ラピアクタ点滴静注液バッグ３００ｍｇ

警告

１．１．　本剤の投与にあたっては、本剤の必要性を慎重に検討すること〔５．１－５．５参照〕。
１．２．　本剤の予防投与における有効性及び安全性は確立していない。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

Ａ型インフルエンザウイルス感染症又はＢ型インフルエンザウイルス感染症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤の投与にあたっては、抗ウイルス薬の投与がＡ型又はＢ型インフルエンザウイルス感染症の全ての患者に対しては必須ではないことを踏まえ、患者の状態を十分観察した上で、本剤の投与の必要性を慎重に検討すること〔１．１参照〕。
５．２．　本剤は点滴用製剤であることを踏まえ、経口剤や吸入剤等の他の抗インフルエンザウイルス薬の使用を十分考慮した上で、本剤の投与の必要性を検討すること〔１．１参照〕。
５．３．　流行ウイルスの薬剤耐性情報に留意し、本剤投与の適切性を検討すること〔１．１参照〕。
５．４．　本剤はＣ型インフルエンザウイルス感染症には効果がない〔１．１参照〕。
５．５．　本剤は細菌感染症には効果がない〔１．１、８．２参照〕。

用法・用量

〈成人〉
通常、ペラミビルとして３００ｍｇを１５分以上かけて単回点滴静注する。
合併症等により重症化するおそれのある患者には、１日１回６００ｍｇを１５分以上かけて単回点滴静注するが、症状に応じて連日反復投与できる。
なお、年齢、症状に応じて適宜減量する。
〈小児〉
通常、ペラミビルとして１日１回１０ｍｇ／ｋｇを１５分以上かけて単回点滴静注するが、症状に応じて連日反復投与できる。投与量の上限は、１回量として６００ｍｇまでとする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤の投与は、症状発現後、可能な限り速やかに開始することが望ましい（症状発現から４８時間経過後に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていない）。
７．２．　反復投与は、体温等の臨床症状から継続が必要と判断した場合に行うこととし、漫然と投与を継続しないこと。なお、３日間以上反復投与した経験は限られている〔１７．１参照〕。
７．３．　腎機能障害のある患者では、腎機能の低下に応じて、次を目安に投与量を調節し、本剤を反復投与する場合も、次を目安とすること〔９．２腎機能障害患者の項、１６．６．１参照〕［１）５０ｍＬ／ｍｉｎ≦Ｃｃｒ：通常の場合の１回投与量３００ｍｇ、重症化するおそれのある患者の場合の１回投与量６００ｍｇ、２）３０ｍＬ／ｍｉｎ≦Ｃｃｒ＜５０ｍＬ／ｍｉｎ：通常の場合の１回投与量１００ｍｇ、重症化するおそれのある患者の場合の１回投与量２００ｍｇ、３）１０ｍＬ／ｍｉｎ≦Ｃｃｒ＜３０ｍＬ／ｍｉｎ：通常の場合の１回投与量５０ｍｇ、重症化するおそれのある患者の場合の１回投与量１００ｍｇ（クレアチニンクリアランス１０ｍＬ／ｍｉｎ未満及び透析患者の場合、慎重に投与量を調節の上投与すること（ペラミビルは血液透析により速やかに血漿中から除去される））］。
Ｃｃｒ：クレアチニンクリアランス。

腎機能障害患者

８．１．　抗インフルエンザウイルス薬の服用の有無又は種類にかかわらず、インフルエンザ罹患時には、異常行動を発現した例が報告されている。
異常行動による転落等の万が一の事故を防止するための予防的な対応として、①異常行動の発現のおそれがあること、②自宅において療養を行う場合、少なくとも発熱から２日間、保護者等は転落等の事故に対する防止対策を講じること、について患者・家族に対し説明を行うこと。
なお、転落等の事故に至るおそれのある重度の異常行動については、就学以降の小児・未成年者の男性で報告が多いこと、発熱から２日間以内に発現することが多いこと、が知られている〔１１．１．５参照〕。
８．２．　細菌感染症がインフルエンザウイルス感染症に合併したり、インフルエンザ様症状と混同されることがあるので、細菌感染症の場合及び細菌感染症が疑われる場合には、抗菌剤を投与するなど適切な処置を行うこと〔５．５参照〕。
８．３．　肝機能障害、黄疸が投与翌日等の早期にあらわれることがあるので、投与直後から肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．３参照〕。
８．４．　ショック、アナフィラキシーがあらわれることがあるので、投与中は救急処置の可能な状態で患者の状態を十分に観察すること。また、投与終了後もショック、アナフィラキシーがあらわれることがあるので、注意すること〔１１．１．１参照〕。
９．１．１．　心臓機能障害、循環器系機能障害のある患者：添加剤（塩化ナトリウム、注射用水）によりナトリウムの負荷及び循環血液量を増やすことから心臓に負担をかけ、症状が悪化するおそれがある。
腎機能障害患者：クレアチニンクリアランス値に応じた用量に基づいて、状態を観察しながら慎重に投与すること（本剤は腎排泄型の薬剤であり、高い血漿中濃度が持続するおそれがあり、また、添加剤（塩化ナトリウム、注射用水）により水分、塩化ナトリウムの過剰投与に陥りやすく、症状が悪化するおそれがある）〔７．３、１６．６．１参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（頻度不明）：血圧低下、顔面蒼白、冷汗、呼吸困難、じん麻疹等があらわれることがある〔８．４参照〕。
１１．１．２．　白血球減少、好中球減少（１～５％未満）。
１１．１．３．　劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（頻度不明）：著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇、著しいγ－ＧＴＰ上昇、著しいＡｌ－Ｐ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸が投与翌日等の早期にあらわれることがある〔８．３参照〕。
１１．１．４．　急性腎障害（頻度不明）。
１１．１．５．　精神・神経症状（意識障害、譫妄、幻覚、妄想、痙攣等）、異常行動（頻度不明）：因果関係は不明であるものの、インフルエンザ罹患時には、転落等に至るおそれのある異常行動（急に走り出す、徘徊する等）があらわれることがある〔８．１参照〕。
１１．１．６．　肺炎（頻度不明）。
１１．１．７．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）。
１１．１．８．　血小板減少（頻度不明）。
１１．１．９．　出血性大腸炎（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　皮膚：（０．５～１％未満）発疹、（０．５％未満）湿疹、じん麻疹。
２）．　消化器：（１％以上）下痢（６．３％）、悪心、嘔吐、（０．５～１％未満）腹痛、（０．５％未満）食欲不振、腹部不快感、口内炎。
３）．　肝臓：（１％以上）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、（０．５～１％未満）ＬＤＨ上昇、ビリルビン上昇、γ－ＧＴＰ上昇、（０．５％未満）Ａｌ－Ｐ上昇。
４）．　腎臓：（１％以上）蛋白尿、尿中β２ミクログロブリン上昇、ＮＡＧ上昇、（０．５～１％未満）ＢＵＮ上昇。
５）．　血液：（１％以上）リンパ球増加、（０．５～１％未満）好酸球増加、（０．５％未満）血小板減少。
６）．　精神神経系：（０．５％未満）めまい、不眠。
７）．　その他：（１％以上）血中ブドウ糖増加、（０．５～１％未満）尿中血陽性、ＣＫ上昇、尿糖、（０．５％未満）霧視、（頻度不明）血管痛。

高齢者

患者の状態を観察しながら投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い〔１６．６．３参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性に投与する場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラットで胎盤通過性、ウサギで流産及び早産が報告されている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットで乳汁中に移行することが報告されている）。

小児等

低出生体重児、新生児、腎機能障害を有する小児等を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．２参照〕。

１６．１　血中濃度
健康成人男性各６例に１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、８００ｍｇ注１を単回点滴静注したときの血漿中濃度を添付文書の図１６‐１に、単回／反復点滴静注したときの薬物動態パラメータを表１６‐１に示す。Ｃｍａｘ及びＡＵＣは用量比例的に増大し、平均滞留時間（ＭＲＴ）は約３時間でペラミビルは速やかに消失した。反復投与での体内動態は単回投与時とほとんど変わらず、蓄積性は認められなかった。
図１６‐１　単回投与時の血漿中濃度（健康成人）

表１６‐１　薬物動態パラメータ
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１６．３　分布
１６．３．１　ヒトでの組織移行
健康成人男性各６例に１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、８００ｍｇ注１を単回点滴静注したとき、上気道分泌液（咽頭分泌液及び鼻腔分泌液）中の薬物濃度は投与量の増加に伴い増大した。上気道分泌液中には血漿中に比し、ＡＵＣとして３～９％が移行することが確認された。また、４００ｍｇ投与時の咽頭分泌液及び鼻腔分泌液中の濃度は最高濃度としてそれぞれ平均９３０及び１２１０ｎｇ／ｍＬであった。
１６．３．２　ラットでの組織移行
ラットに［１４Ｃ］‐ペラミビル２４ｍｇ／ｋｇを単回静脈内投与したとき、すべての組織中放射能濃度は投与５分後に最高濃度を示した。また、作用部位である肺及び気管においても良好な分布が認められ、主排泄臓器である腎臓ではより高い分布が認められた。すべての組織中放射能濃度は、投与４８時間後までに定量限界未満となり、組織への蓄積性及び残留性は低いことが示唆された。一方、脳内への移行性は極めて低いことが示された。
１６．３．３　蛋白結合率
限外ろ過法により測定したヒト血清蛋白結合率は、１～１００μｇ／ｍＬの濃度範囲において０．３～１．８％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
１６．４　代謝
健康成人男性６例に４００ｍｇを単回点滴静注したときの血漿及び尿中に代謝物は検出されず、未変化体のみが検出された。
１６．５　排泄
健康成人男性各６例に１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、８００ｍｇ注１を単回点滴静注したときの投与開始後４８時間までの尿中排泄率（平均値）は８６．３～９５．４％、６日間反復投与したときの総投与量に対する尿中排泄率（平均値）は７７．２～９２．６％であった。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害者
（１）日本人健康成人及びインフルエンザ患者、並びに外国人健康成人、腎機能障害者及び健康高齢者を対象とした臨床試験より得られた３３２症例、３１９９ポイントの血漿中濃度について、母集団薬物動態解析を行った。ペラミビルの薬物動態（ＣＬ）に対する影響因子として、腎機能障害の程度（Ｃｃｒ）が薬物動態に与える影響が大きく、Ｃｃｒに応じた投与量の調節が必要であると考えられた。［７．３、９．２参照］
腎機能障害者群における用量調節時（３００ｍｇ投与相当）の血漿中濃度シミュレーションを添付文書の図１６‐２に示す。また、各腎機能障害者群における用量調節時のＣｍａｘ及びＡＵＣを表１６‐２に示す。
図１６‐２　腎機能障害者群における用量調節時（３００ｍｇ投与相当）の血漿中濃度シミュレーション

表１６‐２　腎機能障害者群における用量調節時のＣｍａｘ及びＡＵＣ※
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（２）腎機能障害者を含む２２例に２ｍｇ／ｋｇ注２を単回点滴静注したときの血漿中濃度を添付文書の図１６‐３に、薬物動態パラメータを表１６‐３に示す。腎機能の低下に伴い、ペラミビルの血漿中からの消失が遅延し、ＡＵＣが増大することが示された（外国人データ）。
図１６‐３　単回投与時の血漿中濃度（腎機能障害者）

表１６‐３　薬物動態パラメータ
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（３）血液透析患者６例に２ｍｇ／ｋｇ注２を単回点滴静注したときの血漿中濃度を添付文書の図１６‐４に示す。点滴開始２時間後から４時間かけて血液透析することによって血漿中濃度は約１／４まで低下した（外国人データ）。［１３．参照］
図１６‐４　単回投与時の血漿中濃度（血液透析患者）

１６．６．２　小児患者
小児患者１１５例（４ヵ月～１５歳）に１０ｍｇ／ｋｇ（体重６０ｋｇ以上は６００ｍｇ）を単回点滴静注したときの点滴終了後４時間までの血漿中濃度（１８５ポイント）を添付文書の図１６‐５に示す。また、血漿中濃度が測定できた全２９７ポイントを用いて母集団薬物動態解析を行い、得られた薬物動態パラメータを表１６‐４に示す。
図１６‐５　単回投与時の血漿中濃度（小児患者）

表１６‐４　薬物動態パラメータ※
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１６．６．３　高齢者
健康高齢者（６５歳以上）２０例、健康非高齢者６例に４ｍｇ／ｋｇ注２を単回点滴静注したときの薬物動態パラメータを表１６‐５に示す。高齢者のＡＵＣは非高齢者の約１．３倍であったが、Ｃｍａｘは類似していた（外国人データ）。［９．８参照］
表１６‐５　薬物動態パラメータ
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１６．７　薬物相互作用
ペラミビルは主要なヒト肝チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）酵素であるＣＹＰ１Ａ２、２Ａ６、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１及び３Ａ４に対して阻害作用を示さず、ＣＹＰ１Ａ２、２Ａ６、２Ｃ９、２Ｄ６及び３Ａ４に対して誘導作用を示さなかった。また、ペラミビルはＰ‐糖蛋白の基質ではなく、Ｐ‐糖蛋白による薬物輸送も阻害しないことが示された（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
注１：本剤の成人に対する承認最高用量は６００ｍｇである。
注２：本剤の成人に対する承認された用法・用量とは異なる。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈成人〉
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験
成人患者を対象に、ペラミビル３００ｍｇ、６００ｍｇを単回点滴静注したときの有効性について、プラセボを対照に二重盲検下で比較した。２９６例におけるインフルエンザ罹病期間（主要７症状が改善するまでの時間）の中央値を表１７‐１に示す。ペラミビルの各用量群はプラセボ群よりインフルエンザ罹病期間を有意に短縮させた。（いずれもｐ＜０．０５）
表１７‐１　国内第ＩＩ相試験でのインフルエンザ罹病期間
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副作用発現頻度は５４．５％（１０８／１９８例）であった。主な副作用は下痢１０．６％（２１／１９８例）、尿中β２‐ミクログロブリン増加９．６％（１９／１９８例）、尿中蛋白陽性６．６％（１３／１９８例）、Ｎ‐アセチル‐β‐Ｄ‐グルコサミニダーゼ増加６．１％（１２／１９８例）であった。
１７．１．２　国際共同第ＩＩＩ相試験
成人患者を対象に、ペラミビル３００ｍｇ、６００ｍｇを単回点滴静注したときの有効性について、オセルタミビル（７５ｍｇ１日２回、５日間経口投与）を対照に二重盲検下で検討した。１０９１例（日本７４２例、台湾２４４例、韓国１０５例）におけるインフルエンザ罹病期間の中央値を表１７‐２に示す。
表１７‐２　国際共同第ＩＩＩ相試験でのインフルエンザ罹病期間
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副作用発現頻度は１６．１％（１１７／７２８例）であった。主な副作用は下痢４．７％（３４／７２８例）、好中球数減少３．２％（２３／７２８例）であった。
１７．１．３　国内第ＩＩＩ相試験
ハイリスク因子（糖尿病、慢性呼吸器疾患を合併、あるいは免疫抑制剤服用中）を有する成人患者を対象に、二重盲検下でペラミビル３００ｍｇ又は６００ｍｇを１日１回１～５日間投与した。６００ｍｇ群（１９例）でのインフルエンザ罹病期間の中央値は４２．３時間（９０％信頼区間：３０．０、８２．７）であり、ハイリスク因子を有する患者に対する効果が示された。なお、３００ｍｇ群（１８例）では１１４．４時間（９０％信頼区間：４０．２、２３５．３）であった。また、ハイリスク因子を有する患者にペラミビルを反復投与することで、インフルエンザ罹病期間の短縮傾向が認められた。［７．２参照］
投与群別投与期間別のインフルエンザ罹病期間の中央値を表１７‐３に示す。
表１７‐３　投与群別投与期間別のインフルエンザ罹病期間（ハイリスク因子を有する患者）
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副作用発現頻度は３３．３％（１４／４２例）であった。主な副作用は血中ブドウ糖増加７．１％（３／４２例）、好中球数減少７．１％（３／４２例）であった。
〈小児〉
１７．１．４　国内第ＩＩＩ相試験
小児患者を対象に、ペラミビル１０ｍｇ／ｋｇ（体重６０ｋｇ以上は６００ｍｇ）を非盲検下で１日１回１～２日間投与した。１１５例（４ヵ月～１５歳）におけるインフルエンザ罹病期間の中央値は２７．９時間（９５％信頼区間：２１．７、３１．７）であった。
インフルエンザ罹病期間について、年齢別の中央値を表１７‐４に、投与期間別の中央値を表１７‐５に示す。
表１７‐４　年齢別のインフルエンザ罹病期間（小児）
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表１７‐５　投与期間別のインフルエンザ罹病期間（小児）
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副作用発現頻度は２９．１％（３４／１１７例）であった。主な副作用は下痢１０．３％（１２／１１７例）、好中球数減少９．４％（１１／１１７例）、嘔吐５．１％（６／１１７例）、好酸球数増加３．４％（４／１１７例）であった。

１８．１　作用機序
ヒトＡ型及びＢ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼを選択的に阻害する。インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼはシアル酸切断活性を有し、糖鎖末端のシアル酸を切断することで、子孫ウイルスが感染細胞の表面から遊離できるように働く。ペラミビルはノイラミニダーゼを阻害することによって感染細胞の表面から子孫ウイルスが遊離するステップを抑制し、ウイルスが別の細胞へ拡散することを防ぎ、結果的にウイルス増殖抑制作用を示す。
１８．２　薬理作用
１８．２．１　インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼに対する阻害作用
ヒトＡ型及びＢ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼに対して阻害活性を示し、その５０％阻害濃度はＡ型で０．５４～１１ｎｍｏｌ／Ｌ、Ｂ型で６．８～１７ｎｍｏｌ／Ｌであった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
１８．２．２　インフルエンザウイルス感染マウスに対する治療効果
ヒトＡ型及びＢ型インフルエンザウイルス感染マウス致死モデルにおいて、ペラミビルの単回静脈内投与により用量依存的に生存数の増加が認められ、その５０％有効量はＡ型で０．４～１．５ｍｇ／ｋｇ、Ｂ型で０．１～１．０ｍｇ／ｋｇであった。
１８．３　耐性
成人患者を対象とした国内第ＩＩ相試験及び小児患者を対象とした国内第ＩＩＩ相試験において、本剤投与前後で、本剤に対する感受性が３倍以上低下した株がＡ型のみ少数例に認められた。なお、成人患者を対象とした国際共同第ＩＩＩ相試験では、これらの感受性低下株と同じ亜型で同程度の感受性を示す株に感染した患者で治療効果が確認されている。また、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ耐性ウイルス分離試験において、類薬との交叉耐性を示す耐性株の出現が報告されているが、本剤に特有の耐性株は報告されていない。

製造販売会社

塩野義製薬

販売会社