プレベナー２０水性懸濁注

接種不適当者予防接種を受けることが適当でない者

２．１．　本剤の成分又はジフテリアトキソイドによってアナフィラキシーを呈したことがあることが明らかな者。
２．２．　明らかな発熱を呈している者。
２．３．　重篤な急性疾患にかかっていることが明らかな者。
２．４．　前記に掲げる者のほか、予防接種を行うことが不適当な状態にある者。

効能・効果

小児における血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆによる侵襲性肺炎球菌感染症の予防。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤に含まれている肺炎球菌血清型以外による感染症又は他の起炎菌による感染症を予防することはできない。
５．２．　ジフテリアの予防接種に転用することはできない。

用法・用量

初回免疫：通常、１回０．５ｍＬずつを３回、いずれも２７日間以上の間隔で皮下又は筋肉内に注射する。
追加免疫：通常、３回目接種から６０日間以上の間隔をおいて、０．５ｍＬを１回皮下又は筋肉内に注射する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　接種対象者・接種時期
本剤の接種は２ヵ月齢以上６歳未満の間にある者に行う（標準として２ヵ月齢以上７ヵ月齢未満で接種を開始すること、ただし、３回目接種については、１２ヵ月齢未満までに完了し、追加免疫は１２ヵ月齢以降、標準として１２～１５ヵ月齢の間に行うこと）。
また、接種もれ者に対しては次記の接種間隔及び回数による接種とすることができる。
（１）．　７ヵ月齢以上１２ヵ月齢未満の接種もれ者；初回免疫：１回０．５ｍＬずつを２回、２７日間以上の間隔で皮下又は筋肉内に注射する、追加免疫：１回０．５ｍＬを１回、２回目の接種後６０日間以上の間隔で、１２ヵ月齢以降、皮下又は筋肉内に注射する。
（２）．　１２ヵ月齢以上２４ヵ月齢未満の接種もれ者；１回０．５ｍＬずつを２回、６０日間以上の間隔で皮下又は筋肉内に注射する。
（３）．　２４ヵ月齢以上６歳未満の接種もれ者；１回０．５ｍＬを皮下又は筋肉内に注射する。
７．２．　ＣＲＭ１９７とは異なるキャリアタンパク質を結合した肺炎球菌結合型ワクチンと本剤との互換性に関する安全性及び有効性は確立していない。
７．３．　同時接種
医師が必要と認めた場合には、他のワクチンと同時に接種することができる〔８．４、１４．１．１参照〕。

肝機能障害を有する者

８．１．　本剤は「予防接種実施規則」及び「定期接種実施要領」に準拠して使用すること。
８．２．　被接種者について、接種前に必ず問診、検温及び診察（視診、聴診等）によって健康状態を調べること。
８．３．　被接種者又はその保護者に、接種当日は過激な運動は避け、接種部位を清潔に保ち、また、接種後の健康監視に留意し、局所の異常反応や体調の変化、さらに高熱、痙攣等の異常な症状を呈した場合には速やかに医師の診察を受けるよう事前に知らせること。
８．４．　本剤と他のワクチンを同時に同一の被接種者に対して接種する場合は、それぞれ単独接種することができる旨の説明を行うこと。特に、本剤と他のワクチンを同時に同一の被接種者に対して接種する場合で被接種者が重篤な基礎疾患に罹患している場合は、単独接種も考慮しつつ、被接種者の状態を確認して慎重に接種すること（小児への同時接種については厚生労働省のホームページを参照）〔７．３参照〕。
被接種者が次のいずれかに該当すると認められる場合は、健康状態及び体質を勘案し、診察及び接種適否の判断を慎重に行い、予防接種の必要性、副反応、有用性について十分な説明を行い、同意を確実に得た上で、注意して接種すること。
９．１．１．　過去に免疫不全の診断がなされている者及び近親者に先天性免疫不全症の者がいる者。
９．１．２．　心臓血管系疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、血液疾患、発育障害等の基礎疾患を有する者〔９．２腎機能障害を有する者、９．３肝機能障害を有する者の項参照〕。
９．１．３．　予防接種で接種後２日以内に発熱のみられた者及び全身性発疹等のアレルギーを疑う症状を呈したことがある者。
９．１．４．　過去に痙攣の既往のある者。
９．１．５．　本剤の成分又はジフテリアトキソイドに対して、アレルギーを呈するおそれのある者。
９．１．６．　血小板減少症、凝固障害のある者、抗凝固療法施行中の者：筋肉内注射部位の出血のおそれがある。
腎機能障害を有する者：接種要注意者である〔９．１．２参照〕。
肝機能障害を有する者：接種要注意者である〔９．１．２参照〕。

副作用

次の副反応があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副反応１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）。
１１．１．２．　痙攣（熱性痙攣を含む）（０．１％※※＊）。
１１．１．３．　血小板減少性紫斑病（頻度不明）：紫斑、鼻出血、口腔粘膜出血等が認められた場合には、血液検査等を実施すること。

１１．２．　その他の副反応１）．　皮膚：（１％未満※※）＊発疹、＊紫斑、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、（頻度不明）蕁麻疹、蕁麻疹様発疹、血管性浮腫、多形紅斑。
２）．　呼吸器：（頻度不明）感冒（鼻咽頭炎等）。
３）．　局所症状（注射部位）：（１０％以上※※）※＊疼痛・※＊圧痛（５９．９％）［動かしにくくなるほどの注射部位疼痛・動かしにくくなるほどの注射部位圧痛を含む］、※＊紅斑（５７．３％）、※＊腫脹（４５．１％）、（１％未満※※）＊硬結、（頻度不明）蕁麻疹、皮膚炎、そう痒感。
４）．　胃腸障害：（１０％以上※※）※＊食欲減退（４６．２％）、（１％未満※※）下痢、嘔吐。
５）．　血管及びリンパ系障害：（頻度不明）注射部位に限局したリンパ節症。
６）．　精神神経系：（１０％以上※※）※＊易刺激性（７９．３％）、※＊傾眠状態（７８．５％）、（頻度不明）泣き、筋緊張低下－反応性低下発作、不安定睡眠。
７）．　過敏症反応：（１％未満※※）注射部位過敏反応、（頻度不明）顔面浮腫、呼吸困難、気管支痙攣。
８）．　その他：（１０％以上※※）※＊発熱（３９．４％）。
※※）発現頻度は国内第３相試験（Ｂ７４７１０１６試験）、海外第２相試験（Ｂ７４７１００３試験）及び海外第３相試験（Ｂ７４７１０１１試験）の結果を合算して集計。
※）国内第３相試験（Ｂ７４７１０１６試験）、海外第２相試験（Ｂ７４７１００３試験）及び海外第３相試験（Ｂ７４７１０１１試験）において電子日誌により収集した副反応の発現割合。
＊）国内第３相試験（Ｂ７４７１０１６試験）での本剤皮下接種群及び本剤筋肉内接種群を合算して集計。

小児等

９．７．１．　生後６週未満の者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤接種時の注意１４．１．１．　接種時（１）．　冷蔵庫から取り出した後は速やかに使用すること。
（２）．　注射針及び注射筒は被接種者ごとに取り換えること（開封後の使用は１回限りとし、再滅菌・再使用はしないこと）。
（３）．　本剤を他のワクチンと混合して接種しないこと〔７．３参照〕。
（４）．　他のワクチンと同時に本剤を接種する場合、異なる部位に注射すること〔７．３参照〕。
（５）．　接種液を使用直前によく振り混ぜ、均一になるように懸濁すること（シリンジを上下に反転し均一な懸濁液とすること）。もし反転を繰り返しても沈殿物（塊）があれば、均一な懸濁液になるまで上下に強く振り混ぜること。
（６）．　注射針の先端が血管内に入っていないことを確かめること。
（７）．　本剤を凍結しないこと。凍結した場合は廃棄すること。
１４．１．２．　皮下注射時：皮下接種する場合、通常、上腕伸側に皮下接種し、アルコール等で消毒した上で、接種すること。また、血管内への投与は行わないこと。
１４．１．３．　筋肉内注射時（１）．　通常、三角筋中央部に、１歳未満は大腿前外側部＜外側広筋＞に筋肉内注射、１～２歳は大腿前外側部＜外側広筋＞又は三角筋中央部に筋肉内注射し、アルコール等で消毒した上で、接種すること。なお、明らかに筋肉量が少ない場合などは、年齢に関係なく大腿前外側部（外側広筋）に接種することも可能である。臀部には接種しないこと。また、血管内への投与は行わないこと。
（２）．　筋肉内注射にあたっては、組織・神経等の損傷を避けるため、次の点に注意すること。
・　針長は筋肉内接種に足る長さであるが、神経、血管、骨等の筋肉下組織に到達しないよう、各被接種者に対して適切な針長を決定すること。
・　筋肉内注射時神経走行部位を避けること。
・　注射針を刺入したとき、激痛を訴えたり血液の逆流をみた場合は直ちに針を抜き、部位をかえて注射すること。
シリンジは水平方向に保管すること（シリンジを立てて保管した場合、薬液中の沈殿物が懸濁しにくくなるおそれがある）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験（Ｂ７４７１０１６試験）
生後２～６ヵ月齢の健康乳幼児６６８例［本剤皮下接種群：２２６例、本剤筋肉内接種群：２１８例、沈降１３価肺炎球菌結合型ワクチン（無毒性変異ジフテリア毒素結合体）（以下、「１３ｖＰｎＣ」）（対照ワクチン）皮下接種群：２２４例］を対象に無作為化二重盲検第三者非盲検比較試験を実施した。
各群において本剤又は１３ｖＰｎＣの各０．５ｍＬを計４回（初回免疫として３回、追加免疫として１回）皮下接種又は筋肉内接種した。各治験薬接種後７日間（接種当日を含む）、電子日誌により副反応の発現状況を評価し、主な副反応の発現状況（事象全体及びＧｒａｄｅ　３）は表１のとおりであった。局所の副反応は接種後１～２日（中央値）に発現し、持続期間は１～５日（中央値）であった。また、全身性の副反応は接種後１～３日（中央値）に発現し、持続期間は１～２日（中央値）であった。
表１　主な副反応の発現状況
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免疫原性：侵襲性肺炎球菌感染症に対する感染予防効果と相関する免疫原性指標として、初回免疫１ヵ月後のＩｇＧ抗体濃度０．３５μｇ／ｍＬ（又は同等の閾値濃度）がＷＨＯから提示されている。本剤を皮下接種したときの初回免疫後及び追加免疫後のＩｇＧ抗体濃度が規定値に達した治験参加者の割合は、それぞれ６０．２～１００．０％及び９１．７～１００．０％であった（表２及び表３）。また、初回免疫後及び追加免疫後の各血清型に対するＩｇＧ　ＧＭＣは、それぞれ０．４２μｇ／ｍＬ（血清型６Ｂ）～６．７７μｇ／ｍＬ（血清型１５Ｂ）、０．９７μｇ／ｍＬ（血清型３）～１８．４５μｇ／ｍＬ（血清型１５Ｂ）の範囲であった。
表２　本剤（皮下接種若しくは筋肉内接種）又は１３ｖＰｎＣ皮下接種の初回免疫後に肺炎球菌血清型のＩｇＧ抗体濃度が事前の規定値に達した治験参加者の割合（％）
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表３　本剤（皮下接種若しくは筋肉内接種）又は１３ｖＰｎＣ皮下接種の追加免疫後に肺炎球菌血清型のＩｇＧ抗体濃度が事前の規定値に達した治験参加者の割合（％）
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１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験（Ｂ７４７１０１１試験）
生後２ヵ月齢の健康乳幼児１９９７例［本剤筋肉内接種群：１００４例、１３ｖＰｎＣ（対照ワクチン）筋肉内接種群：９９３例］を対象に無作為化二重盲検第三者非盲検比較試験を実施した。
各群において本剤又は１３ｖＰｎＣの各０．５ｍＬを計４回（初回免疫として３回、追加免疫として１回）筋肉内接種した。各治験薬接種後７日間（接種当日を含む）、電子日誌により副反応の発現状況を評価し、主な副反応の発現状況（事象全体及びＧｒａｄｅ　３）は表４のとおりであった。局所の副反応は接種後１～２日（中央値）に発現し、持続期間は１～２日（中央値）であった。また、全身性の副反応は接種後１～２日（中央値）に発現し、持続期間は１～３日（中央値）であった。
表４　主な副反応の発現状況
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免疫原性：侵襲性肺炎球菌感染症に対する感染予防効果と相関する免疫原性指標として、初回免疫１ヵ月後のＩｇＧ抗体濃度０．３５μｇ／ｍＬ（又は同等の閾値濃度）がＷＨＯから提示されている。本剤を接種したときの初回免疫後及び追加免疫後のＩｇＧ抗体濃度が規定値に達した治験参加者の割合は、それぞれ５２．１～９８．３％及び７３．６～９９．９％であった（表５及び表６）。また、初回免疫後及び追加免疫後の各血清型に対するＩｇＧ　ＧＭＣは、それぞれ０．３６μｇ／ｍＬ（血清型３）～４．４０μｇ／ｍＬ（血清型１５Ｂ）、０．５６μｇ／ｍＬ（血清型３）～１２．５９μｇ／ｍＬ（血清型１５Ｂ）の範囲であった。
表５　本剤筋肉内接種又は１３ｖＰｎＣ筋肉内接種の初回免疫後に肺炎球菌血清型のＩｇＧ抗体濃度が事前の規定値に達した治験参加者の割合（％）
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表６　本剤筋肉内接種又は１３ｖＰｎＣ筋肉内接種の追加免疫後に肺炎球菌血清型のＩｇＧ抗体濃度が事前の規定値に達した治験参加者の割合（％）
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１８．１　作用機序
本剤は、キャリアタンパク質であるＣＲＭ１９７に結合した２０種類の血清型の肺炎球菌莢膜ポリサッカライドを含有する。本剤の接種により、ポリサッカライドに対するＴ細胞依存性の免疫応答及び抗体応答が誘導され、産生された抗体は肺炎球菌に対するオプソニン化、貪食作用及び殺菌作用を促進し、肺炎球菌感染症の予防に寄与する。また、メモリーＢ細胞の産生を誘導することにより、肺炎球菌に対する免疫記憶を成立させる。

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ファイザー

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