リブテンシティ錠２００ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　ガンシクロビル投与中又はバルガンシクロビル投与中の患者〔１０．１、１８．２．１参照〕。
２．３．　リファンピシン投与中又はセイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品摂取中（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）の患者〔１０．１、１６．７．２参照〕。

効能・効果

臓器移植（造血幹細胞移植も含む）における既存の抗サイトメガロウイルス療法に難治性のサイトメガロウイルス感染症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　既存の抗サイトメガロウイルス療法の治療効果が不十分と考えられる患者に投与すること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。
５．２．　中枢神経系サイトメガロウイルス感染症及びサイトメガロウイルス網膜炎に対する有効性及び安全性は検討していない（非臨床試験の結果から、本剤は血液脳関門を透過し得るが、中枢神経系への通過量は低いと考えられる）。

用法・用量

通常、成人にはマリバビルとして１回４００ｍｇを１日２回経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
強いＣＹＰ３Ａ４誘導剤＜リファンピシン・セイヨウオトギリソウ食品除く＞又は中程度ＣＹＰ３Ａ４誘導剤＜リファンピシン・セイヨウオトギリソウ食品除く＞と本剤との併用は避け、代替薬への変更を考慮し、併用が避けられない場合は、マリバビルとして１回１２００ｍｇまでの増量（１日２回経口投与）を考慮すること〔１０．２参照〕。

肝機能障害患者

本剤による治療中及び治療後に薬剤耐性によるウイルス学的失敗が認められる可能性があるため、サイトメガロウイルスＤＮＡ量又はサイトメガロウイルス抗原陽性細胞数等をモニタリングすること。治療に反応しない場合は本剤に対する耐性発現の可能性を考慮し、投与継続の可否を検討すること（本剤に対する耐性を示すウイルス由来のプロテインキナーゼ（ＵＬ９７）変異がガンシクロビル及びバルガンシクロビルに対する交差耐性をもたらす可能性がある）〔１８．２．３参照〕。
重度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ）を対象とした臨床試験は実施していない（本剤は主に肝臓で代謝されるため、重度の肝機能障害患者では本剤の血漿中濃度が増加するおそれがある）〔１６．４．１、１６．６．２参照〕。

相互作用

本剤は、主に薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４で代謝される。また、本剤はＣＹＰ３Ａ４、Ｐ－糖蛋白（Ｐ－ｇｐ）及び乳癌耐性蛋白（ＢＣＲＰ）の阻害作用を有する。
１０．１．　併用禁忌：１）．　ガンシクロビル＜デノシン＞、バルガンシクロビル＜バリキサ＞〔２．２、１８．２．１参照〕［併用により、これらの薬剤の抗ウイルス作用が阻害されるおそれがある（本剤は、これらの薬剤の活性化又はリン酸化に必要なウイルス由来のＵＬ９７を阻害する）］。
２）．　リファンピシン、セイヨウオトギリソウ（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品：①．　リファンピシン＜リファジン＞〔２．３、１６．７．２参照〕［本剤とリファンピシンを併用投与したとき、本剤の単独投与時と比較して、本剤のＡＵＣは４０％・Ｃｍａｘは６１％に減少し、これらの薬剤との併用により、本剤の血漿中濃度が大きく減少し本剤の有効性が減弱するおそれがある（これらの薬剤は、本剤の代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４を誘導する）］。
②．　セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）〔２．３、１６．７．２参照〕［これらの食品との併用により、本剤の血漿中濃度が大きく減少し本剤の有効性が減弱するおそれがある（これらの食品は、本剤の代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４を誘導する）］。
１０．２．　併用注意：１）．　タクロリムス、シクロスポリン、エベロリムス、シロリムス：①．　タクロリムス〔１６．７．２参照〕［本剤とタクロリムスを併用投与したとき、タクロリムスの単独投与時と比較して、タクロリムスのＡＵＣは１５１％・Ｃｍａｘは１３８％に増加し、これらの薬剤との併用により、これらの薬剤の血漿中濃度が増加するおそれがあるため、併用薬剤の血漿中濃度を頻回（特に本剤投与開始後及び本剤投与中止後に）にモニタリングし、必要に応じてこれらの薬剤の用量を調節すること（本剤は、これらの薬剤の代謝及び排泄に必要なＣＹＰ３Ａ４及びＰ－ｇｐを阻害する）］。
②．　シクロスポリン、エベロリムス、シロリムス〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤との併用により、これらの薬剤の血漿中濃度が増加するおそれがあるため、併用薬剤の血漿中濃度を頻回（特に本剤投与開始後及び本剤投与中止後に）にモニタリングし、必要に応じてこれらの薬剤の用量を調節すること（本剤は、これらの薬剤の代謝及び排泄に必要なＣＹＰ３Ａ４及びＰ－ｇｐを阻害する）］。
２）．　強いＣＹＰ３Ａ４誘導剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ４誘導剤（フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、エファビレンツ、リファブチン等）〔７．用法及び用
量に関連する注意の項参照〕［これらの薬剤との併用により、本剤の血漿中濃度が減少し本剤の有効性が減弱するおそれがあるため、併用は避け、代替薬への変更を考慮し、併用
が避けられない場合は、本剤の増量を考慮すること（これらの薬剤は、本剤の代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４を誘導する）］。
３）．　ロスバスタチン［併用により、ロスバスタチンの血漿中濃度が増加するおそれがあるため、ロスバスタチン関連事象＜特にミオパチー及び横紋筋融解症＞の発現を注意深く観察すること（本剤は、ロスバスタチンの排泄に必要なＢＣＲＰを阻害する）］。
４）．　ジゴキシン〔１６．７．２参照〕［本剤とジゴキシンを併用投与したとき、ジゴキシンの単独投与時と比較して、ジゴキシンのＡＵＣは１２１％・Ｃｍａｘは１２５％に増加し、併用により、ジゴキシンの血漿中濃度が増加するおそれがあるため、ジゴキシンの血漿中濃度をモニタリングし、必要に応じてジゴキシンの用量を減量すること（本剤は、ジゴキシンの排泄に必要なＰ－ｇｐを阻害する）］。
５）．　サラゾスルファピリジン［併用により、サラゾスルファピリジンの血漿中濃度が増加するおそれがある（本剤は、サラゾスルファピリジンの排泄に必要なＢＣＲＰを阻害する）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　神経系障害：（１０％以上）味覚障害、（１％以上１０％未満）頭痛。
２）．　胃腸障害：（１０％以上）悪心、嘔吐、下痢、（１％以上１０％未満）上腹部痛。
３）．　全身障害：（１０％以上）疲労、（１％以上１０％未満）食欲不振。
４）．　臨床検査：（１％以上１０％未満）免疫抑制剤濃度増加、体重増加。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（ラットを用いた受胎能及び胚・胎仔発生試験において、本剤の臨床用量における曝露量未満の曝露量で、生存胎仔数減少、早期吸収胚数増加及び着床後胚死亡増加が認められている）。
授乳しないことが望ましい（マリバビル又はその代謝物のヒトでの乳汁移行性は不明であり、ラットを用いた出生前及び出生後の発生毒性試験において、本剤の臨床用量における曝露量未満と推定される曝露量で、母動物一般毒性発現に伴う出生仔生存率低下及び出生仔身体的発達遅延を伴う出生仔体重増加抑制が認められている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験成績は得られていない。

取扱い上の注意

２０．１．　ボトルキャップの開け方キャップをボトル本体に強く押しつけたまま（カチカチ音がしない状態まで）左に回して開けること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報マウスを用いた２年間がん原性試験において、臨床曝露量の約４．０倍の曝露量に相当する用量で、雄マウスの複数の組織に血管腫及び血管肉腫の発生増加が報告されている。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人（１２例）にマリバビルとして４００ｍｇを空腹時に単回経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。
血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与
日本人の造血幹細胞移植又は固形臓器移植患者［サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染／感染症］にマリバビルとして４００ｍｇを１日２回反復経口投与したときの定常状態における薬物動態パラメータを母集団薬物動態モデルを用いて推定した。
薬物動態パラメータ
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１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人（３０例）にマリバビル４００ｍｇを単回経口投与したとき、高脂肪食後投与の空腹時投与に対するＣｍａｘ、ＡＵＣ∞及びＡＵＣｌａｓｔの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ０．７１６、０．８７８及び０．８７４であった。また、低脂肪／低カロリー食後投与の空腹時投与に対するＣｍａｘ、ＡＵＣ∞及びＡＵＣｌａｓｔの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ０．７６６、０．８４７及び０．８４１であった（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　分布容積
健康成人（１２例）にマリバビル４００ｍｇ単回経口投与したときのノンコンパートメント解析に基づく見かけの分布容積は３３．３Ｌ（平均値）であった。
１６．３．２　蛋白結合率
マリバビルのヒト血漿蛋白質への結合率（平均値）は０．０５～２００μｇ／ｍＬの濃度範囲で９８．０％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
マリバビルのヒト血漿蛋白結合率はｅｘ　ｖｉｖｏにおいて、９８．４％～９８．９％であった。
１６．４　代謝
１６．４．１　薬物代謝
マリバビルは主にＣＹＰ３Ａ４を介した肝代謝により消失し、副次的にＣＹＰ１Ａ２が寄与する。主要代謝物はイソプロピル部分のＮ‐脱アルキル化により生成され、薬理学的には活性がないと考えられる。ヒトにおけるマリバビルのグルクロン酸抱合には、複数のＵＧＴ（ＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ３、ＵＧＴ２Ｂ７、及びＵＧＴ１Ａ９）が関与すると考えられる。また、マリバビルの消失全体に対するグルクロン酸抱合の寄与は小さいと考えられる（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。［９．３参照］
１６．５　排泄
健康成人（１２例）にマリバビル４００ｍｇを単回経口投与したとき、クリアランスは４．３９Ｌ／ｈであった。
健康成人（６例）に１４Ｃ標識したマリバビルを単回経口投与したとき、試験期間中に回収された総放射能約７５％のうち、尿中は６１％、糞便中は１４％であった。尿中放射能のうち未変化体の占める割合は１．８％であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
マリバビル４００ｍｇを単回投与したとき、腎機能正常者（１２例）、軽度／中等度腎機能障害者（軽度：クレアチニンクリアランス５０ｍＬ／ｍｉｎ以上８０ｍＬ／ｍｉｎ以下／中等度：クレアチニンクリアランス３０ｍＬ／ｍｉｎ以上５０ｍＬ／ｍｉｎ未満）（１０例）及び高度腎機能障害者（高度：クレアチニンクリアランス３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）（８例）において、薬物動態パラメータの比較では、軽度／中等度腎機能障害者の腎機能正常群に対するＡＵＣ及びＣｍａｘの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ１．０８４、及び０．９５９であった。また、高度腎機能障害者の腎機能正常群に対するＡＵＣ及びＣｍａｘの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ０．９６１及び０．９３０であった（外国人データ）。
１６．６．２　肝機能障害患者
マリバビル２００ｍｇを単回投与したとき、中等度肝機能障害者〔Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ（スコア７～９）〕（１０例）の正常肝機能者（１０例）に対する総血漿中濃度に基づくマリバビルのＡＵＣ及びＣｍａｘの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ１．２６１及び１．３４６であった（外国人データ）。［９．３参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
（１）トランスポーター
マリバビルはＰ‐ｇｐ及びＢＣＲＰの基質であり、Ｐ‐ｇｐ（ＩＣ５０＝３３．８μＭ）、ＢＣＲＰ（ＩＣ５０＝７．０５μＭ）及びＭＡＴＥ１（ＩＣ５０＝２０．４μＭ）に対して阻害作用を示した。
（２）ＣＹＰ及びＵＧＴ阻害作用
マリバビルは、ＣＹＰ１Ａ２（ＩＣ５０＝４０μＭ）、ＣＹＰ２Ｃ９（ＩＣ５０＝１８μＭ）、ＣＹＰ２Ｃ１９（ＩＣ５０＝３５μＭ）及びＵＧＴ１Ａ１（ＩＣ５０＝３２．３μＭ）の阻害作用を示し、ＣＹＰ３Ａ４に対して時間依存的阻害作用を示した。代謝物ＶＰ４４４６９はＣＹＰ３Ａ４に対して阻害作用を示した（ＩＣ５０＝３０μＭ）。
（３）ＣＹＰ誘導作用
マリバビルはＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ３Ａ４に対して誘導作用を示した。
１６．７．２　臨床薬物相互作用試験
臨床薬物相互作用試験により、併用薬投与時のマリバビルの薬物動態に及ぼす影響及びマリバビル投与による併用薬の薬物動態に及ぼす影響を示した（外国人データ）。［２．３、１０．１、１０．２参照］
併用薬投与時のマリバビルの薬物動態に及ぼす影響
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マリバビル（４００ｍｇＢＩＤ）が併用薬の薬物動態に及ぼす影響
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マリバビル（４００ｍｇＢＩＤ）がＣＹＰ基質の薬物代謝に及ぼす影響
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１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
日本人の造血幹細胞移植又は固形臓器移植におけるサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染又は感染症の患者（本剤が投与された被験者４１例、このうち直近に投与された抗ＣＭＶ薬に難治性注１）を示すＣＭＶ感染又は感染症３例）を対象注２）に有効性及び安全性を評価する多施設共同、非盲検、単群試験を実施した。定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）又は同等の定量的ＣＭＶ　ＤＮＡ検査結果によりＣＭＶ感染が確認された被験者にマリバビル４００ｍｇ１日２回を８週間経口投与した。
難治性のＣＭＶ感染又は感染症の被験者において、主要評価項目である投与開始後８週時点（８週間の投与完了の有無を問わない）のＣＭＶ血症消失の割合は３３．３％（１／３例）であった。
本剤が投与された被験者４１例において、副作用発現頻度は３６．６％（１５／４１例）であった。主な副作用は、悪心１４．６％（６例）、味覚不全４．９％（２例）及び頭痛４．９％（２例）であった。［５．１参照］
注１）静注ガンシクロビル、経口バルガンシクロビル、又は静注ホスカルネットによる１４日間以上の治療後に、血漿中ＣＭＶ　ＤＮＡ量の１　ｌｏｇ１０を超える減少が未達成であると確認された状態。
注２）本剤の承認された効能又は効果は「臓器移植（造血幹細胞移植も含む）における既存の抗サイトメガロウイルス療法に難治性のサイトメガロウイルス感染症」である。
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験
造血幹細胞移植又は固形臓器移植における既存の抗ＣＭＶ薬に難治性注３）のＣＭＶ感染又は感染症の患者（無作為化された被験者３５２例）を対象に有効性及び安全性を評価する多施設共同、無作為化、非盲検、実薬対照試験を実施した。ｑＰＣＲ又は同等の定量的ＣＭＶ　ＤＮＡ検査結果によりＣＭＶ感染が確認された被験者にマリバビル４００ｍｇ１日２回経口投与又は治験担当医師が選択するＩＡＴ（静注ガンシクロビル、経口バルガンシクロビル、静注ホスカルネット及び静注ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ（国内未承認）のうち１又は２種類）を８週間投与した。
主要評価項目である投与開始後８週時点（８週間の投与完了の有無を問わない）のＣＭＶ血症消失の割合は表のとおりであり、マリバビル群とＩＡＴ群との対比較において統計学的に有意な差が検証された。
投与開始後８週時点のＣＭＶ血症消失（無作為化集団）
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副作用発現頻度は６０．３％（１４１／２３４例）であった。主な副作用は、味覚不全３５．９％（８４例）、味覚障害８．５％（２０例）、悪心８．５％（２０例）、嘔吐７．７％（１８例）及び免疫抑制剤濃度増加６．０％（１４例）であった。［５．１参照］
注３）静注ガンシクロビル、経口バルガンシクロビル、静注ホスカルネット、又は静注ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ（国内未承認）による１４日間以上の治療後に、全血又は血漿中ＣＭＶ　ＤＮＡ量の１　ｌｏｇ１０を超える減少が未達成であると確認された状態。

１８．１　作用機序
マリバビルはＣＭＶの増殖に必須であるウイルス由来のＵＬ９７遺伝子によりコードされるプロテインキナーゼを阻害することでウイルス増殖を阻害する。
１８．２　抗ウイルス作用
マリバビルは細胞傷害性を示さない濃度ではＣＭＶの増殖を選択的に阻害し、ＥＣ５０は０．０３～２．２μＭの範囲であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
マリバビルの抗ウイルス活性は、１０種類のＣＭＶの臨床分離株に対しても評価されており、ＤＮＡハイブリダイゼーション法を用いて測定したＥＣ５０（中央値）は０．１μＭ（範囲：０．０３～０．１３μＭ）であった。４つのヒトＣＭＶ糖蛋白質Ｂ遺伝子型（ｇＢ１、ｇＢ２、ｇＢ３及びｇＢ４）の臨床分離株の間で、ＥＣ５０に大きな差は認められなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．２．１　併用時の抗ウイルス活性
マリバビルと他の抗ウイルス薬との併用を検討した結果、マリバビルはガンシクロビルとの併用時に拮抗作用が認められた。ホスカルネット、レテルモビル及びｃｉｄｏｆｏｖｉｒとの併用では拮抗作用は認められなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。［２．２、１０．１参照］
１８．２．２　耐性ウイルス
既存の抗サイトメガロウイルス薬の標的であるＵＬ５４変異はガンシクロビル／バルガンシクロビル、ホスカルネット及びｃｉｄｏｆｏｖｉｒに対する耐性を付与する可能性があるが、マリバビルはＵＬ５４遺伝子にコードされるウイルスポリメラーゼ活性に影響を及ぼさなかった。
ＵＬ９７変異（Ｌ３３７Ｍ、Ｆ３４２Ｙ、Ｖ３５３Ａ、Ｌ３９７Ｒ、Ｔ４０９Ｍ、Ｈ４１１Ｌ／Ｎ／Ｙ及びＣ４８０Ｆ）により、ＥＣ５０値が約３～２００倍超に上昇し、マリバビルに対する耐性を付与した。
ＵＬ２７変異（Ｒ２３３Ｓ、Ｗ３６２Ｒ、Ｗ１５３Ｒ、Ｌ１９３Ｆ、Ａ２６９Ｔ、Ｖ３５３Ｅ、Ｌ４２６Ｆ、Ｅ２２ｓｔｏｐ、Ｗ３６２ｓｔｏｐ、２１８ｄｅｌＣ、３０１‐３１１ｄｅｌ）により、軽度のマリバビルに対する耐性を付与した（ＥＣ５０値の５倍未満）（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
海外第ＩＩＩ相試験においては、マリバビルに対する耐性を付与するＵＬ９７遺伝子変異が２３４例中６０例（２５．６％）に認められた。そのうち１８例では試験期間を通してＣＭＶ血症消失が認められず、試験期間中にＣＭＶ血症消失が認められた４２例中３９例ではＣＭＶ血症が再発した。
１８．２．３　交差耐性
マリバビル及びガンシクロビルのＥＣ５０は、Ｆ３４２Ｙによりそれぞれ４．５及び６．０倍増加し、Ｃ４８０Ｆによりそれぞれ２２４倍及び２．３倍増加した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。［８．参照］

一包可：不明

バラ包装

分割：可能

粉砕：可能

製造販売会社

武田薬品

販売会社