし

分割:可能
粉砕:可能

粉砕後試験:判定不明

製造販売会社
東和薬品
販売会社
 

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