レフィキシア静注用２０００

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効能・効果

血液凝固第９因子欠乏患者における出血傾向の抑制。

用法・用量

本剤を添付の専用溶解用液全量で溶解し、次記のとおり、４ｍＬ／分を超えない速度で緩徐に静脈内に注射する。
１）．　出血時の投与：
①．　軽度から中等度：４０ＩＵ／ｋｇを投与する。患者の状態に応じて、１回４０ＩＵ／ｋｇの追加投与ができる。
②．　重度又は生命を脅かす出血：８０ＩＵ／ｋｇを投与する。
２）．　手術時の投与：
①．　小手術：術前に４０ＩＵ／ｋｇを投与する。
②．　大手術：術前に８０ＩＵ／ｋｇを投与するが、手術中の血中の血液凝固第９因子活性が約１００％（１ＩＵ／ｍＬ）に維持されるように必要に応じて調整する。術後は、血中の血液凝固第９因子活性の目標値に応じて、術前投与の２４～４８時間後に４０ＩＵ／ｋｇを投与する。術後最初の７日間は、血中の血液凝固第９因子活性が約５０％（０．５ＩＵ／ｍＬ）を維持するように投与する。
３）．　定期的な投与：４０ＩＵ／ｋｇを週１回投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　出血の程度は次の例を指標として判断すること。
・　軽度から中等度の出血
合併症を伴わない関節内出血、筋肉内出血、口腔内出血又は血腫。
・　重度又は生命を脅かす出血
腸腰筋内出血、多量の筋肉内出血、咽頭内出血、後腹膜出血、咽後出血、中枢神経系出血。
７．２．　重度又は生命を脅かす出血に対する追加投与を行う場合は、患者の状態に応じて、医師の判断により行うこと。
７．３．　２４時間の最大投与量は２００ＩＵ／ｋｇとし、１時間以上の間隔をあけて投与すること。出血時又は手術時の投与においては、１回当たりの最大投与量は８０ＩＵ／ｋｇとすること。

肝機能障害患者

８．１．　本剤の投与は、血友病の治療経験をもつ医師のもとで開始すること。
８．２．　患者の血中に血液凝固第９因子に対するインヒビター発生するおそれがある。
本剤を投与しても予想した止血効果が得られない場合はインヒビター発生を疑い、血液凝固第９因子回収率や血液凝固第９因子に対するインヒビターの検査を行うなど注意深く対応し、適切な処置を行うこと。
８．３．　十分な血液凝固第９因子レベルに到達・維持していることを確認するため、必要に応じ、血漿中血液凝固第９因子レベルをモニタリングすること（本剤投与後に血液凝固第９因子活性を測定する場合は、最新の情報（「血液凝固第９因子活性測定の手引き」）を参照し、適切な試薬を用いて測定を行うこと（測定試薬の種類により、測定結果が見かけ上、高値又は低値を示すことがある））。
８．４．　本剤の在宅自己注射は、医師がその妥当性を慎重に検討し、患者又はその家族が適切に使用可能と判断した場合のみに適用すること。本剤を在宅自己注射で処方する際には、使用方法等の患者教育を十分に実施した後、在宅にて適切な治療が行えることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、患者又はその家族に対し本剤の注射により発現する可能性のある副作用等についても十分説明し、在宅自己注射後何らかの異常が認められた場合や投与後の止血効果が不十分な場合には速やかに医療機関へ連絡するよう指導すること。在宅自己注射適用後、在宅自己注射の継続が困難な場合には、医師の管理下で慎重に観察するなど、適切な対応を行うこと。
９．１．１．　本剤の成分に対し過敏症又はハムスター細胞由来の生物学的製剤に対し過敏症の既往歴のある患者。
９．１．２．　血液凝固第９因子製剤に対し過敏症の既往歴のある患者：過敏症の既往歴のある患者には、血液凝固第９因子に対するインヒビターの有無を確認すること〔９．１．３参照〕。
９．１．３．　血液凝固第９因子に対するインヒビターが発生した患者：アレルギー反応の発現の可能性を考慮して、投与初期はアレルギー反応に対する適切な処置が可能な医師のもとで投与すること（血液凝固第９因子投与によりアナフィラキシーのリスクが増加する可能性がある）〔９．１．２、１１．１．１参照〕。
９．１．４．　術後の患者、血栓塞栓性事象のリスクのある患者、線維素溶解の徴候又は播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）のある患者：投与に際しては、本剤の治療上の有益性と血栓塞栓性合併症のリスクを勘案すること〔１１．１．２参照〕。
肝機能障害患者：投与に際しては、本剤の治療上の有益性と血栓塞栓性合併症のリスクを勘案すること〔１１．１．２参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（頻度不明）：じん麻疹、悪心、血管浮腫、呼吸困難、血圧低下、頻脈等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔９．１．３参照〕。
１１．１．２．　血栓塞栓症（頻度不明）〔９．１．４、９．３肝機能障害患者の項、９．７．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（１％未満）アレルギー反応。
２）．　皮膚：（１％以上）皮膚そう痒症。
３）．　注射部位：（１％以上）注射部位反応（腫脹、発疹、紅斑、疼痛）。
４）．　その他：（頻度不明）インヒビター発生［実施中の臨床試験において、治療歴のない患者でインヒビターの発生が報告されている］。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること（生殖発生毒性試験は実施していない）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等

９．７．１．　新生児：投与に際しては、本剤の治療上の有益性と血栓塞栓性合併症のリスクを勘案すること〔１１．１．２参照〕。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤及び添付の専用溶解用液を冷所保存している場合、調製前に室温に戻しておくこと。
１４．１．２．　添付の専用溶解用液以外は使用しないこと。
１４．１．３．　本剤の溶解用液全量を加えた後、バイアルを静かに円を描くように回して溶解する（激しく振とうしない）。
１４．１．４．　他の製剤と混合しないこと。
１４．１．５．　溶解後はできるだけ速やかに使用する（速やかに使用しない場合は薬液をバイアルに入れた状態で凍結を避け、２～８℃で２４時間、室温（３０℃以下）で４時間保存でき、これらの保存条件を満たさない場合は廃棄する）。
１４．１．６．　使用後の残液は細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　沈殿・混濁が認められるものは使用しないこと。
１４．３．　薬剤交付時の注意１４．３．１．　患者が家庭で保存する場合においては、冷蔵庫内で保存することが望ましいが、室温（３０℃以下）で保存することもでき、室温で保存した場合には、使用期限を超えない範囲で６ヵ月以内に使用し、再び冷蔵庫に戻さないように指導すること。
１４．３．２．　子供による誤用等を避けるため、薬剤の保管に十分注意すること。
１４．３．３．　光の影響を防ぐために、薬剤バイアルは外箱に入れた状態で保存すること。
１４．３．４．　使用済みの医療機器の処理については、主治医の指示に従うこと。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報本剤の反復投与毒性試験（ラット及びサル）において、免疫組織染色により脳脈絡叢上皮細胞にポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が検出された。また、本剤に含まれる４０ｋＤａのＰＥＧ単体の反復投与毒性試験（ラット及びサル）において、脳脈絡叢マクロファージ空胞化（ラット）＊及び脳脈絡叢上皮細胞空胞化（サル）＊が認められた。
＊）臨床用量（４０ＩＵ／ｋｇ／週）に含まれるＰＥＧの約１９６倍相当量を投与。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与時の薬物動態
日本人及び外国人の血友病Ｂ患者（血液凝固第ＩＸ因子（ＦＩＸ）活性２％以下）を対象に、本剤（４０ＩＵ／ｋｇ）を静脈内単回投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった。
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１６．１．２　反復投与時の薬物動態
血友病Ｂ患者（ＦＩＸ活性が２％以下）を対象に、本剤（４０ＩＵ／ｋｇ）を週１回反復静脈内投与したときの定常状態における薬物動態パラメータは次のとおりであった。ＦＩＸ活性が０．４０ＩＵ／ｍＬ（すなわち非血友病状態のＦＩＸ活性レベル）を上回る時間は１投与間隔中５．４日と推定された（外国人データ）。
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１６．１．３　反復投与時のＦＩＸ活性トラフ値
日本人及び外国人の血友病Ｂ患者（ＦＩＸ活性２％以下）を対象に、本剤（４０ＩＵ／ｋｇ）を週１回反復静脈内投与したときの定常状態における年齢別ＦＩＸ活性トラフ値は次のとおりであった。いずれの年齢層においても、試験期間（５２週）を通してＦＩＸ活性のトラフ値＞０．１５ＩＵ／ｍＬが維持された。
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１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　第ＩＩＩ相国際共同試験（ＮＮ７９９９‐３７４７試験）
治療歴のある１３～７０歳のインヒビターを保有しない血友病Ｂ患者（ＦＩＸ活性値が２％以下）７４例（日本人８例を含む）を対象に、定期投与及び出血時投与における本剤の安全性及び有効性を検討した。試験には定期投与群２群（１０ＩＵ／ｋｇ注）及び４０ＩＵ／ｋｇの週１回投与）及び出血時投与群１群が設けられた。すべての患者において、軽度又は中等度の出血時には本剤４０ＩＵ／ｋｇを、重度の出血時には本剤８０ＩＵ／ｋｇを投与することとした。
本剤の定期投与（４０ＩＵ／ｋｇ週１回）を受けた患者２９例（日本人２例を含む）における年換算出血率の中央値［最小値、第１四分位点、第３四分位点、最大値］は、１．０４［０．００、０．００、４．００、３７．７８］であった。すべての患者でみられた出血に対する本剤の止血効果について、「著効」又は「有効」と評価された出血の割合は９２．４％（３１５／３４１回）であった。定期投与（１０ＩＵ／ｋｇ及び４０ＩＵ／ｋｇ）群ならびに出血時投与群の計７４例中１２例（１６．２％）で１９件の副作用が報告された。いずれの事象も非重篤で軽度であった。ＦＩＸに対するインヒビターの発生は認められなかった。
注）定期的な投与における本剤の承認用量は４０ＩＵ／ｋｇを週１回投与である。
１７．１．２　第ＩＩＩ相国際共同試験（ＮＮ７９９９‐３７７４試験）（小児試験）
治療歴のある１２歳以下のインヒビターを保有しない血友病Ｂ患者（ＦＩＸ活性値が２％以下）２５例（日本人３例を含む）を対象に、定期投与及び出血時投与における本剤の安全性及び有効性を検討した。すべての患者に対して、定期投与として本剤４０ＩＵ／ｋｇを週１回投与した。軽度又は中等度の出血時には本剤４０ＩＵ／ｋｇを、重度の出血時には本剤８０ＩＵ／ｋｇを投与することとした。
本剤の定期投与（４０ＩＵ／ｋｇ週１回）を受けた患者２５例（日本人３例を含む）における年換算出血率の中央値［最小値、第１四分位点、第３四分位点、最大値］は、１．００［０．００、０．００、２．０６、６．５１］であった。本剤の止血効果について、「著効」又は「有効」と評価された出血の割合は９２．９％（３９／４２回）であった。２５例中４例（１６．０％）で８件の副作用が報告されたが、いずれの事象も非重篤で軽度又は中等度であった。ＦＩＸに対するインヒビターの発生は認められなかった。
１７．１．３　第ＩＩＩ相国際共同試験（ＮＮ７９９９‐３７７３試験）（手術試験）
治療歴のある１３～７０歳のインヒビターを保有しない血友病Ｂ患者（ＦＩＸ活性値が２％以下）１３例を対象に、本剤の手術時投与における有効性及び安全性を検討した。すべての患者は手術開始の４時間～１５分前に本剤８０ＩＵ／ｋｇの単回ボーラス投与を受け、その後麻酔を含むすべての手術手順を開始した。ＦＩＸ活性の目標値に応じて、手術前投与後２４～４８時間に本剤４０ＩＵ／ｋｇを投与した。１３例の患者に１３件の外科手術が実施され、すべての手術において止血効果は「著効」又は「有効」であった。１３例中２例（１５．４％）で２件の副作用が報告されたが、いずれの事象も非重篤で軽度であった。ＦＩＸに対するインヒビターの発生は認められなかった。
１７．１．４　第ＩＩＩ相国際共同試験（ＮＮ７９９９‐３７７５試験）（継続試験）
３７４７試験及び３７７３試験に参加した血友病Ｂ患者７１例（日本人６例を含む）を対象に、長期定期投与及び出血時投与における本剤の安全性及び有効性を検討した。試験には定期投与群３群（１０ＩＵ／ｋｇ注）及び４０ＩＵ／ｋｇの週１回投与ならびに８０ＩＵ／ｋｇの隔週投与注））及び出血時投与群１群が設けられた。すべての患者において、軽度又は中等度の出血時には本剤４０ＩＵ／ｋｇを、重度の出血時には本剤８０ＩＵ／ｋｇを投与することとした。治療群は、患者と医師との合意に基づき選択され、試験中に変更することも可能であった。
７１例中３例（４．２％）で４件の副作用が報告されたが、いずれの事象も非重篤で軽度又は中等度であった。ＦＩＸに対するインヒビターの発生は認められなかった。
注）定期的な投与における本剤の承認用量は４０ＩＵ／ｋｇを週１回投与である。

１８．１　作用機序
ノナコグ　ベータ　ペゴルは活性化によりペグ化活性化ペプチドが除去され、内因性の活性型血液凝固第ＩＸ因子と同じ構造及び機能的特性を有する分子に変換されて血液凝固第ＩＸ因子の欠乏を改善し、出血傾向を一時的に補正する。また、ペグ化することにより半減期が延長し、血液凝固第ＩＸ因子活性を長時間維持すると考えられる。
１８．２　止血効果
血友病Ｂマウス（ＦＩＸノックアウト）の尾出血モデル及び膝部損傷モデルにおいて止血効果が認められた。
また、血友病Ｂイヌにおいて全血凝固時間が正常化した。

製造販売会社

ノボ　ノルディスク　ファーマ

販売会社