ファムシクロビル錠５００ｍｇ「日本臓器」

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

帯状疱疹。

用法・用量

通常、成人にはファムシクロビルとして１回５００ｍｇを１日３回経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　腎機能障害患者では投与間隔をあけて減量することが望ましく、腎機能に応じた本剤の投与量及び投与間隔の目安は次のとおりである〔７．２、９．２腎機能障害患者、９．８高齢者の項、１６．６．１参照〕［腎機能に応じた本剤の減量の目安（外国人における成績をもとに設定した）；クレアチニンクリアランス≧６０ｍＬ／分：１回５００ｍｇ１日３回、クレアチニンクリアランス４０－５９ｍＬ／分：１回５００ｍｇ１日２回、クレアチニンクリアランス２０－３９ｍＬ／分：１回５００ｍｇ１日１回、クレアチニンクリアランス＜２０ｍＬ／分：１回２５０ｍｇ１日１回］。
７．２．　血液透析患者には本剤２５０ｍｇを透析直後に投与する（なお、次回透析前に追加投与は行わない）〔７．１、９．２腎機能障害患者、９．８高齢者の項、１６．６．１参照〕。
７．５．　本剤の投与は、発病初期に近いほど効果が期待できるので、早期に投与を開始すること（なお、目安として、皮疹出現後５日以内に投与を開始することが望ましい）。
７．６．　本剤は、原則として、７日間使用すること（改善の兆しが見られないか、あるいは悪化する場合には、速やかに他の治療に切り替えること）。

腎機能障害患者

８．１．　意識障害等があらわれることがあるので、自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事する際には注意するよう患者に十分に説明すること。
８．２．　急性腎障害があらわれることがあるので、腎機能検査を行うなど観察を十分に行うこと〔１１．１．３参照〕。
９．１．１．　免疫機能低下（造血幹細胞移植、臓器移植、ＨＩＶ感染による）を伴う患者：有効性及び安全性は確立していない。
腎機能障害患者：投与間隔をあけて減量するなど注意すること（腎クリアランスの低下に伴い、高い血中濃度が持続するおそれがある）〔７．１、７．２、９．８高齢者の項、１６．６．１参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：プロベネシド［プロベネシドと併用した場合、本剤の活性代謝物であるペンシクロビルは排泄が抑制され、ペンシクロビルの血漿中濃度半減期の延長及び血漿中濃度曲線下面積が増加するおそれがある（本剤の活性代謝物であるペンシクロビルは主として腎臓の尿細管分泌により排泄されることから、プロベネシドによりペンシクロビルの排泄が抑制される可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　精神神経症状（頻度不明）：錯乱、幻覚、意識消失、痙攣、せん妄、脳症、意識障害（昏睡）、てんかん発作などがあらわれることがある。錯乱は主に高齢者であらわれることが報告されている〔９．８高齢者の項参照〕。
１１．１．２．　重篤な皮膚障害（頻度不明）：中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑等の重篤な皮膚反応があらわれることがある。
１１．１．３．　急性腎障害（頻度不明）〔８．２参照〕。
１１．１．４．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。
１１．１．５．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：蕁麻疹、血圧低下、呼吸困難等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．６．　汎血球減少、無顆粒球症、血小板減少、血小板減少性紫斑病（いずれも頻度不明）。
１１．１．７．　呼吸抑制（頻度不明）。
１１．１．８．　間質性肺炎（頻度不明）。
１１．１．９．　肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）。
１１．１．１０．　急性膵炎（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神神経系：（０．１～５％未満）頭痛、傾眠、めまい、（０．１％未満）鎮静、失見当識、意識障害。
２）．　腎臓：（０．１～５％未満）尿中蛋白陽性、ＢＵＮ増加、血中クレアチニン増加、尿中血陽性、（０．１％未満）尿失禁、尿円柱、尿中白血球、尿中赤血球。
３）．　血液：（０．１～５％未満）白血球数増加、白血球数減少、赤血球数減少、ヘモグロビン減少、ヘマトクリット減少、好酸球増加、血小板数増加、（０．１％未満）血小板減少症、好中球減少、好中球増加、単球増加、リンパ球増加、リンパ球減少、ヘマトクリット増加。
４）．　肝臓：（０．１～５％未満）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、ＬＤＨ増加、尿中ウロビリノーゲン増加、γ－ＧＴＰ増加、ＡＬＰ増加、黄疸。
５）．　消化器：（０．１～５％未満）下痢、悪心、腹部不快感、腹痛、口渇、嘔吐、口唇乾燥、便秘、（０．１％未満）胃炎、白色便、口内炎、食欲減退。
６）．　過敏症：（０．１～５％未満）発疹、（０．１％未満）蕁麻疹、（頻度不明）そう痒症。
７）．　皮膚：（頻度不明）白血球破砕性血管炎。
８）．　循環器：（０．１～５％未満）動悸、（０．１％未満）高血圧。
９）．　その他：（０．１～５％未満）ＣＫ増加、血中カリウム増加、倦怠感、発熱、尿糖陽性、（０．１％未満）浮腫、総蛋白減少、咳嗽、異常感、筋力低下、ＣＫ減少、口腔咽頭痛、（頻度不明）胸部不快感。
発現頻度は使用成績調査の結果を含む。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（本剤は主として腎臓から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多く、高い血中濃度が持続するおそれがある）〔７．１、７．２、９．２腎機能障害患者の項、１１．１．１、１６．６．１、１６．６．３参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性に投与する場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること〔１６．３．４参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）において乳汁中に移行することが報告されている）〔１６．３．４参照〕。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．２．　薬剤服用時の注意本剤は主薬の苦味を防ぐため、コーティングを施しているので、錠剤をつぶすことなく服用させること。
２０．１．　アルミピロー開封後、光を避けて保存すること。本剤は光により変色することがある（変色したものは使用しない）。
２０．２．　アルミピロー開封後、湿気を避けて保存すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　ラット及びイヌにそれぞれ１０週間、６ヶ月間経口投与した結果、ラットでは５００ｍｇ／ｋｇ／日以上の投与で、イヌでは１５０ｍｇ／ｋｇ／日以上の投与で、精子濃度低下、精巣重量減少・精巣萎縮が認められた。また、ヒトにおいて行われた、１回２５０ｍｇ１日２回１８週間反復投与試験では、精子に対する影響は認められていない。
１５．２．２．　ラット及びマウスに２年間経口投与した結果、６００ｍｇ／ｋｇ／日投与で雌ラットに乳腺腺がんの出現率の増加がみられた。
１５．２．３．　ペンシクロビルは、マウスリンパ腫培養細胞を用いた試験で、１０００μｇ／ｍＬ以上で染色体異常の頻度を有意に増加させ、ヒトリンパ球を用いた試験では、２５０μｇ／ｍＬ以上で染色体異常の頻度を増加させた。また、マウスの小核試験では、骨髄毒性を示す５００ｍｇ／ｋｇ以上を静脈内投与したときに、小核を有する多染性赤血球の出現率を増加させた。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人にファムシクロビル２５０、５００、１０００ｍｇを単回経口投与したとき、ファムシクロビルは速やかに代謝され、血漿中には活性代謝物であるペンシクロビルが検出された。血漿中ペンシクロビルの薬物速度論的パラメータは次記の通りであった。ペンシクロビルのＣｍａｘ及びＡＵＣは投与量の増加に伴って、用量相関的に増加した。
健康成人にファムシクロビルを単回経口投与したときのペンシクロビルの薬物速度論的パラメータ
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１６．１．２　反復投与
健康成人にファムシクロビル７５０ｍｇ注３）を１日３回５日間反復経口投与したとき、反復による蓄積性は認められず、薬物動態に変化は認められなかった。
注３）本剤の承認された用法・用量は、「通常、成人にはファムシクロビルとして１回２５０ｍｇ（単純疱疹）又は５００ｍｇ（帯状疱疹）を１日３回経口投与する。」である。
１６．１．３　生物学的同等性試験
ファムシクロビル錠２５０ｍｇ「日本臓器」
ファムシクロビル錠２５０ｍｇ「日本臓器」とファムビル錠２５０ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（ファムシクロビルとして２５０ｍｇ）を健康成人男性に絶食単回投与して血漿中ペンシクロビル濃度を測定し、得られた薬物動態パラメーター（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　生物学的利用率
健康成人にファムシクロビル５００ｍｇを経口投与及びペンシクロビル４００ｍｇを静脈内投与して算出した絶対的生物学的利用率は７７±８％であった（外国人データ）。
１６．２．２　食事の影響
食事により血漿中ペンシクロビルのｔｍａｘは僅かに遅延し、Ｃｍａｘ及びＡＵＣは僅かに減少したが、臨床上特に問題となる変化ではなかった。
１６．２．３　吸収部位
ラットに１４Ｃ‐ファムシクロビルを投与した検討より、ファムシクロビルの吸収部位は小腸上部であり、胃からの吸収は少ないことが示唆されている。
１６．３　分布
１６．３．１　分布容積
健康成人にペンシクロビル４００ｍｇを１時間静脈内投与したときの分布容積は、８５．３±１３．７Ｌであった（外国人データ）。
１６．３．２　血漿蛋白結合率
ペンシクロビル：６．４～１６．０％（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
１６．３．３　血球移行性（血液／血漿比）
ペンシクロビル：１．０７～１．１７（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
１６．３．４　乳汁及び胎児移行
授乳中ラットに１４Ｃ‐ファムシクロビル４０ｍｇ／ｋｇを経口投与したとき、ｔｍａｘ（投与後０．５時間）の乳汁中に、血漿中の約８倍の放射能濃度が認められたが、投与後２４時間にはほとんど消失した。また、同用量を妊娠ラットに経口投与したとき、母獣の血漿中放射能濃度より低濃度であるが胎児への移行が認められた。［９．５、９．６参照］
１６．４　代謝
ファムシクロビルは、経口投与後、脱アセチル化により６‐デオキシペンシクロビルを経て、ペンシクロビルに酸化される。
ヒト肝を用いた検討において、６‐デオキシペンシクロビルからペンシクロビルへの酸化的代謝活性は、ミクロゾームにはほとんど認められず、サイトゾールで高い活性を示した。またその反応にはアルデヒドオキシダーゼの関与が示唆された。
１６．５　排泄
健康成人にファムシクロビル２５０～１０００ｍｇ注３）を単回経口投与したとき、ペンシクロビルの主な排泄経路は尿中であり、２４時間以内の尿中にペンシクロビル及び６‐デオキシペンシクロビルがそれぞれ投与量の５３．３５～６０．９２％及び５．０６～６．４０％排泄され、ファムシクロビルは検出されなかった。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害者
腎機能障害者にファムシクロビル５００ｍｇを単回経口投与したとき、腎機能の低下に伴い、ペンシクロビルのＣｍａｘ及びＡＵＣの増加、ｔ１／２の延長及び尿中排泄率の減少が観察された。クレアチニンクリアランス値の低下に従いペンシクロビルの腎クリアランスは直線的な低下を示し、ペンシクロビルの消失は腎機能低下の程度により影響を受けることが確認された（外国人データ）。［７．１、７．２、９．２、９．８参照］
腎機能障害者にファムシクロビル５００ｍｇを単回経口投与したときのペンシクロビルの薬物速度論的パラメータ
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１６．６．２　肝機能障害者
代償性の慢性肝疾患患者にファムシクロビル５００ｍｇを単回経口投与したとき、健康成人に比べて、ペンシクロビルのＣｍａｘの低下、ｔｍａｘの延長がみられたものの、ｔ１／２及びＡＵＣには差を認めなかった。この結果から、肝障害のある患者における用量調節は必要ないと考えられた（外国人データ）。
１６．６．３　高齢者
高齢者（６５～７３歳、クレアチニンクリアランス値平均８５ｍＬ／ｍｉｎ）にファムシクロビル２５０ｍｇを単回経口投与したとき、ペンシクロビルのＣｍａｘ及びＡＵＣは健康成人（２０～２７歳、クレアチニンクリアランス値平均８９ｍＬ／ｍｉｎ）に比べて高かったものの、その変化の程度は小さかったことから年齢のみの理由によってファムシクロビルの用法・用量を調節する必要はないと考えられた。［９．８参照］
１６．７　薬物相互作用
ファムシクロビルと、アロプリノール、テオフィリン又はジゴキシンとの併用投与により、ファムシクロビル及びこれら併用薬剤の薬物動態に臨床的に有意な変化は認められなかった。また、ファムシクロビルとシメチジン、プロメタジンとの併用投与により、ファムシクロビルの薬物動態に臨床的に有意な変化は認められなかった（外国人データ）。
１６．８　その他
１６．８．１　ファムシクロビル錠５００ｍｇ「日本臓器」の溶出挙動
ファムシクロビル錠５００ｍｇ「日本臓器」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、ファムビル錠２５０ｍｇと生物学的同等性が確認された含量違いのファムシクロビル錠２５０ｍｇ「日本臓器」と溶出挙動の比較により、生物学的に同等とみなされた。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈単純疱疹〉
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
国内で実施されたバラシクロビル塩酸塩対照二重盲検比較試験（計７１施設、５５５例）において、「全ての単純疱疹の病変部位が治癒するまでの日数」で、ファムシクロビル錠（１回２５０ｍｇ１日３回投与）のバラシクロビル塩酸塩（１回５００ｍｇ１日２回投与）に対する非劣性が検証された（ハザード比０．９１８、信頼区間０．７７４～１．０８８）。
また、Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線の比較では、ファムシクロビル錠とバラシクロビル塩酸塩の「全ての単純疱疹の病変部位の治癒率」の推移は概して相似しており、「全ての単純疱疹の病変部位が治癒するまでの日数」の５０％点はいずれも６日であった。
ファムシクロビル錠群の副作用発現頻度は８．９％（２５／２８１例）であった。主な副作用は、傾眠２．１％（６／２８１例）、口渇１．１％（３／２８１例）であった。
〈帯状疱疹〉
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験
国内で実施されたアシクロビル対照二重盲検比較試験（計５０施設、４７１例）において、病変部位が完全痂皮化するまでの日数で、ファムシクロビル錠（１回５００ｍｇ１日３回投与）のアシクロビル（１回８００ｍｇ１日５回投与）に対する非劣性が検証された（ハザード比１．０８０、信頼区間０．８８８～１．３１２）。また、Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線の比較では、ファムシクロビル錠とアシクロビルの完全痂皮化率の推移は概して相似しており、完全痂皮化までの日数の５０％点はいずれも７日であった。
ファムシクロビル錠群の副作用発現頻度は１０．７％（２５／２３３例）であった。主な副作用は、ＡＬＴ増加２．６％（６／２３３例）、頭痛１．７％（４／２３３例）、ＡＳＴ増加１．３％（３／２３３例）であった。

１８．１　作用機序
ファムシクロビルは服用後速やかに代謝を受け活性代謝物ペンシクロビルに変換される。
ペンシクロビルはヘルペス群ウイルス感染細胞内において、ウイルス由来のチミジンキナーゼにより一リン酸化され、更に宿主細胞由来キナーゼにより三リン酸化体（ＰＣＶ‐ＴＰ）となる。感染細胞内において、ＰＣＶ‐ＴＰはウイルスＤＮＡポリメラーゼの基質の１つであるデオキシグアノシン三リン酸化体（ｄＧＴＰ）と競合的に拮抗することにより、ウイルスＤＮＡポリメラーゼ阻害作用を示す。また、ウイルスＤＮＡポリメラーゼの基質としてウイルスＤＮＡに取り込まれることにより、ウイルスＤＮＡ鎖伸長阻害作用を示す。以上の作用によりウイルスの増殖を抑制すると考えられる。ペンシクロビルリン酸化の第一段階である一リン酸化は感染細胞内に存在するウイルス由来チミジンキナーゼによるため、ウイルス非感染細胞に対する影響は少ないものと考えられる。
また、単純ヘルペスウイルス１型及び２型感染細胞内におけるＰＣＶ‐ＴＰの半減期はそれぞれ１０時間及び２０時間、水痘・帯状疱疹ウイルス感染細胞内におけるＰＣＶ‐ＴＰの半減期は９．１時間であった。
１８．２　抗ウイルス作用
活性代謝物ペンシクロビルは単純ヘルペスウイルス１型及び２型、水痘・帯状疱疹ウイルスに対して抗ウイルス作用（培養細胞におけるウイルス増殖抑制作用）を示し、そのＩＣ５０値は単純ヘルペスウイルス１型及び２型に対してはそれぞれ０．４～０．６μｇ／ｍＬ及び１．１～２．４μｇ／ｍＬ、水痘・帯状疱疹ウイルスに対しては１．９～５．１μｇ／ｍＬであった。

一包可：条件付可

無包装状態試験：湿度・光条件→純度規格外

分割：条件付可

粉砕：条件付可

主薬の苦味を防ぐため、コーティングを施しているので、錠剤をつぶすことなく服用させる。

製造販売会社

小財家興産

販売会社

日本臓器製薬