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ノボセブンHI静注用2mg シリンジ

販売名
ノボセブンHI静注用2mg シリンジ
薬価
2mg2mL1瓶(溶解液付) 157343.00円
製造メーカー
ノボ ノルディスク ファーマ

添付文書情報2022年04月改定(第1版)

商品情報

薬効分類名
血漿分画製剤
一般名
エプタコグ アルファ(活性型)(遺伝子組換え)注射用(2)

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効能・効果
1). 血液凝固第8因子に対するインヒビターを保有する先天性血友病又は血液凝固第9因子に対するインヒビターを保有する先天性血友病患者の出血抑制。
2). 後天性血友病患者の出血抑制。
3). 先天性第7因子欠乏症患者における出血傾向の抑制。
4). 血小板に対する同種抗体を保有し、血小板輸血不応状態が過去又は現在みられるグランツマン血小板無力症患者の出血傾向の抑制。
(効能又は効果に関連する注意)
〈グランツマン血小板無力症〉血小板に対する同種抗体は、抗血小板抗体検査等により確認すること。
用法・用量
本剤は製剤に添付された専用溶解用液を全量用いて溶解し、2~5分かけて静脈内に注射する。
1). 血液凝固第8因子又は第9因子に対するインヒビターを保有する先天性血友病患者の出血抑制:初回投与量は90μg/kg(4.5KIU/kg)とする。その後は1回投与量として60~120μg/kg(3~6KIU/kg)を、出血の種類及び程度に応じて適宜増減する。初期は、止血が得られ、臨床的改善が観察されるまで、2~3時間ごとに投与する。その後も治療が必要と判断される期間は、投与間隔を適宜延長する。
なお、軽度から中等度の出血に対しては270μg/kg(13.5KIU/kg)を単回投与することができる。
2). 後天性血友病患者の出血抑制:初回投与量は90μg/kg(4.5KIU/kg)とする。その後は1回投与量として60~120μg/kg(3~6KIU/kg)を、出血の種類及び程度に応じて適宜増減する。初期は、止血が得られ、臨床的改善が観察されるまで、2~3時間ごとに投与する。その後も治療が必要と判断される期間は、投与間隔を適宜延長する。
3). 先天性第7因子欠乏症患者における出血傾向の抑制:15~30μg/kg(0.75~1.5KIU/kg)を止血が得られるまで4~6時間ごとに投与する。出血の種類及び程度に応じて投与量は適宜増減できる。また、投与間隔も適宜調整できる。
4). 血小板に対する同種抗体を保有し、血小板輸血不応状態が過去又は現在みられるグランツマン血小板無力症患者の出血傾向の抑制:80~120μg/kg(4.0~6.0KIU/kg)を止血が得られ、臨床的改善が観察されるまで、1.5~2.5時間ごとに投与する。
(用法及び用量に関連する注意)
7.1. 〈インヒビターを保有する先天性血友病〉270μg/kg(13.5KIU/kg)単回投与後も治療が必要と判断される場合は、本剤の追加投与の使用経験は限られているため、慎重に投与すること。
7.2. 〈インヒビターを保有する先天性血友病〉本剤の投与に際しては、国内外の最新のガイドラインも参照すること。
7.3. 〈グランツマン血小板無力症〉血小板輸血不応状態ではない患者の場合、グランツマン血小板無力症の第一選択療法は血小板輸血である。
肝機能障害患者
8.1. 〈効能共通〉本剤の血友病、先天性第7因子欠乏症及びグランツマン血小板無力症患者への使用に際しては、疾病の治療における本剤の必要性とともに、本剤の製造工程において感染症を防止するための安全対策が講じられていること、動物由来の原料を製造工程に使用していることから感染症伝播の危険性を完全には排除することができないことを患者に対して説明し、理解を得るよう努めること。
8.2. 〈効能共通〉本剤と他の血液凝固因子製剤を併用する場合は、血栓形成等の相互作用が生じる可能性を否定できないため、治療上の有益性と危険性を十分に考慮すること。
8.3. 〈インヒビターを有する先天性血友病、後天性血友病〉在宅治療は、軽度~中等度の出血の場合に可能であるが、患者が定期的に診察を受けている医師と密接な関係が得られている場合のみ行うこと。
8.4. 〈インヒビターを有する先天性血友病、後天性血友病〉インヒビターを有する先天性血友病、後天性血友病の場合、在宅治療は24時間以上は行わないこと。インヒビターを有する先天性血友病、後天性血友病で、出血が制御されなかった場合は、医師の治療を受けること。
8.5. 〈インヒビターを有する先天性血友病、後天性血友病〉手術時における本剤の有効性は、国内では証明されていない。
8.6. 〈先天性第7因子欠乏症患者〉本剤の投与は先天性第7因子欠乏症に関する十分な知識を有する医師のもとで行うこと。
8.7. 〈先天性第7因子欠乏症患者〉原則として本剤の投与前と投与後にプロトロンビン時間を測定すること(また、第7因子凝固活性も測定することが望ましい)。
8.8. 〈先天性第7因子欠乏症患者〉外国において、本剤を投与した第7因子欠乏症患者に第7因子に対する抗体産生やインヒビター産生したとの報告がある(本剤を投与してもプロトロンビン時間の短縮がみられない及び第7因子凝固活性の上昇がみられない場合、あるいは十分な止血効果が得られない場合には第7因子に対するインヒビターの検査を行うなど注意深く対応し、適切な処置を行うこと)。
8.9. 〈先天性第7因子欠乏症患者〉本剤投与により血栓症が起こることがあるため、血栓症のリスクがある患者には注意して投与すること。また、先天性第7因子欠乏症患者の場合、本剤を追加投与する際には、プロトロンビン時間の測定結果などを踏まえ、慎重に対応すること〔9.1.2、9.3肝機能障害患者の項、9.7.1、9.8.1、11.1.1参照〕。
8.10. 〈グランツマン血小板無力症〉本剤の投与はグランツマン血小板無力症に関する十分な知識を有する医師のもとで行うこと。
9.1.1. 敗血症(特に、重度のグラム陰性菌感染に伴う敗血症)患者:治療上、やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと(エンドトキシン血症に伴う播種性血管内凝固(DIC)誘発の危険性を否定できない)〔9.1.2、9.3肝機能障害患者の項、9.7.1、9.8.1、11.1.2参照〕。
9.1.2. 大手術後、挫滅創、DIC、進行性アテローム硬化症のある患者、冠動脈疾患の既往歴のある患者:本剤の投与にあたっては治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、本剤の投与により過剰な凝固系活性化又は血栓を示す徴候・症状があらわれた場合には注意深く観察を行い、適切な処置を行うこと(これらの患者では組織因子が循環血中に正常とされる範囲を超えて発現していること、あるいは凝固障害が発現しやすくなっていることから、血栓形成あるいはDIC誘発及びDIC悪化の危険性が高くなっている可能性がある)〔8.9、9.1.1、9.3肝機能障害患者の項、9.7.1、9.8.1、11.1.1、11.1.2参照〕。
9.1.3. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者:治療上、やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。
9.1.4. マウスたん白質に対する過敏症、ハムスターたん白質に対する過敏症又はウシたん白質に対する過敏症があると思われる患者。
肝機能障害患者:本剤の投与にあたっては治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、本剤の投与により過剰な凝固系活性化又は血栓を示す徴候・症状があらわれた場合には注意深く観察を行い、適切な処置を行うこと(凝固障害が発現しやすくなっていることから、血栓形成あるいはDIC誘発及びDIC悪化の危険性が高くなっている可能性がある)〔8.9、9.1.1、9.1.2、9.7.1、9.8.1、11.1.1、11.1.2参照〕。
相互作用
10.2. 併用注意:抗線溶剤(トラネキサム酸、アミノカプロン酸等)[口腔等、線溶系活性が強い部位での手術に併用するような場合、凝固系がより亢進されるおそれがある(抗線溶剤はプラスミンによるフィブリン分解の阻害等、線溶系の活性を阻害することにより止血作用を発現し、一方、本剤は外因系の凝固能を活性化させる)]。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
重大な副作用
11.1. 重大な副作用
11.1.1. 血栓塞栓症(頻度不明):動脈血栓塞栓症(心筋梗塞、脳梗塞、腸管虚血等)、静脈血栓塞栓症(肺塞栓症、血栓性静脈炎、深部静脈血栓症等)が起こることがある〔8.9、9.1.2、9.3肝機能障害患者の項、9.7.1、9.8.1参照〕。
11.1.2. DIC(頻度不明):血小板数減少及びフィブリノゲン値減少並びにFDP増加、D-ダイマー増加等の凝固系検査異常が認められた場合には適切な処置を行うこと〔9.1.1、9.1.2、9.3肝機能障害患者の項、9.7.1、9.8.1参照〕。
11.2. その他の副作用
1). 過敏症:(頻度不明)アレルギー反応、発疹、そう痒感。
2). 心血管系:(頻度不明)血圧変動。
3). 消化器:(頻度不明)嘔吐。
4). その他:(頻度不明)頭痛、発熱、疼痛、浮腫、プロトロンビン時間短縮。
高齢者
9.8.1. 本剤の投与にあたっては治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、本剤の投与により過剰な凝固系活性化又は血栓を示す徴候・症状があらわれた場合には注意深く観察を行い、適切な処置を行うこと(凝固障害が発現しやすくなっていることから、血栓形成あるいはDIC誘発及びDIC悪化の危険性が高くなっている可能性がある)〔8.9、9.1.1、9.1.2、9.3肝機能障害患者の項、9.7.1、11.1.1、11.1.2参照〕。
9.8.2. 高齢者への270μg/kg単回投与における使用経験はない。
授乳婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること(母乳への移行等のデータがない)。
小児等
9.7.1. 新生児:本剤の投与にあたっては治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、本剤の投与により過剰な凝固系活性化又は血栓を示す徴候・症状があらわれた場合には注意深く観察を行い、適切な処置を行うこと(凝固障害が発現しやすくなっていることから、血栓形成あるいはDIC誘発及びDIC悪化の危険性が高くなっている可能性がある)〔8.9、9.1.1、9.1.2、9.3肝機能障害患者の項、9.8.1、11.1.1、11.1.2参照〕。
取扱い上の注意
14.1. 薬剤調製時の注意14.1.1. 用時、添付の専用溶解用液の全量をバイアルに加えた後、静かに円を描くように回して溶解する(激しく振とうしない)。
14.1.2. 溶解後は、直ちに使用すること。
14.1.3. 溶解後、25℃以下で保存し、6時間以内に使用する、あるいは速やかに冷蔵庫に入れ、凍結を避け保存し、24時間以内に使用する(溶解後、凍結した場合は使用しない)。
14.1.4. 細菌感染を防ぐため、溶解した液はバイアル中にて保存すること。
14.2. 薬剤投与時の注意14.2.1. 他の製剤との混注、あるいは点滴投与はしないこと。
14.2.2. 溶解後、完全に溶けなかったり液が無色澄明にならない場合は使用しないこと。
本剤は特定生物由来製品でないが血液製剤代替医薬品のため、血友病・先天性第7因子欠乏症・グランツマン血小板無力症に投与(処方)した場合、医薬品名、製造番号、投与(処方)日、患者名、住所等を少なくとも20年保存すること。
その他の注意
15.1. 臨床使用に基づく情報〈グランツマン血小板無力症〉本剤を持続注入した症例で、血栓症(肺塞栓を伴う深部静脈血栓症及び尿管内血栓)が報告されていることから、持続注入による投与は行わないこと。
15.2. 非臨床試験に基づく情報カニクイザルの心血管系モデルを用いた試験において、遺伝子組換え活性型血液凝固第7因子と遺伝子組換え血液凝固第13因子を併用投与した場合、それぞれを単独で投与したときよりも低用量で過度の薬理作用による血栓及び死亡が認められた。本剤と遺伝子組換え血液凝固第13因子製剤は併用しないこと。

16.1 血中濃度
<インヒビターを保有する先天性血友病>
インヒビターを保有する血友病A又は血友病B患者において、非出血時に本剤を120μg/kg静脈内単回投与した際の薬物動態パラメータは次の通りである(標準血漿(健常者約50名の血漿プール)の第VII因子凝固活性を100%とした)。
→図表を見る(PDF)

<先天性第VII因子欠乏症患者>
本剤15μg/kg及び30μg/kgを単回投与したとき、2用量の間に用量非依存性パラメータに関する有意差は認められず、全身クリアランスは70.8と79.1mL/hr/kg、定常状態での分布容積は280と290mL/kg、平均滞留時間は3.8と3.75時間、半減期は2.82と3.11時間、血漿回収率18.94と22.2%であった。(外国人データ)

17.1 有効性及び安全性に関する試験
<インヒビターを保有する先天性血友病>
17.1.1 国内第I/II相試験
インヒビターを保有する血友病A又は血友病B患者10例157出血において、本剤の初回投与量は原則として90μg/kgとし、出血部位、程度及び症状等により60~120μg/kgの範囲で増減した場合の止血効果は、著効31.2%、有効26.8%、やや有効38.9%、無効3.2%であり、総有効率(「有効」以上)は58.0%(91/157出血)であった。また、投与間隔が3時間以下の場合の止血効果は、著効42.5%、有効47.5%、やや有効7.5%、無効2.5%であり、総有効率(「有効」以上)は90.0%(36/40出血)であった。本試験では副作用は認められなかった。
17.1.2 海外第III相試験(軽度~中等度の出血に90μg/kg投与(在宅治療))
本試験において、少なくとも本剤を1回投与されたインヒビターを保有する血友病A又は血友病B患者計60例の内、有効性評価の基準を満たした52例614出血について有効性解析結果を示す。これらの出血において、本剤を原則として90μg/kgを3時間ごとに1~3回投与し、止血後効果を維持するためにさらに1回投与したときの止血効果は次のとおりであった。
→図表を見る(PDF)

本試験において、安全性解析対象とされた60例中13例(21.7%)に32件の副作用が認められ、その主なものは、関節出血(13件)及び疼痛(5件)であった。
17.1.3 海外第III相試験(軽度~中等度の出血に270μg/kg単回投与(在宅治療))
インヒビターを保有する血友病A又はB患者を対象として、本剤90μg/kgの3回投与(標準投与法)と270μg/kgの単回投与(単回投与法)を比較検討する無作為割り付け、クロスオーバー、二重盲検試験を実施した。本試験において、有効性は次表に示した指標で評価され、単回投与法は標準投与法と同様の有効性を示した。
→図表を見る(PDF)

本試験において、副作用は認められなかった。
17.1.4 海外第III相試験(軽度~中等度の出血に270μg/kg単回投与(在宅治療))
インヒビターを保有する血友病A又はB患者を対象として、本剤の標準投与法、単回投与法及び活性型プロトロンビン複合体製剤(APCC)75U/kgの単回投与を比較検討する無作為割り付け、クロスオーバー試験(本剤投与法については二重盲検)を実施した。本試験において、有効性は次表に示した指標で評価された。9時間以内に追加の止血治療を必要とした患者の割合は、本剤の単回投与群でAPCCの単回投与群よりも有意に低かった(p=0.032)。全般的な治療反応指標に基づく止血有効率では、3群間に有意差はなかった。
→図表を見る(PDF)

本試験において、副作用は認められなかった。
17.1.5 海外第III相臨床試験(重篤な出血)
インヒビターを保有する血友病A又は血友病B患者11例12出血(CNS出血)において、本剤90μg/kgを止血するまで2時間ごとに静脈内投与(投与量は必要に応じて120μg/kgまで増量)した。止血後は必要に応じて3~4時間ごとに投与を継続したときの止血効果は、有効90.9%(10/11出血)、無効9.1%(1/11出血)であった。11例中1例(1出血)は、本剤の投与に関係なく死亡した。本試験において、11例中1例に1件の副作用(治療効果減弱)が認められた。
17.1.6 海外第III相試験(手術時)
手術を受ける予定のある、インヒビターを保有する血友病A又は血友病B患者14例(大手術6例、小手術8例)において、90μg/kgを手術直前に投与し、2時間ごとに投与を術後48時間まで繰り返した。その後3日間は2~6時間ごとに投与を継続したときの止血効果の判定において、「有効」又は「やや有効」と判定された症例及びその割合は次のとおりであった。
→図表を見る(PDF)

前記患者14例中3例に副作用が認められた。1例に血腫(歯ぐき及びへそ等)、軽度の吐血、メレナ並びに鼻出血、1例にカテーテル挿入部位の腫脹を伴った軽度の浮腫、及び1例に線溶活性の軽度の上昇(フィブリン分解物の上昇)が報告されたが、いずれも重篤な副作用ではなかった。
<先天性第VII因子欠乏症>
17.1.7 国内使用経験
公表文献の13例において10~35μg/kgを2~8時間ごと(その後は適宜延長)に投与したときの有効率は100%であった。13例中1例で臨床検査値異常(血小板減少、フィブリノゲン上昇、血清FDP上昇、軽度のAST及びALT上昇)の副作用が認められた。
製造販売後調査の7例(手術時5例、出血エピソード1例、手術及び出血エピソード1例)において、16~35μg/kg投与したときの有効率は100%であった。なお、5例は公表文献と製造販売後調査の重複である。(先天性第VII因子欠乏症承認時)
国内で製造販売後に実施された使用成績調査において、第VII因子欠乏症患者13例に本剤が投与されたが、本剤との関連性が疑われる副作用は認められなかった。手術時の使用に関する特定使用成績調査においては、17例中3例(17.6%)に8件の副作用が認められ、その主なものは臨床検査値異常であった。(使用成績調査及び特定使用成績調査終了時)
17.1.8 海外6カ国における緊急使用プログラム
先天性第VII因子欠乏症患者を対象とした海外6カ国における緊急使用プログラムの32例(手術26件、出血エピソード43出血)において、推奨用法・用量として15~30μg/kg(実投与量6~98μg/kg、中央値22μg/kg)を4~6時間ごとに投与したとき、手術時の出血では96%(25/26件)、出血エピソードでは86%(37/43出血)が有効であった。本剤との関連性が疑われる副作用は4例4件(抗第VII因子抗体産生、発熱、疼痛、高血圧)であった。
<グランツマン血小板無力症>
17.1.9 海外使用経験
海外14カ国、37施設から、本剤が投与されたグランツマン血小板無力症(ただし、血小板に対する同種抗体や血小板輸血不応状態が確認されていない症例を含む)の症例を集積した結果、重度及び中等度の出血エピソードにおいて80μg/kg以上を2.5時間以内の投与間隔で3回以上反復投与した場合、本剤投与後48時間以内に止血できた出血エピソードの割合は78.0%(32/41件)であった。重篤な副作用として、2件の血栓症(肺塞栓症を伴う深部静脈血栓症及び尿管内血栓)が報告された。

18.1 作用機序
本剤が含有する遺伝子組換え活性型血液凝固第VII因子が、損傷部位において組織因子と複合体を形成し、第X因子を活性化させることによるものと考えられている。
18.2 止血効果
In vitro試験において、第VIII因子欠乏又は第IX因子欠乏血漿に本剤を添加すると、プロトロンビン時間及び活性化部分トロンボプラスチン時間の短縮が認められた。また、抗第VIII因子抗体の投与により、血友病Aを誘発させたウサギ又は、血友病A及びBのイヌにおいて、本剤投与による出血時間の改善が認められた。ウサギ鬱血モデルを用いた試験では、本剤の投与により、局所的な血栓形成が示されたが、血小板数及びフィブリノゲンに影響は認められなかった。

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