セプーロチン静注用１０００単位

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効能・効果

先天性プロテインＣ欠乏症に起因する次の疾患の治療：１）静脈血栓塞栓症、２）電撃性紫斑病及び先天性プロテインＣ欠乏症に起因する血栓形成傾向の抑制。
（効能又は効果に関連する注意）
活性化プロテインＣ抵抗性の第５因子変異を有する患者に対する本剤の効果は期待できない。

用法・用量

本剤を添付の注射用水全量で溶解し、緩徐に静脈内に投与する。
〈急性期治療及び血栓形成傾向の抑制における短期補充（周術期、抗凝固療法開始時等）〉
通常、初回は１００～１２０国際単位／ｋｇを、次回以降３回は６０～８０国際単位／ｋｇを６時間毎に投与し、その後は４５～６０国際単位／ｋｇを６時間又は１２時間毎に投与する。なお、患者の状態に応じて、投与量及び投与頻度を適宜増減する。
〈血栓形成傾向の抑制における長期補充〉
通常、４５～６０国際単位／ｋｇを１２時間毎に投与するが、短期補充に用いる用法及び用量から開始することもできる。なお、患者の状態に応じて、投与量及び投与頻度を適宜増減する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤の投与量、投与頻度及び投与期間は、プロテインＣ活性を含む患者の状態に基づいて決定すること。
７．２．　急性期治療又は短期補充を行う場合、初回投与後のピーク値のプロテインＣ活性の目標を１００％とし、実際に測定された初回投与後のピーク値のプロテインＣ活性に基づき、以降の投与量を調整すること（また、望ましい抗凝固効果が得られるまでは、症状が消失した場合も含め、本剤の投与を継続すること）。
７．３．　原則として、本剤投与中はトラフ値のプロテインＣ活性を２５％超に維持すること。急性血栓症、電撃性紫斑病、皮膚壊死等の急性血栓性疾患を発症している場合、本剤の半減期が通常よりも短くなるおそれがあるため、患者の状態が安定するまでトラフ値のプロテインＣ活性をモニタリングすること。
７．４．　血栓症のリスクが増大する状況（感染症、外傷、外科的処置等）では、より高いプロテインＣ活性が必要となる可能性がある点に留意すること。
７．５．　本剤を投与する際は最大２ｍＬ／分の速度で緩徐に投与すること。ただし、体重１０ｋｇ未満の小児には、０．２ｍＬ／ｋｇ／分を超えない速度でより緩徐に投与すること。

腎機能障害患者

８．１．　本剤の使用にあたっては、疾病の治療における本剤の必要性とともに、本剤の製造に際しては感染症の伝播を防止するための安全対策が講じられているものの、ヒトの血液を原材料としていることに由来する感染症伝播のリスクを完全に排除することができないことを患者又はその家族に対して説明し、その理解を得るよう努めること。
８．２．　本剤の投与は、プロテインＣ活性のモニタリングが可能な施設において、先天性プロテインＣ欠乏症の治療経験をもつ医師との連携のもとで行うこと。
８．３．　本剤の活性（力価）は合成基質法により決定されている（本剤投与中のプロテインＣ活性を凝固時間法で測定した場合、併用する抗凝固薬の影響等により測定結果が見かけ上高値又は低値を示す可能性がある）。
８．４．　急性期治療において、プロテインＣ活性の増加が顕著に小さくなるおそれがあるので、プロテインＣ活性測定に加えて、定期的に血液凝固系検査等を行うこと。
８．５．　本剤の原材料となる血漿については、ＨＢｓ抗原、抗ＨＣＶ抗体、抗ＨＩＶ－１抗体及び抗ＨＩＶ－２抗体陰性であることを確認している。さらに、プールした試験血漿については、ＨＢＶ－ＤＮＡ、ＨＣＶ－ＲＮＡ、ＨＩＶ－１－ＲＮＡ及びＨＡＶ－ＲＮＡについて核酸増幅検査（ＮＡＴ）を実施し、適合した血漿を本剤の製造に使用しているが当該ＮＡＴの検出限界以下のウイルスが混入している可能性が常に存在する。同様に、ヒトパルボウイルスＢ１９－ＤＮＡについてはプールした試験血漿でＮＡＴを実施し、１００００ＩＵ　ＰＶＢ１９　ＤＮＡ／ｍＬ以下であることを確認した健康人血漿を用いている。本剤は、ポリソルベート８０処理及び蒸気熱処理することによりウイルスを不活化し、さらにイムノアフィニティクロマトグラフィーによりウイルスを排除する工程を施しているが、ウイルス等の感染性を完全には否定できないので、投与に際しては、次の点に十分注意すること。
８．５．１．　血漿分画製剤の現在の製造工程では、ヒトパルボウイルスＢ１９等のウイルスを完全に不活化・除去することが困難であるため、本剤の投与によりその感染の可能性を否定できないので、投与後の経過を十分に観察すること〔９．１．２、９．１．３、９．５妊婦の項参照〕。
８．５．２．　肝炎ウイルス感染等のウイルス感染の危険性を完全には否定できないので、観察を十分に行い、症状があらわれた場合には適切な処置を行うこと。
８．５．３．　現在までに本剤の投与により変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）等が伝播したとの報告はない。製造工程において異常プリオンを低減し得るとの報告があるものの、理論的なｖＣＪＤ等の伝播のリスクを完全には排除できないので、投与の際には患者への説明を十分行い、治療上の必要性を十分検討の上投与すること。
８．６．　他剤による抗凝固療法施行中に本剤を使用する場合や、本剤の使用中に新たに他剤を併用したり、休薬したりする場合には、凝固能の変動に注意すること〔１０．２参照〕。
８．７．　本剤投与中にビタミンＫ拮抗薬を開始する場合は、当該ビタミンＫ拮抗薬を低用量から開始し、段階的に用量を調整することが望ましく、また、安定した抗凝固効果が得られるまでは、本剤の投与を継続すること（なお、ビタミンＫ拮抗薬投与開始時には、プロテインＣ活性の急速な低下により一過性の過凝固状態となるおそれがあることが知られている）。
８．８．　自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施したのち、本剤投与による危険性と対処法について患者又はその家族が理解し、患者又はその家族が確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、自己投与適用後、本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。
９．１．１．　マウスタンパク質に対して過敏症又はヘパリンに対して過敏症又はマウスタンパク質に対してアレルギー反応又はヘパリンに対してアレルギー反応の既往歴のある患者：製造工程においてマウスタンパク質及びヘパリンを使用しており、アレルギー反応があらわれる可能性がある〔１１．１．１、１１．１．２参照〕。
９．１．２．　溶血性貧血・失血性貧血の患者：ヒトパルボウイルスＢ１９の感染を起こす可能性を否定できない（感染した場合には、発熱と急激な貧血を伴う重篤な全身症状を起こすことがある）〔８．５．１参照〕。
９．１．３．　免疫不全患者・免疫抑制状態の患者：ヒトパルボウイルスＢ１９の感染を起こす可能性を否定できない（感染した場合には、持続性貧血を起こすことがある）〔８．５．１参照〕。
９．１．４．　ナトリウム摂取制限をしている患者：本剤は、１バイアルあたり主要な添加剤に含まれる量として４４．９ｍｇのナトリウムを含有するので、ナトリウム摂取制限の必要な患者に投与する場合は注意すること。
腎機能障害患者：ナトリウム過負荷に注意すること。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　ビタミンＫ拮抗薬（ワルファリンカリウム）〔８．６参照〕［本剤の作用を増強するおそれがあり、凝固能が変動した場合にはビタミンＫ拮抗薬の投与量を調節するなど適切な処置を行うこと（ビタミンＫ拮抗薬により凝固因子の産生が抑制される）］。
２）．　ヘパリン、低分子ヘパリン（ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム等）〔８．６参照〕［本剤の作用を増強するおそれがある（ヘパリンはアンチトロンビン等を介して凝固系プロテアーゼを阻害する）］。
３）．　ｔ－ＰＡ製剤（アルテプラーゼ＜遺伝子組換え＞、モンテプラーゼ＜遺伝子組換え＞）〔８．６参照〕［出血傾向が増強するおそれがある（活性化プロテインＣが有するＰＡＩ－１活性阻害作用によりｔ－ＰＡ活性を増強させる）］。
４）．　蛋白分解酵素阻害剤（ナファモスタットメシル酸塩、ガベキサートメシル酸塩等）〔８．６参照〕［本剤の作用を減弱するおそれがある（活性化プロテインＣは蛋白分解酵素であり、その阻害剤により活性が低下する）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重篤な過敏症（３．０％）：アナフィラキシー等の重篤な過敏症反応があらわれることがある〔９．１．１参照〕。
１１．１．２．　ヘパリン起因性血小板減少症（頻度不明）：本剤に含まれる可能性のある微量のヘパリンに起因して生じるおそれがある（動脈血栓塞栓症又は静脈血栓塞栓症、播種性血管内凝固症候群、紫斑、点状出血、消化管出血等を認め、ヘパリン起因性血小板減少症が疑われる場合には、直ちに血小板数を測定し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと）〔９．１．１参照〕。
１１．１．３．　出血（頻度不明）：腎出血、肝血腫等があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　皮膚：（５％未満）皮膚そう痒、発疹、（頻度不明）多汗症。
２）．　投与部位：（頻度不明）注射部位反応。
３）．　その他：（５％未満）発熱、めまい、（頻度不明）落ち着きのなさ。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（生殖発生毒性試験は実施していないが、本剤の投与によりヒトパルボウイルスＢ１９の感染の可能性を否定できない（感染した場合には胎児への障害（流産、胎児水腫、胎児死亡）が起こる可能性がある））〔８．５．１参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト乳汁中への移行は不明である）。

小児等

本剤投与後の血中プロテインＣ活性（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）が低くなる可能性があることに留意すること。海外臨床試験において、成人に比べ幼児及び１２歳未満の小児は、本剤の体重当たりのクリアランス値が高く、半減期が短くなる傾向が認められている。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意薬剤調製後は速やかに使用すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意溶解時に不溶物が認められるものは使用しないこと。
１４．３．　薬剤交付時の注意患者が家庭で保存する場合は、薬剤バイアルは外箱に入れた状態で、凍結を避け、冷蔵庫内（２～８℃）で保存すること。
２０．１．　外箱開封後は遮光して保存すること。
２０．２．　本剤は特定生物由来製品に該当することから、本剤を投与した場合は、医薬品名（販売名）、製造番号、投与した日、投与を受けた患者の氏名、住所等を記録し、少なくとも２０年間保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報経口避妊薬服用者は活性化プロテインＣ抵抗性を生じやすいことが報告されており、経口避妊薬服用者への本剤の投与には注意を要する。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　日本人患者データ
日本人の先天性プロテインＣ欠乏症患者５例に人プロテインＣとして８０国際単位／ｋｇを１５分以上かけて単回静脈内投与し、本剤の薬物動態を検討した。その結果、Ｃｍａｘは１．７５±０．５６ＩＵ／ｍＬ、ＡＵＣｌａｓｔは２０．７５±８．５８ＩＵ・ｈ／ｍＬ、ｔ１／２は１０．５５±１．９６ｈ、ＣＬは４．２０±１．９６ｍＬ／ｋｇ／ｈ、Ｖｓｓは６０．３５±１８．２４ｍＬ／ｋｇであった（値はいずれも平均値±標準偏差）。
１６．１．２　外国人患者データ
外国人の先天性プロテインＣ欠乏症患者１３例に人プロテインＣとして８０国際単位／ｋｇを１５分以上かけて単回静脈内投与し、本剤の薬物動態を検討した。その結果、Ｃｍａｘは１．０６±０．２９ＩＵ／ｍＬ、ＡＵＣｌａｓｔは１２．５３±５．１１ＩＵ・ｈ／ｍＬ、ｔ１／２は９．２１±３．００ｈ、ＣＬは７．５０±５．４０ｍＬ／ｋｇ／ｈ、Ｖｓｓは８３．６１±２８．２７ｍＬ／ｋｇであった（値はいずれも平均値±標準偏差）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　海外第ＩＩ／ＩＩＩ相試験
本試験は３パート（急性期投与パート、短期補充投与パート、長期補充投与パート）から構成され、電撃性紫斑病、クマリン誘発性皮膚壊死（ＣＩＳＮ）及びその他の血栓塞栓性事象等の急性血栓症エピソードに対する治療、並びに血栓形成傾向抑制における短期及び長期補充の評価のため、０～２５歳の先天性プロテインＣ欠乏症患者が組み入れられた。
（急性期投与パート）
本剤の初回投与量として１２０ＩＵ／ｋｇ投与後、６０ＩＵ／ｋｇを６時間毎に３回、その後は初回投与後のプロテインＣ活性に基づき３０～１５０ＩＵ／ｋｇを６～２４時間毎に投与することとした。１１例に対して本剤が投与され、主要評価項目である急性血栓症エピソードに対する有効性は、治験責任医師によりｅｆｆｅｃｔｉｖｅ、ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｗｉｔｈ　ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ又はｎｏｔ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅの３段階で評価された。電撃性紫斑病／ＣＩＳＮエピソード１９件における有効率（「ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ」と評価された割合）は９４．７％（１８／１９件）、その他の血栓塞栓性事象５件（すべて静脈血栓症）における有効率は１００％（５／５件）であった。
（短期補充投与パート）
本剤の初回投与量として６０ＩＵ／ｋｇ投与後、２４時間は６０ＩＵ／ｋｇを６時間毎、その後は６０ＩＵ／ｋｇを８～２４時間毎に投与することとした。３例に対して７件の短期補充が実施され、短期補充期間（４～１５日間）中に電撃性紫斑病／ＣＩＳＮエピソード及び血栓塞栓性事象はみられなかった。
（長期補充投与パート）
８例に対して本剤が投与され注）、長期補充期間（４２～３３８日間）中に電撃性紫斑病／ＣＩＳＮエピソード及び血栓塞栓性事象はみられなかった。
注）被験者の臨床データに基づく医師の判断により、トラフ値のプロテインＣ活性が２５％（抗凝固療法実施中の場合は１０％）を下回らない用法・用量で投与された。１回の投与量は５０～１５１ＩＵ／ｋｇであった。
いずれの投与パートでも副作用は認められなかった。
１７．１．２　国内第Ｉ／ＩＩ相試験
本試験は、薬物動態試験パート及び継続試験パートから構成され、継続試験パートにおいて本剤の有効性が評価された。４～２７歳の先天性プロテインＣ欠乏症患者５例が組み入れられ、全例が継続試験パートに移行した。
継続試験パートでは、４例に発現した８件の電撃性紫斑病エピソードに対して急性期投与として本剤１００～１２０ＩＵ／ｋｇが単回又は２回投与され、治験責任医師による３段階評価（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ、ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｗｉｔｈ　ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、ｎｏｔ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ）により、いずれもｅｆｆｅｃｔｉｖｅと評価された。また、１例１件で短期補充投与として本剤５８～１１６ＩＵ／ｋｇが６～２８時間毎に１４回投与され、短期補充期間（７日間）中に電撃性紫斑病／ＣＩＳＮエピソード及び血栓塞栓性事象はみられなかった。
副作用は、薬物動態試験パートで５例中１例（２０．０％）に発熱が認められ、継続試験パートでは認められなかった。

１８．１　作用機序
本剤の有効成分であるプロテインＣはビタミンＫ依存性の抗凝固因子であり、主に肝臓で合成され、血漿中では不活性なセリンプロテアーゼ前駆体として循環する。プロテインＣは血管内皮細胞膜上でトロンビン／トロンボモジュリン複合体により活性化され、抗凝固作用を有する活性化プロテインＣ（ＡＰＣ）に変換される。ＡＰＣは補酵素であるプロテインＳの存在下で活性化第Ｖ因子（Ｖａ）及び活性化第ＶＩＩＩ因子（ＶＩＩＩａ）を選択的に不活化し、凝固促進因子であるトロンビンの生成を抑制することにより抗凝固作用を示す。また、ＡＰＣはプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１に結合し、組織型プラスミノーゲンアクチベーターの活性を促進することにより、間接的な線溶促進作用を示す。さらに、Ｖａ及びＶＩＩＩａの不活化によるトロンビン生成抑制により、トロンビン活性化線溶阻害因子の活性が抑制され、線溶促進作用をもたらす。

製造販売会社

武田薬品

販売会社