ロタテック内用液

接種不適当者予防接種を受けることが適当でない者

２．１．　明らかな発熱を呈している者。
２．２．　重篤な急性疾患にかかっていることが明らかな者。
２．３．　本剤の成分によって過敏症を呈したことがある者。また、本剤接種後に過敏症が疑われる症状が発現した者には、その後の本剤接種を行ってはならない。
２．４．　腸重積症の既往のある者。
２．５．　腸重積症発症を高める可能性のある未治療先天性消化管障害（メッケル憩室等）を有する者。
２．６．　重症複合型免疫不全（ＳＣＩＤ）を有する者［外国の市販後において、本剤の接種後にＳＣＩＤと診断された乳児で、重度下痢及び持続的なワクチンウイルス株排出を伴う胃腸炎が報告されている］〔８．５、９．１．４参照〕。
２．７．　前記に掲げる者のほか、予防接種を行うことが不適当な状態にある者。

効能・効果

ロタウイルスによる胃腸炎の予防。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤はロタウイルスＧ１Ｐ［８］、Ｇ２Ｐ［４］、Ｇ３Ｐ［８］、Ｇ４Ｐ［８］、Ｇ９Ｐ［８］に対する予防効果が示唆されている。
５．２．　他のウイルスに起因する胃腸炎を予防することはできない。

用法・用量

乳児に通常、４週間以上の間隔をおいて３回経口接種し、接種量は毎回２ｍＬとする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　接種対象者・接種時期
本剤は生後６～３２週の間にある乳児に経口接種し、初回接種は６週齢以上とし、４週以上の間隔をおいて３２週齢までに３回経口接種を行う（また早産児においても同様に接種することができる）。
なお、初回接種は生後１４週６日までに行うことが推奨されている。
７．２．　同時接種
医師が必要と認めた場合には、他のワクチンと同時に接種することができる〔１４．１．１参照〕。

肝機能障害を有する者

８．１．　本剤は「予防接種実施規則」及び「定期接種実施要領」に準拠して使用すること。
８．２．　被接種者について、接種前に必ず問診、検温及び診察（視診、聴診等）によって健康状態を調べること。
８．３．　被接種者の保護者に、接種当日は過激な運動は避け、接種後の健康監視に留意し、体調の変化、さらに高熱、痙攣等の異常な症状を呈した場合には速やかに医師の診察を受けるよう事前に知らせること。
８．４．　被接種者の保護者に、本剤の接種後に腸重積症を示唆する症状（腹痛、反復性の嘔吐、血便排泄、腹部膨満感、高熱）を呈した場合には速やかに医師の診察を受けるよう事前に知らせること。２つの外国の大規模製造販売後調査では、本剤接種後７日間又は３０日間に本剤と腸重積症の関連は認められなかったが、他の外国の製造販売後調査において、本剤の初回接種後、主に７日間又は２１日間に腸重積症の発現リスクのわずかな増加が報告されている〔１１．２、１７．２．１参照〕。
８．５．　本剤の接種が開始される生後６週時点においては免疫不全症の診断は困難であり、免疫不全者に対する本剤の有効性及び安全性の臨床データはないので、免疫機能に異常がある疾患を有する者及びそのおそれがある者、免疫抑制をきたす治療中の者、近親者に先天性免疫不全症の者がいる者に本剤を接種する場合は、免疫不全症を疑わせる症状の有無に十分注意し、慎重に接種すること〔２．６、９．１．４参照〕。
８．６．　本剤と他のロタウイルスワクチンとの互換性に関する安全性、有効性、免疫原性のデータはない。
被接種者が次のいずれかに該当すると認められる場合は、健康状態及び体質を勘案し、診察及び接種適否の判定を慎重に行い、予防接種の必要性、副反応及び有用性について十分な説明を行い、同意を確実に得た上で、注意して接種すること。
９．１．１．　心臓血管系疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、血液疾患、発育障害等の基礎疾患を有する者〔９．２腎機能障害を有する者、９．３肝機能障害を有する者の項参照〕。
９．１．２．　予防接種で接種後２日以内に発熱のみられた者及び全身性発疹等のアレルギーを疑う症状を呈したことがある者。
９．１．３．　過去に痙攣の既往のある者。
９．１．４．　免疫機能に異常がある疾患を有する者及びそのおそれがある者、免疫抑制をきたす治療中の者、近親者に先天性免疫不全症の者がいる者〔２．６、８．５参照〕。
９．１．５．　胃腸障害（活動性胃腸疾患、慢性下痢）のある乳児：胃腸障害のある乳児（活動性胃腸疾患のある乳児、慢性下痢のある乳児）を対象とした臨床試験は実施していない。
腎機能障害を有する者：接種要注意者である〔９．１．１参照〕。
肝機能障害を有する者：接種要注意者である〔９．１．１参照〕。

副作用

次の副反応があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副反応１１．１．１．　アナフィラキシー（頻度不明）：発疹、舌腫脹等があらわれることがある。

１１．２．　その他の副反応１）．　胃腸障害：（５％以上）下痢、（０．５～５％未満）嘔吐、便秘、（頻度不明）＊腸重積症。
２）．　全身障害及び投与局所様態：（０．５～５％未満）発熱。
３）．　感染症及び寄生虫症：（０．５～５％未満）胃腸炎、鼻咽頭炎、（頻度不明）中耳炎。
４）．　代謝及び栄養障害：（０．５～５％未満）ラクトース不耐性。
５）．　呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（頻度不明）気管支痙攣。
６）．　皮膚及び皮下組織障害：（頻度不明）蕁麻疹、血管浮腫。
＊）〔８．４参照〕。

小児等

生後６週未満又は生後３２週を超える乳児を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤接種時の注意１４．１．１．　接種時（１）．　重度急性発熱性疾患を有する者は接種を延期すること（ただし、軽度の発熱及び軽度の上気道感染の場合には接種を延期する必要はない）。
（２）．　冷蔵庫から取り出した後は速やかに使用すること。
（３）．　本剤の開封は接種直前に行い、一度開封したものは、直ちに使用すること。また開封後、本剤が使用されなかった場合は、これを再び貯蔵して次回の接種に用いることなく、感染性の廃棄物と同様に適切に廃棄すること。
（４）．　本剤を他のワクチンや溶液と混合して接種しないこと。再調製又は希釈して接種しないこと〔７．２参照〕。
（５）．　接種直後に本剤を吐き出した場合は、その回の追加接種は行わないこと（臨床試験において検討が行われていない）。
（６）．　使い終わったチューブとキャップは感染性の廃棄物と同様に適切に廃棄すること。
（７）．　母乳を含む固形食及び流動食に関する制限はない。
１４．１．２．　接種経路：容器（ラテックスフリーチューブ）から直接経口接種すること。注射による接種はしないこと。
外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　外国の市販後において、ワクチンウイルスのワクチン非接種者への感染が報告されているので、次に示した免疫不全を有する者と、密接な接触がある者に本剤を接種する際には注意すること：１）悪性腫瘍又は免疫障害のある者、２）免疫抑制療法を受けている者（なお、臨床試験において、免疫不全を有する者と一緒に住む乳児に対して本剤を接種した経験はない）。
１５．１．２．　ワクチン接種を受けた者と接触した際には手洗い等を実施し注意する（例：おむつ交換後の手洗い等）（外国臨床試験では、初回接種後に本剤接種者の８．９％で糞便中へのワクチンウイルスの排出が認められ、ほとんどが接種１週間以内に認められ、１例（０．３％）のみ３回接種後にワクチンウイルスの排出が認められた。初回接種後１週間以内に軽度のワクチンウイルス排出を伴う胃腸炎症状が認められる可能性がある）。
１５．１．３．　本剤の腸重積症のリスクが外国で実施された大規模臨床試験（００６試験：本剤群３４８３７例、プラセボ群３４７８８例）において検討されたが、プラセボ群と比較して腸重積症のリスクの増加は認められなかった。本試験では、接種後４２日間に本剤群で６例、プラセボ群で５例［相対リスク（９５％信頼区間）：１．６（０．４，６．４）］の腸重積症が発現した。初回接種後３６５日間では、本剤群で１３例、プラセボ群で１５例［相対リスク（９５％信頼区間）：０．９（０．４，１．９）］の腸重積症が発現した。本剤接種後のいずれの期間においても、腸重積症の発現が著しく増加することはなかった。また、外国の大規模な医療費請求データベースを用いた本剤のプロスペクティブ市販後安全性観察研究においても、統計学的に有意な腸重積症の発症リスクの増加はなかった。本試験では、接種後３０日間に本剤群で６例、他の既承認小児用ワクチン（ＤＴａＰ：ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド及び沈降精製百日せきワクチン）群で５例［相対リスク（９５％信頼区間）：０．８（０．２２，３．５２）］の腸重積症が発現した。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相臨床試験
国内第ＩＩＩ相臨床試験において、初回接種時の週齢が生後６～１２週の健康乳児７６１例（本剤群：３８０例、プラセボ群：３８１例）を対象に、２８～７０日の間隔をあけて３回経口接種した。また、本試験には在胎３２～３６週で出生した早産児３１例（本剤群：２０例、プラセボ群：１１例）が含まれた。
（１）有効性
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４又はＰ１Ａ［８］を含むＧ血清型（Ｇ９型）に起因したロタウイルス胃腸炎（重症度を問わない）に対する予防効果注１）は、７４．５％（９５％信頼区間：３９．９、９０．６）であった。また、中等度以上のロタウイルス胃腸炎注２）に対する予防効果注１）は８０．２％（９５％信頼区間：４７．４、９４．１）、重度のロタウイルス胃腸炎注２）に対する予防効果注１）は１００％（９５％信頼区間：５５．４、１００）であった。
注１）予防効果＝（１－（本剤群のロタウイルス胃腸炎発症例数／本剤群の総追跡期間）／（プラセボ群のロタウイルス胃腸炎発症例数／プラセボ群の総追跡期間））×１００（％）
注２）下痢、嘔吐、発熱及び行動変化の急性胃腸炎症状の程度とその持続期間に基づいて重症度を判定するシステム（クリニカルスコアシステム）により、８点超を中等度以上、１６点超を重度のロタウイルス胃腸炎と判定。
（２）安全性
生後６～３２週の乳児を対象とした国内第ＩＩＩ相臨床試験において、本剤の接種後１４日間に１４．５％（５５／３８０例）の副反応が認められた。その主なものは下痢５．５％（２１／３８０例）、嘔吐４．２％（１６／３８０例）、胃腸炎３．４％（１３／３８０例）、発熱１．３％（５／３８０例）であった。
１７．１．２　外国第ＩＩＩ相臨床試験（００６試験）
（１）有効性
・ロタウイルス胃腸炎に対する本剤の予防効果注１）を、健康乳児５，６７３例（本剤群：２，８３４例、プラセボ群：２，８３９例）を対象に評価した。その結果、接種完了後初めてのロタウイルス感染シーズンにおける予防効果注１）は次のとおりであった（表１）。また、翌シーズンまでに発現したＧ血清型（Ｇ１～Ｇ４型）に起因したロタウイルス胃腸炎（重症度を問わない）に対する本剤の予防効果注１）は７１．３％であった。
表１　接種完了後初めてのロタウイルス感染シーズンにおける予防効果注１）［％（９５％信頼区間）］
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・ロタウイルス胃腸炎による入院及び救急外来受診に対する本剤の抑制効果を、安全性コホートの健康乳児６８，０３８例（本剤群：３４，０３５例、プラセボ群：３４，００３例）を対象に、接種後最大２年間評価した。その結果、ロタウイルス胃腸炎による入院及び救急外来受診に対する抑制効果は次のとおりであった（表２）。
表２　接種後最大２年間のロタウイルス胃腸炎による入院及び救急外来受診に対する抑制効果‡［％（９５％信頼区間）］
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・すべての血清型に起因したロタウイルス胃腸炎による入院及び救急外来受診に対する本剤の抑制効果を、本試験及びフィンランドにおける本試験の延長試験（以下、ＦＥＳ）の健康乳児を対象に評価した。なお、本試験の被験者は接種後最大２年間、ＦＥＳの被験者は接種後最大３年間の追跡調査を行った。その結果、ｐｅｒ‐ｐｒｏｔｏｃｏｌ（ＰＰ）解析対象集団及びｉｎｔｅｎｔｉｏｎ‐ｔｏ‐ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）解析対象集団において、すべての血清型に起因したロタウイルス胃腸炎による入院及び救急外来受診に対する本剤の抑制効果が示された（表３）。
表３　すべての血清型に起因したロタウイルス胃腸炎による入院及び救急外来受診に対する追跡期間別の本剤の抑制効果
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（２）ワクチン３回接種完了前の有効性
（初回接種１４日目～２回接種前、２回接種１４日目～３回接種前）
Ｇ１～Ｇ４血清型に起因したロタウイルス胃腸炎（重症度を問わない）に対する３回接種完了前の本剤の予防効果注１）は、いずれの期間においてもプラセボと比較して統計学的に有意ではなかった（５，６７３例の乳児を対象とした有効性コホートにおける追加解析結果）。
Ｇ１～Ｇ４血清型に起因したロタウイルス胃腸炎による入院及び救急外来受診に対する３回接種完了前の本剤の抑制効果は、プラセボと比較して統計学的に有意であった。つまり、本剤初回接種１４日目以降２回接種までの期間の抑制効果が１００％（９５％信頼区間：７２．２、１００）、本剤２回接種１４日目以降３回接種までの期間の抑制効果が９０．９％（９５％信頼区間：６２．９、９９．０）となった（６８，０３８例の乳児を対象とした追加解析結果）。
（３）安全性
本剤接種を受けた生後６～３２週の乳児において、本剤の接種後４２日間に４３．２％（２，０７１／４，８０３例）の副反応が認められた。主な副反応は、発熱１８．９％（９０７／４，８０３例）、下痢１３．５％（６４５／４，８０３例）、易刺激性９．４％（４５０／４，８０３例）、嘔吐７．８％（３７４／４，８０３例）であった。
（４）早産児における有効性及び安全性
２，０７０例（本剤：１，００７例）の在胎２５～３６週で出生した早産児が、本剤又はプラセボ接種を受けた。このうち有効性コホートの早産児２０４例（本剤：９９例）で、ワクチン接種完了後初めてのロタウイルス感染シーズンにおいてＧ血清型（Ｇ１～Ｇ４型）に起因したロタウイルス胃腸炎（重症度を問わない）に対する予防効果注１）は７０．３％（９５％信頼区間：－１５．４、９４．７）であった。また、早産児２，０７０例（本剤：１，００７例）で、ロタウイルス胃腸炎による入院及び救急外来受診に対する抑制効果は、Ｇ１～Ｇ４血清型で１００％（９５％信頼区間：７４．２、１００）、すべての血清型で１００％（９５％信頼区間：８２．２、１００）であった。
安全性については、すべての有害事象の評価を行った早産児（３０８例）において、本剤群とプラセボ群で安全性プロファイルは同様であった。また、発熱、嘔吐、下痢及び易刺激性の発現率は、本剤群とプラセボ群でおおむね類似していた。
１７．１．３　ＨＩＶ感染乳児に対する安全性
ＨＩＶ感染乳児に対する本剤の安全性に関して十分な臨床データはない。また、ＨＩＶ感染乳児に対する水平伝播に関する臨床データはない。
１７．２　製造販売後調査等
１７．２．１　腸重積症発症リスクに関する外国製造販売後調査及び疫学研究
２つの米国の大規模製造販売後安全性調査（０１９試験及びＶａｃｃｉｎｅ　Ｓａｆｅｔｙ　Ｄａｔａｌｉｎｋ：ＶＳＤプロジェクト）において、本剤接種後７日間又は３０日間に腸重積症のリスクの増加は認められなかった。オーストラリアでの製造販売後調査において、１～３ヵ月齢の乳児で、本剤の初回接種後、主に７日間又は２１日間に腸重積症の発症リスクの増加が報告されている。米国でＳｅｌｆ‐Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｉｓｋ　Ｉｎｔｅｒｖａｌ（ＳＣＲＩ）デザインを用いて実施された疫学研究にて本剤接種後の腸重積症発症リスクが検討され、初回接種後２２日から４２日の期間に対し、初回接種後７日間又は２１日間のリスク比（９５％信頼区間）は、それぞれ９．１（２．２、３９）、４．２（１．１、１６）であった。また、初回接種後７日間又は２１日間の１０万接種あたりの腸重積症の発症は、それぞれ１．１２例（９５％信頼区間：０．３３、２．７０）、１．５４例（９５％信頼区間：０．１９、３．２２）の増加を認めた。［８．４参照］
１７．２．２　本剤とＤＰＴ‐ＩＰＶの同時接種試験
生後６週以上１１週未満の健康乳児に本剤と沈降精製百日せきジフテリア破傷風不活化ポリオ混合ワクチン（ＤＰＴ‐ＩＰＶ）を同時接種した際の安全性及び免疫原性を交互接種と比較する製造販売後臨床試験を実施した。同時接種群では本剤とＤＰＴ‐ＩＰＶを同時に３回接種した。交互接種群では本剤とＤＰＴ‐ＩＰＶを、ＤＰＴ‐ＩＰＶは本剤接種後４週以上、本剤はＤＰＴ‐ＩＰＶ接種後２週以上の間隔をあけて交互に３回接種した。各規定来院後１４日間において、同時接種群では乳児１９．１％（１８／９４例）で副反応が認められた。主な副反応は下痢１０．６％（１０／９４例）、発熱４．３％（４／９４例）及び嘔吐３．２％（３／９４例）であった。交互接種群では乳児４５．８％（４４／９６例）で副反応が認められた。主な副反応は下痢３０．２％（２９／９６例）、発熱６．３％（６／９６例）及び嘔吐１１．５％（１１／９６例）であった。同時接種群におけるＤＰＴ‐ＩＰＶ３回接種後４～６週時点の百日せき毒素（ＰＴ）、百日せき繊維状赤血球凝集素（ＦＨＡ）、ジフテリア毒素、破傷風毒素及びポリオウイルス（セービン株：１型、２型、３型）の抗体陽性率はいずれも１００％であり、交互接種群に対する非劣性が示された。

１８．１　作用機序
本剤は、乳児においてＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及びＰ１Ａ［８］ヒト血清型ロタウイルスの中和抗体を誘導するが、ロタウイルス胃腸炎に対して防御作用を示す免疫学的機序は明らかではない。

一包可：

分割：

粉砕：

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