ノボエイト静注用１０００

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効能・効果

血液凝固第８因子欠乏患者における出血傾向の抑制。

用法・用量

本剤を添付の溶解液全量で溶解し、１～２ｍＬ／分で緩徐に静脈内に注射する。
１回体重１ｋｇ当たり１０～３０国際単位を投与するが、症状に応じて適宜増減する。
定期的に投与する場合、体重１ｋｇ当たり２０～４０国際単位を隔日投与、又は２０～５０国際単位を週３回投与し、１２歳未満の小児に対しては体重１ｋｇ当たり２５～５０国際単位を隔日投与、又は２５～６０国際単位を週３回投与する。
＜用法・用量に関連する使用上の注意＞
１国際単位（ＩＵ）の第８因子活性は健常人の血漿１ｍＬ中の第８因子活性に相当する。必要量は、体重１ｋｇ当たり１ＩＵの第８因子の投与により血漿第８因子活性が２ＩＵ／ｄＬ上昇するという経験則より、次の計算式に基づいて算出する。
必要な単位（ＩＵ）＝体重（ｋｇ）×第８因子の目標上昇値（％又はＩＵ／ｄＬ）×０．５（ＩＵ／ｋｇ／ＩＵ／ｄＬ）。
出血症状の程度に応じて必要な期間、次に示す第８因子活性（％又はＩＵ／ｄＬ）を下回らないように維持する。用量及び投与の間隔は臨床的な効果が得られるように個々の症例に応じて調整する。
出血エピソード及び外科手術における用量の指標：
１．出血：
１）．軽度（関節内出血、筋肉内出血又は口腔内出血の早期）：必要な第８因子活性値２０～４０（％）（ＩＵ／ｄＬ）、投与の間隔は１２～２４時間毎、治療期間は疼痛が改善し、出血エピソードが回復するまで。
２）．中等度（より進行した関節内出血、筋肉内出血又は血腫）：必要な第８因子活性値３０～６０（％）（ＩＵ／ｄＬ）、投与の間隔は１２～２４時間毎、治療期間は疼痛や急性の障害が回復するまで３～４日又はそれ以上。
３）．重度（生命を脅かす出血）：必要な第８因子活性値６０～１００（％）（ＩＵ／ｄＬ）、投与の間隔は８～２４時間毎、治療期間は危機的状況から脱するまで。
２．外科手術：
１）．小手術（抜歯を含む）：必要な第８因子活性値３０～６０（％）（ＩＵ／ｄＬ）、投与の間隔は２４時間毎、治療期間は必要に応じて回復するまで。
２）．大手術：必要な第８因子活性値８０～１００（％）（ＩＵ／ｄＬ）（手術前～術後）、８～２４時間毎に注射し、第８因子レベルを創傷が治癒するまで維持する。引き続き７日間、第８因子レベルを３０～６０％（ＩＵ／ｄＬ）に維持する。

慎重投与

１．ハムスター細胞由来の生物学的製剤に過敏症の既往歴のある患者。
２．本剤の成分又は他の第８因子製剤に対し過敏症の既往歴のある患者。

重要な基本的注意

１．本剤の投与によりアナフィラキシーを含むアレルギー反応が現れることがあるので、観察を十分に行う。
２．患者の血中に血液凝固第８因子に対するインヒビター発生する恐れがある。特に、血液凝固第８因子製剤による補充療法開始後、投与回数が少ない時期（補充療法開始後の比較的早期）や短期間に集中して補充療法を受けた時期にインヒビター発生しやすいことが知られている。本剤を投与しても予想した止血効果が得られない場合には、インヒビター発生を疑い、血液凝固第８因子回収率や血液凝固第８因子に対するインヒビターの検査を行うなど注意深く対応し、適切な処置を行う。
３．本剤の在宅自己注射は、医師がその妥当性を慎重に検討し、患者又はその家族が適切に使用可能と判断した場合のみに適用する。本剤を在宅自己注射で処方する際には、使用
方法等の患者教育を十分に実施した後、在宅にて適切な治療が行えることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施する。また、患者又はその家族に対し本剤の注射により発現する可能性のある副作用等についても十分説明し、在宅自己注射後何らかの異常の認められた場合や投与後の止血効果が不十分な場合には速やかに医療機関へ連絡するよう指導する。在宅自己注射適用後、在宅自己注射の継続が困難な場合には、医師の管理下で慎重に観察するなど、適切な対応を行う。

副作用

国際共同治験において、本剤を投与した安全性評価対象症例２１４例（国内９例、海外２０５例）中１７例（国内２例、海外１５例）（７．９％）に２６件の副作用が認められた。その主なものは注射部位紅斑３件／３例（発現症例率１．４％）、肝酵素上昇４件／３例（発現症例率１．４％）及び発熱２件／２例（発現症例率０．９％）であった（承認時）。

重大な副作用

１．重大な副作用
ショック、アナフィラキシー：ショック、アナフィラキシーが現れることがあるので、観察を十分に行い、蕁麻疹、胸部圧迫感、喘鳴、低血圧、過敏症等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。

２．その他の副作用
１）．過敏症：（１％未満）発疹。
２）．肝臓：（１％以上）肝酵素上昇（ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇等）。
３）．循環器：（１％未満）高血圧、心拍数増加、洞頻脈。
４）．精神神経系：（１％未満）眩暈、頭痛、不眠症。
５）．筋・骨格：（１％未満）筋骨格硬直。
６）．注射部位：（１％以上）注射部位反応（紅斑等）。
７）．その他：（１％未満）浮腫、発熱、疲労、熱感。

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与する。

妊婦・産婦・授乳婦等への投与

妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ投与する。

取扱い上の注意

１．調製時：１）．添付の溶解液以外は使用しない。
２）．他の製剤と混注しない。
３）．溶解後は直ちに使用する。
４）．使用後の残液は細菌汚染の恐れがあるので使用しない。
２．保存時（溶解後）：１）．溶解後、２～８℃で保存する場合は２４時間以内に使用し、３０℃以下で保存する場合は４時間以内に使用する（３０℃以下で４時間を超えて保存する場合、分解物が認められる可能性がある）。
２）．溶解した液はバイアル中にて保存する。
３）．溶解時に沈殿・混濁が認められるものや溶解後に凍結したものは使用しない。
３．在宅自己注射：１）．患者が家庭で保存する場合においては、冷蔵庫内での保存が望ましいが、取り出して４０℃以下で保存した場合、使用期限を超えない範囲で次の期間内は使用できる（再び冷蔵庫に戻さない）；①３０℃を超えない場合１２カ月以内、②３０℃超の場合３カ月以内。
２）．冷蔵庫の外で保存した場合は、再び冷蔵庫に戻さないように指導する。
３）．光の影響を防ぐために、薬剤バイアルは外箱に入れた状態で保存する。
４）．子供による誤用等を避けるため、薬剤の保管に十分注意する。
５）．使用済みの医療機器の処理については、主治医の指示に従う。
記録の保存：本剤は特定生物由来製品ではないが血液製剤代替医薬品であることから本剤を血液凝固第８因子欠乏患者に投与（処方）した場合は、医薬品名、製造番号、投与（処方）日、使用患者名、住所等を記録し、少なくとも２０年間保存する。

その他の注意

本剤はｖｏｎ　Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子を含んでいない。

１．１２歳以上の日本人及び外国人の重症型血友病Ａ患者（ＦＶＩＩＩ活性が１％以下）を対象に、本剤（５０ＩＵ／ｋｇ）を静脈内単回投与した際の薬物動態パラメータは次のとおりであった。
→図表を見る（PDF）

２．外国人小児の重症型血友病Ａ患者（ＦＶＩＩＩ活性が１％以下）を対象に、本剤（５０ＩＵ／ｋｇ）を静脈内単回投与した際の薬物動態パラメータは次のとおりであった。
→図表を見る（PDF）

治療歴のある重症型血友病Ａ患者（ＦＶＩＩＩ活性が１％以下）を対象とした、定期補充療法及び出血時治療における本剤の安全性及び有効性を検討する、多施設共同、非盲検、非対照試験を３試験実施した。
これら３試験の治療歴のある重症型血友病Ａ患者（ＦＶＩＩＩ活性が１％以下）２１３例（インヒビターを保有しない１２歳以上の青年及び成人患者が１５０例、１２歳未満の小児患者が６３例）において、第ＶＩＩＩ因子インヒビターの発生は認められなかった。
２１３例中１５８例／９９１件の出血において、外傷性出血は小児患者で多く、自然出血は青年及び成人患者で多かった。出血の大部分は、重症度が軽度又は中等度の出血であり、最も出血が多かった部位は関節であった。
止血効果は９９１件の出血のうち、８３８件（８４．６％）が「著効」又は「有効」、１１１件（１１．２％）が「やや有効」、１７件（１．７％）が無効、２５件（２．５％）が「不明」であり、８９８件（９０．６％）は１～２回の投与で止血した。
出血部位別の止血の成功率
→図表を見る（PDF）

出血抑制治療（定期補充療法）における年換算の推定出血率は４．８９回／人・年であった。
外国人患者１１例（青年１例及び成人１０例）において１１件の手術が行われ（大手術１０件及び小手術１件）、すべての手術において止血治療は「著効」又は「有効」であった。

血友病Ａマウス（ＦＶＩＩＩノックアウト：ＦＶＩＩＩ‐ＫＯ）の尾出血モデル及び膝部損傷モデルにおいて止血効果が認められた。
また、血友病Ａイヌにおいて全血凝固時間が正常化した。

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