テルビナフィン塩酸塩錠１２５ｍｇ「フェルゼン」

警告

１．１．　重篤な肝障害（肝不全、肝炎、胆汁うっ滞、黄疸等）及び汎血球減少、無顆粒球症、血小板減少があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されているので、本剤を使用する場合には、投与前に肝機能検査及び血液検査を行い、本剤の投与中は随伴症状に注意し、定期的に肝機能検査及び血液検査を行うなど観察を十分に行うこと〔２．１、２．２、８．１、８．２、９．３．１、９．３．２、１１．１．１、１１．１．２参照〕。
１．２．　本剤の投与開始にあたっては、添付文書を熟読すること。

禁忌

２．１．　重篤な肝障害のある患者〔１．１、８．１、９．３．１、１１．１．１参照〕。
２．２．　汎血球減少、無顆粒球症、血小板減少等の血液障害のある患者〔１．１、８．２、１１．１．２参照〕。
２．３．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

皮膚糸状菌（トリコフィトン属、ミクロスポルム属、エピデルモフィトン属）、カンジダ属、スポロトリックス属、ホンセカエア属による次記感染症。
但し、外用抗真菌剤では治療困難な患者に限る。
１）．　深在性皮膚真菌症：
白癬性肉芽腫、スポロトリコーシス、クロモミコーシス。
２）．　表在性皮膚真菌症：
白癬：爪白癬、手・足白癬＜角質増殖型＞の患者及び手・足白癬＜趾間型＞で角化・浸軟の強い患者に限る、生毛部白癬（感染の部位及び範囲より外用抗真菌剤を適用できない患者に限る）、頭部白癬、ケルスス禿瘡、白癬性毛瘡、生毛部急性深在性白癬、硬毛部急性深在性白癬。
カンジダ症：爪カンジダ症。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤の投与は、罹患部位、重症度及び感染の範囲より本剤の内服が適切と判断される患者にのみ使用し、外用抗真菌剤で治療可能な患者には使用しないこと。

用法・用量

通常、成人にはテルビナフィンとして１２５ｍｇを１日１回食後に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。

肝機能障害患者

８．１．　重篤な肝障害（肝不全、肝炎、胆汁うっ滞、黄疸等）があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されているので、重篤な肝障害は主に投与開始後２ヵ月以内にあらわれるので、投与開始後２ヵ月間は月１回の肝機能検査を行い、また、その後も定期的に肝機能検査を行うなど観察を十分に行うこと〔１．１、２．１、９．３．２、１１．１．１参照〕。
８．２．　汎血球減少、無顆粒球症及び血小板減少があらわれることがあるので、定期的に血液検査（血球数算定、白血球分画等）を行うなど観察を十分に行うこと〔１．１、２．２、１１．１．２参照〕。
８．３．　本剤の投与は、皮膚真菌症の治療に十分な経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者についてのみ投与すること。
８．４．　本剤の投与にあたっては、添付文書を熟読し、本剤の副作用について患者に十分説明するとともに、異常が認められた場合には速やかに主治医に連絡するよう指示するなど注意を喚起すること。
８．５．　眠気、めまい・ふらつき等があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
腎機能障害患者：高い血中濃度が持続するおそれがある。
９．３．１．　重篤な肝障害のある患者：投与しないこと（肝障害が増悪するおそれがある）〔１．１、２．１、１１．１．１参照〕。
９．３．２．　慢性肝疾患＜重篤な肝障害を除く＞もしくは活動性肝疾患＜重篤な肝障害を除く＞等の肝疾患＜重篤な肝障害を除く＞を有する患者：本剤の投与中は頻回に肝機能検査を行うなど、観察を十分に行うこと（肝障害が増悪するおそれがある）〔１．１、８．１、１１．１．１参照〕。

相互作用

本剤は、ＣＹＰ２Ｄ６を阻害する〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　シメチジン、フルコナゾール［本剤の血中濃度が上昇するとの報告があるので、併用する場合には用量に注意すること（これらの薬剤によるチトクロームＰ４５０の抑制により本剤の代謝が遅延する）］。
２）．　リファンピシン［本剤の血中濃度が低下するとの報告があるので、併用する場合には用量に注意すること（リファンピシンによる肝代謝酵素の誘導により、本剤の代謝が促進される）］。
３）．　三環系抗うつ剤（イミプラミン、ノルトリプチリン、アミトリプチリン）、マプロチリン、デキストロメトルファン［これらの薬剤又はその活性代謝物の血中濃度が上昇することがあるので、併用する場合には用量に注意すること（本剤のＣＹＰ２Ｄ６の阻害により、これらの薬剤又はその活性代謝物の代謝が遅延する）］。
４）．　黄体・卵胞ホルモン混合製剤（経口避妊薬等）［月経異常があらわれたとの報告があるので注意すること（機序不明）］。
５）．　シクロスポリン［シクロスポリンの血中濃度が低下したとの報告があるので、併用する場合にはシクロスポリンの血中濃度を参考にシクロスポリンの投与量を調節し、特に、移植患者では拒絶反応の発現に注意すること（機序不明）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重篤な肝障害（肝不全、肝炎、胆汁うっ滞、黄疸等）（０．０１％）：発疹、皮膚そう痒感、発熱、悪心・嘔吐、食欲不振、けん怠感等の随伴症状に注意すること〔１．１、２．１、８．１、９．３．１、９．３．２参照〕。
１１．１．２．　汎血球減少、無顆粒球症、血小板減少（いずれも頻度不明）：咽頭炎、発熱、リンパ節腫脹、紫斑、皮下出血等の随伴症状に注意すること〔１．１、２．２、８．２参照〕。
１１．１．３．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、急性全身性発疹性膿疱症、紅皮症（剥脱性皮膚炎）（いずれも頻度不明）。
１１．１．４．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇（ＣＰＫ上昇）、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．５．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：呼吸困難、全身潮紅、血管浮腫、蕁麻疹等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．６．　薬剤性過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと（なお、ヒトヘルペスウイルス６再活性化（ＨＨＶ－６再活性化）等のウイルス再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること）。
１１．１．７．　亜急性皮膚エリテマトーデス（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（０．１％～１％未満）発疹、蕁麻疹、そう痒感、紅斑、（０．１％未満）光線過敏性反応、顔面浮腫、リンパ節腫脹、多形紅斑、水疱性皮膚炎、（頻度不明）乾癬様発疹、血清病様反応。
２）．　筋・骨格系：（０．１％未満）筋肉痛、（頻度不明）関節痛。
３）．　肝臓：（１％～５％未満）γ－ＧＴＰ上昇、（０．１％～１％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＬＤＨ上昇、ＡＬＰ上昇。
４）．　血液：（１％～５％未満）白血球減少、（０．１％～１％未満）貧血。
５）．　消化器：（１％～５％未満）胃部不快感、（０．１％～１％未満）腹痛、悪心、下痢、胃部膨満感、食欲不振、口渇、（０．１％未満）嘔吐、舌炎、（頻度不明）膵炎。
６）．　精神神経系：（０．１％～１％未満）めまい、ふらつき、頭痛、眠気、（０．１％未満）注意力低下、不眠、しびれ、（頻度不明）錯感覚、感覚鈍麻、不安、抑うつ。
７）．　泌尿器：（０．１％～１％未満）ＢＵＮ上昇、（０．１％未満）頻尿。
８）．　感覚器：（０．１％～１％未満）味覚異常・味覚消失、（０．１％未満）耳鳴、（頻度不明）嗅覚異常、聴覚障害、聴力低下、霧視、視力低下。
９）．　その他：（０．１％～１％未満）トリグリセライド上昇、総コレステロール上昇、疲労感・けん怠感、（０．１％未満）動悸、浮腫、月経異常、脱毛、発熱、ＣＫ上昇、（頻度不明）乾癬、血管炎、インフルエンザ様疾患、体重減少。

高齢者

副作用の発現に注意し、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（本剤は主として肝臓で代謝され、胆汁中及び尿中に排泄されるが、高齢者では一般に肝・腎機能が低下していることが多いため高い血中濃度が持続するおそれがある）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ウサギの器官形成期の大量投与（２００ｍｇ／ｋｇ）により母獣摂餌量減少、母獣体重増加抑制が観察されている。
授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
アルミピロー包装開封後は光を避けて保存すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報サルへの長期大量（１５０ｍｇ／ｋｇ以上）経口投与により網膜上に黄白色点が発現したとの報告があるので、本剤を６ヵ月以上の長期にわたり投与する場合には眼科学的検査を実施することが望ましい。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人１０例にテルビナフィン１２５ｍｇを空腹時又は食後に単回経口投与した場合、食後投与における未変化体の最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は空腹時投与の約１．５倍であった。最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）及び半減期（Ｔ１／２）もわずかに遅延がみられたが有意な差は認められなかった。
健康成人における単回投与時の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．１．２　反復投与
爪白癬患者にテルビナフィン１２５ｍｇを１日１回１錠連日投与した場合、投与２週後より爪甲中に検出され、病爪中濃度は投与１２週まで徐々に増加し、１２週では０．７８μｇ／ｇに達し、その後はほぼ同じ濃度で推移した。また、毛髪中には投与２３～３２週で、平均３．１４μｇ／ｇのテルビナフィンが検出された。
１６．１．３　生物学的同等性試験
テルビナフィン塩酸塩錠１２５ｍｇ「フェルゼン」とラミシール錠１２５ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（テルビナフィンとして１２５ｍｇ）健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中テルビナフィン塩酸塩濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）


血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．４　代謝
血漿中の主代謝産物はカルボン酸体及びＮ‐脱メチルカルボン酸体であった。また、尿中主代謝産物はＮ‐脱メチルカルボン酸体であり、未変化体は検出されなかった。
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏの試験において、テルビナフィン塩酸塩は主として肝代謝酵素チトクロームＰ４５０の分子種ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ１９によって代謝され、また、ＣＹＰ２Ｄ６を阻害することが確認された。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人に１４Ｃ‐テルビナフィンを経口投与した場合、総放射能の排泄率は尿中約８０％及び糞中約２０％であった。投与後７２時間までに投与量の約８５％が排泄された（外国人データ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈表在性皮膚真菌症〉
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験
白癬（手・足白癬、体部・股部白癬、股部白癬）、皮膚カンジダ症患者１７４例を対象としてテルビナフィン錠１日１回（１２５ｍｇ／日）投与群（以下、１回群）８９例と１日２回（２５０ｍｇ／日）投与群（以下、２回群）８５例で二重盲検比較試験を実施した結果、皮膚所見の改善率は、手・足白癬で１回群７９．４％、２回群８４．８％、体部・股部白癬１回群９１．９％、２回群９３．５％、皮膚カンジダ症１回群７５．０％、２回群６１．５％あり、手・足白癬においてＵ検定により有意差が認められたが、他はいずれも両群間に有意差が認められなかった。
副作用発現率は安全性解析対象例１回群で８７例中７例（８．０％）、２回群で８３例中８例（９．６％）であった。主な副作用は、１回群で胃部不快感３．４％（３／８７例）、腹痛３．４％（３／８７例）、下痢２．３％（２／８７例）、２回群で胃部不快感３．６％（３／８３例）、悪心２．４％（２／８３例）、腹痛１．２％（１／８３例）であった。
１７．１．２　国内第ＩＩ相試験
爪白癬患者８８例を対象としてテルビナフィン錠１日１回（１２５ｍｇ／日）投与群（以下、１回群）４５例と１日２回（２５０ｍｇ／日）投与群（以下、２回群）４３例で比較検討試験を実施した結果、臨床所見判定の改善以上の改善率は、１回群で８８．１％、２回群で８８．６％であり、両群間に有意差は認められなかった。
副作用発現率は安全性解析対象例１回群で４４例中５例（１１．４％）、２回群で４２例中５例（１１．９％）であった。主な副作用は、１回群で胃部不快感４．５％（２／４４例）、悪心２．２％（１／４４例）、２回群で倦怠感・眠気２．４％（１／４２例）であった。
１７．１．３　一般臨床試験
爪カンジダ症患者３１例を対象としてテルビナフィン錠１日１回１錠（１２５ｍｇ／日）投与による有効性及び安全性を検討した結果、最終臨床所見判定での改善率は７１．０％であった。
副作用発現率は安全性解析対象例３２例中４例（１２．５％）であり、副作用は胃部不快感、胃部膨満感・腹痛、食欲不振、ふらつき、好酸球上昇及びＢＵＮ上昇各３．１％（１／３２例）であった。
〈効能共通〉
１７．１．４　一般臨床試験
頭部白癬３例、深在性白癬７例（ケルスス禿瘡３例、白癬性毛瘡１例、生毛部急性深在性白癬２例、硬毛部急性深在性白癬１例）、白癬性肉芽腫２例、スポロトリコーシス１２例、黒色真菌感染症４例（クロモミコーシス３例）を対象としてテルビナフィン錠１日１回（１２５ｍｇ／日）投与による有効性及び安全性を検討した結果、最終臨床所見判定での改善率は、頭部白癬、深在性白癬、白癬性肉芽腫で各１００％、カンジダ性肉芽腫で５０．０％、スポロトリコーシスで６６．７％、クロモミコーシス６６．７％であった。
安全性評価では、３３症例すべてにおいて、副作用の発現は認められなかった。

１８．１　作用機序
テルビナフィン塩酸塩は真菌細胞内のスクアレンエポキシダーゼを選択的に阻害し、スクアレンの蓄積並びにエルゴステロール含量の低下をもたらし抗真菌作用を示す。皮膚糸状菌に対しては低濃度で細胞膜構造を破壊し、殺真菌的に作用する。また、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓに対しては低濃度から部分的発育阻止効果を示し、高濃度では直接的細胞膜障害作用により抗真菌活性をあらわす。
１８．２　抗真菌作用
１８．２．１　テルビナフィン塩酸塩は広い抗真菌スペクトルをもち、皮膚糸状菌（トリコフィトン属、ミクロスポルム属、エピデルモフィトン属）、カンジダ属、スポロトリックス属及び黒色真菌に対して優れた抗真菌活性が認められている（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．２．２　テルビナフィン塩酸塩は皮膚糸状菌（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ、Ｔ．ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）に対して０．００１～０．０１μｇ／ｍＬの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を示す。また、Ｔ．ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ発芽分生子に対し低濃度で明らかな殺真菌作用を示す（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．２．３　テルビナフィン塩酸塩はＣ．ａｌｂｉｃａｎｓに対して０．０９８μｇ／ｍＬ以上の濃度で酵母形から菌糸形への変換を阻止し、１μｇ／ｍＬ以上の濃度では酵母形増殖に対し静真菌作用を示す（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　実験的白癬に対する作用
モルモットのＴ．ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓあるいはＭ．ｃａｎｉｓ感染に対しテルビナフィン４～６ｍｇ／ｋｇ以上１日１回経口投与により優れた真菌学的治療効果が認められている。また、Ｔ．ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ接種１～２日前にテルビナフィン錠を１回経口投与した場合、非投与対照に比して発症陽性率及び平均病変スコアの低下が認められ、テルビナフィン錠の薬効の持続性が示された。

一包可：条件付可

無包装状態試験：湿度条件→硬度低下

分割：条件付可

粉砕：条件付可

製造販売会社

フェルゼンファーマ

販売会社