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アディノベイト静注用キット3000

販売名
アディノベイト静注用キット3000
薬価
3,000国際単位1キット(溶解液付) 261956.00円
製造メーカー
武田薬品

添付文書情報2023年06月改定(第2版)

商品情報

薬効分類名
血漿分画製剤
一般名
ルリオクトコグ アルファ ペゴル(遺伝子組換え)キット

-

効能・効果
血液凝固第8因子欠乏患者における出血傾向の抑制。
用法・用量
本剤を添付の溶解液5mLで溶解し、緩徐に静脈内に注射する。なお、10mL/分を超えない速度で注入すること。
通常、1回体重1kg当たり10~30国際単位を投与するが、患者の状態に応じて適宜増減する。
定期的に投与する場合、通常、成人及び12歳以上の小児には、1回体重1kg当たり40~50国際単位を週2回投与するが、患者の状態に応じて、1回体重1kg当たり40~50国際単位を2日間隔、1回体重1kg当たり40~80国際単位を3~7日間隔で投与できる。ただし、投与間隔を4~7日間隔に延長する場合は、一定期間出血が認められないことを確認のうえで、5日間隔投与まで、さらに7日間隔投与まで段階的に延長すること。
12歳未満の小児には、1回体重1kg当たり40~60国際単位を週2回投与するが、患者の状態に応じて、1回体重1kg当たり40~60国際単位を2日間隔、1回体重1kg当たり40~80国際単位を3~4日間隔で投与できる。ただし、投与間隔を4日間隔に延長する場合は、一定期間出血が認められないことを確認のうえで延長すること。
(用法及び用量に関連する注意)
7.1. 体重1kg当たり1国際単位(IU)の本剤を投与することにより、血漿中の第8因子レベルが2%(2IU/dL)上昇することが見込まれる。必要量は次の計算式に基づいて算出すること。
必要量[IU]=体重[kg]×第8因子の目標上昇値[%又はIU/dL]×0.5[(IU/kg)/(IU/dL)]。
7.2. 出血時に使用する場合は、出血の程度に応じて次の目標第8因子レベルを参考に、個々の症例において投与量及び投与頻度を調整すること。
[出血時における投与量及び投与頻度の目安]
1). 軽度(初期の関節内出血、軽度の筋肉内出血、軽度の口腔内出血):目標第8因子レベル20-40(%又はIU/dL)、投与量10-20(IU/kg)、投与頻度は12-24時間おきに出血症状消失まで。
2). 中等度(中等度の筋肉内出血、口腔内出血、著明な/より広範な関節内出血、及び既知の外傷):目標第8因子レベル30-60(%又はIU/dL)、投与量15-30(IU/kg)、投与頻度は12-24時間おきに出血症状消失まで。
3). 重度(消化管出血、頭蓋内出血、腹腔内出血、胸郭内出血、中枢神経系の出血、咽頭後隙/後腹膜腔又は腸腰筋鞘内の出血、骨折、頭部外傷):目標第8因子レベル60-100(%又はIU/dL)、*投与量30-60(IU/kg)、投与頻度は8-12時間おきに出血症状消失まで[*:通常、50IU/kg投与で100%(IU/dL)の第8因子レベル上昇が見込まれる]。
7.3. 周術期に使用する場合は、手術・処置に応じて必要な第8因子レベル以上を保つように投与量及び投与頻度を調整すること。
[周術期における投与量及び投与頻度の目安]
1). 小手術(抜歯を含む):必要な第8因子レベル30-60(%又はIU/dL)、投与量15-30(IU/kg)、投与頻度は8-24時間おきに出血消失まで。
2). 大手術(頭蓋内、腹腔内、胸腔内の手術、関節置換術):必要な第8因子レベル80-100(%又はIU/dL)、投与量40-50(IU/kg)、投与頻度は8-24時間おきに創傷治癒まで。
7.4. 定期的な投与の用法及び用量は患者の薬物動態、患者の状態等を考慮して決定すること。なお、投与間隔を4~5日間隔に延長、さらに投与間隔を6~7日間隔に延長する場合は、投与中の投与間隔において直近6ヵ月間程度出血状況が安定していることを確認したうえで、投与間隔延長の要否及び適切な投与量を慎重に判断すること。また、投与間隔延長後に出血が増加した場合は、速やかに用法及び用量の変更を検討すること。
合併症・既往歴等のある患者
8.1. 本剤の投与は、血友病の治療経験をもつ医師のもとで開始すること。
8.2. 患者の血中に血液凝固第8因子に対するインヒビター発生するおそれがある。
特に、血液凝固第8因子製剤による補充療法開始後、投与回数が少ない時期(補充療法開始後の比較的早期)や短期間に集中して補充療法を受けた時期にインヒビター発生しやすいことが知られている。本剤を投与しても予想した止血効果が得られない場合には、インヒビター発生を疑い、血液凝固第8因子回収率や血液凝固第8因子に対するインヒビターの検査を行うなど注意深く対応し、適切な処置を行うこと。
8.3. 十分な血液凝固第8因子レベルに到達・維持していることを確認するため、必要に応じ血漿中血液凝固第8因子レベルをモニタリングすること。
8.4. 本剤の在宅自己注射は、医師がその妥当性を慎重に検討し、患者又はその家族が適切に使用可能と判断した場合のみに適用すること。本剤を在宅自己注射で処方する際には、使用方法等の患者教育を十分に実施した後、在宅にて適切な治療が行えることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、患者又はその家族に対し本剤の注射により発現する可能性のある副作用等についても十分説明し、在宅自己注射後何らかの異常が認められた場合や注射後の止血効果が不十分な場合には速やかに医療機関へ連絡するよう指導すること。在宅自己注射適用後、在宅自己注射の継続が困難な場合には、医師の管理下で慎重に観察するなど、適切な対応を行うこと。
9.1.1. 本剤の成分に対し過敏症、マウスタンパク質に対し過敏症又はハムスタータンパク質に対し過敏症の既往歴のある患者。
9.1.2. 他の血液凝固第8因子製剤に対し過敏症の既往歴のある患者。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
重大な副作用
11.1. 重大な副作用
11.1.1. ショック、アナフィラキシー(頻度不明):じん麻疹、悪心、血管浮腫、呼吸困難、血圧低下、頻脈等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
11.2. その他の副作用
1). 過敏症:(1%未満)じん麻疹、発疹。
2). 感染症:(1%未満)中耳炎、上気道感染。
3). 血液:(1%未満)好酸球数増加、ヘマトクリット増加、単球数減少。
4). 消化器:(1%未満)下痢、悪心。
5). 投与部位:(1%未満)注射部位疼痛。
6). 肝臓:(1%未満)AST上昇、ALT上昇、高ビリルビン血症、脂肪肝。
7). 筋骨格系:(1%未満)関節痛。
8). 神経系:(1%未満)頭痛、浮動性めまい。
9). 眼:(1%未満)眼充血。
10). 血管:(1%未満)潮紅。
11). 呼吸器:(1%未満)喀血。
12). その他:(1%未満)脂質異常症、高トリグリセリド血症、血中コレステロール増加、高比重リポ蛋白増加。
高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること(一般に高齢者では生理機能が低下している)。
授乳婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること(生殖発生毒性試験は実施していない)。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
取扱い上の注意
14.1. 薬剤調製時の注意14.1.1. 調製前に、室温に戻しておくこと。
14.1.2. 装着されている溶解液以外は使用しないこと。本剤に溶解液全量を加えた後、静かに円を描くように回して溶解する(激しく振とうしない)。
14.1.3. 他の製剤と混合しないこと。
14.1.4. 使用後の残液は細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと。
14.2. 薬剤投与時の注意14.2.1. 溶解した液は、無色澄明である(沈殿の認められるもの又は混濁しているものは使用しない)。
14.2.2. 溶解後は冷蔵せず、室温(30℃以下)にて3時間以内に使用する(3時間以内に使用されない場合は、廃棄する)。
14.3. 薬剤交付時の注意14.3.1. 患者が家庭で保存する場合においては、冷蔵庫内で保存することが望ましいが、室温(30℃以下)で保存することもでき、室温で保存した場合には、使用期限を超えない範囲で3ヵ月以内に使用し、再び冷蔵庫に戻さないように指導すること。
14.3.2. 子供による誤用等を避けるため、薬剤の保管には十分注意すること。
14.3.3. 使用済の医療機器等の処理については、主治医の指示に従うこと。
本剤は特定生物由来製品ではないが血液製剤代替医薬品であることから本剤投与又は処方した場合は医薬品名(販売名)、製造番号、投与又は処方した日、投与又は処方を受けた患者氏名、住所等を記録し少なくとも20年間保存すること。
その他の注意
15.1. 臨床使用に基づく情報本剤はvon Willebrand因子を含んでいない。

16.1 血中濃度
16.1.1 国際共同第II/III相試験(成人及び小児)
12歳以上の重症型血友病A患者を対象に、本剤及びルリオクトコグ アルファ45±5IU/kgを静脈内単回投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった。本剤の平均消失半減期はルリオクトコグ アルファと比較して1.4倍であった。
→図表を見る(PDF)

そのうち、日本人患者における薬物動態パラメータは次のとおりであった。
→図表を見る(PDF)

16.1.2 海外第III相試験(小児)
12歳未満の重症型血友病A患者を対象に、本剤60±5IU/kgを静脈内単回投与したときの母集団薬物動態パラメータは次のとおりであった(外国人データ)。
→図表を見る(PDF)

17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国際共同第II/III相試験(成人及び小児)
治療歴のある12歳以上の重症型血友病A患者を対象に、定期投与(45±5IU/kg、週2回(3~4日に1回))及び出血時投与(10~60IU/kg)における治療効果を多施設非盲検並行群間比較試験により検討した。
(1)定期的な投与
定期投与及び出血時投与の各群の年間出血回数(中央値)は次表のとおりであり、定期投与を受けた患者のうち40例(39.6%)で出血エピソードを認めなかった。
年間出血回数(中央値)
→図表を見る(PDF)

(2)出血時の止血効果
治療歴のある12歳以上の重症型血友病A患者118例で、止血治療した518件の出血エピソードのうち、219件(42.3%)が「著効」、279件(53.9%)が「有効」、15件(2.9%)が「やや有効」、3件(0.6%)が「無効」、2件(0.4%)が「不明」であった。輸注1回あたりの投与量の中央値は29.0IU/kgであった。
止血効果
→図表を見る(PDF)

(3)副作用
137例中7例(5.1%)に副作用が認められた。主な副作用は頭痛3例(2.2%)であった。
17.1.2 海外第III相試験(小児)
治療歴のある12歳未満の重症型血友病A患者を対象に、定期投与(50±10IU/kg、週2回)による治療効果を多施設非対照非盲検試験により検討した(外国人データ)。
(1)定期的な投与
定期投与を受けた66例について、全ての出血の年間出血回数(中央値)は2.0であり、25例(37.9%)で出血エピソードを認めなかった。
(2)出血時の止血効果
治療歴のある12歳未満の重症型血友病A患者66例で、止血治療した70件の出血エピソードのうち、「著効」又は「有効」は90.0%(63件)、1回又は2回の輸注で止血が達成された割合は91.4%(64件)であった。輸注1回あたりの投与量の中央値は46.1IU/kgであった。
(3)副作用
66例中1例(1.5%)にじん麻疹が報告された。
17.1.3 海外第III相試験(成人及び小児)
治療歴のある2~75歳の重症型血友病Aを有する手術患者15例を対象に、FVIIIの目標レベル(大手術では正常値の80~100%、小手術では正常値の30~60%)を達成するよう被験者ごとに設定した用量で、周術期管理に対する有効性を多施設非盲検試験により検討した(外国人データ)。
(1)周術期の止血効果
治療歴のある重症型血友病Aを有する手術患者15例(大手術11例、小手術4例)での周術期の止血効果は全て「著効」であった。
(2)副作用
本剤が投与された22例中、頭痛及び肝酵素(ALT)上昇が各1例(4.5%)で報告された。
17.1.4 国際共同第III相試験(成人及び小児)
治療歴のある小児及び75歳以下の重症型血友病A患者を対象に、固定用量定期投与(45±5IU/kg(12歳以上)、50±10IU/kg(12歳未満)、週2回)及びPKテーラード定期投与(FVIIIトラフ値3%を目標として投与レジメンを個別調整)による治療効果を多施設非盲検試験により検討した。固定用量定期投与では連続6ヵ月間年間出血がゼロであった場合には週2回投与から5日間隔投与、さらに7日間隔投与と段階的に延長することを可とした。
(1)定期的な投与
固定用量定期投与215例(日本人9例を含む)での週2回投与、5日間隔投与、及び7日間隔投与における年間出血回数(中央値[最大値、最小値])はそれぞれ0.408[17.290、0.000]、0.508[15.010、0.000]、0.745[17.393、0.000]であった。
PKテーラード定期投与25例における年間出血回数(中央値[最大値、最小値])は0.000[5.707、0.000]であった。
(2)副作用
216例中11例(5.1%)に副作用が認められた。主な副作用は、上気道感染及び好酸球数増加が各2例(0.9%)であった。
17.1.5 海外第III相試験(成人及び小児)
治療歴のある12歳以上65歳以下の重症型血友病A患者を対象に、60±5IU/kgを単回投与後にPK評価後、FVIIIトラフ値1%~3%(標準治療群、57例)又は8%~12%(強化治療群、58例※)を目標として投与レジメンを個別調整したときの治療効果を多施設非盲検試験により検討した(外国人データ)。
※承認用法・用量の範囲外
(1)定期的な投与
FVIIIトラフ値1%~3%、8%~12%を目標として投与レジメンを個別調整したときの12ヵ月の投与期間のうち後半6ヵ月間の出血ゼロの割合(点推定値)はそれぞれ0.421、0.621(p=0.0545)であった。
(2)副作用
標準治療群57例中3例(5.3%)に副作用が認められた。主な副作用は、単球数減少2例(3.5%)であった。強化治療群58例中6例(10.3%)に副作用が認められた。主な副作用は、注入に伴う反応2例(3.4%)であった。

18.1 作用機序
本剤は活性化血液凝固第IX因子、リン脂質、カルシウムとともに血液凝固第X因子を活性化することにより内因性凝固に寄与する。
18.2 薬理作用
血友病Aマウス(FVIIIノックアウト)を用いた尾端出血モデル及び頸動脈閉塞モデルにおいて、ルリオクトコグ アルファと比較し止血効果の延長が認められた。

製造販売会社
武田薬品
販売会社
 

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