バイクロット配合静注用２．５ｍＬ

警告

エミシズマブ（遺伝子組換え）臨床試験で活性型血液凝固第９因子・血液凝固第１０因子を含む活性型プロトロンビン複合体（乾燥人血液凝固因子抗体迂回活性複合体）製剤と併用にて重篤な血栓塞栓症・血栓性微小血管症の発現が複数例に認められており、本剤とエミシズマブ（遺伝子組換え）の併用例では重篤な血栓塞栓症及び血栓性微小血管症の発現は認められていないが、エミシズマブ（遺伝子組換え）投与中及び投与中止後６ヵ月間は、本剤の投与は治療上やむを得ない場合に限ること（血栓塞栓症及び血栓性微小血管症のリスクを増大させる可能性を否定できない）〔８．５、１０．２参照〕。

効能・効果

血液凝固第８因子に対するインヒビター保有又は血液凝固第９因子に対するインヒビター保有する患者の出血傾向の抑制。

用法・用量

本剤１バイアルを添付の日本薬局方注射用水で溶解し、２～６分かけて緩徐に静脈内に注射する。
出血時に投与する場合、活性化人血液凝固第７因子として、体重１ｋｇ当たり症状に応じて１回６０～１２０μｇを投与する。追加投与は、８時間以上の間隔をあけて行い、初回投与の用量と合わせて、体重１ｋｇ当たり１８０μｇを超えないこととする。
定期的に投与する場合、活性化人血液凝固第７因子として、体重１ｋｇ当たり１回６０～１２０μｇを１～２日おきに投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤１バイアルを添付の日本薬局方注射用水で溶解して、活性化人血液凝固第７因子として０．６ｍｇ／ｍＬの濃度とした後、必要量を投与すること。
７．２．　出血時に投与する場合の注意
７．２．１．　出血時に投与する場合、初回投与から３６時間以内の本剤投与は追加投与として取り扱うこと。
７．２．２．　出血時に投与する場合、追加投与は１回とし、十分な効果が得られない場合には、血液凝固第１０因子の蓄積を考慮した上で、他の対処方法も考慮すること。
７．２．３．　出血時に投与する場合、追加投与の後、次に本剤を投与するまでの間隔は、４８時間以上あけること。
７．３．　定期的に投与する場合の注意
本剤の出血時投与後、定期的な投与を開始する場合は、直近の投与から４８時間以上の間隔をおくことを目安とする。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤の使用にあたっては、疾病の治療での本剤の必要性とともに、本剤の製造に際し感染症の伝播を防止するための安全対策が講じられているが、ヒトの血液を原材料としていることに由来する感染症伝播のリスクを完全に排除することができないことを患者及び家族に対して説明し、理解を得るよう努めること。
８．２．　本剤の原材料となる献血者の血液については、ＨＢｓ抗原、抗ＨＣＶ抗体、抗ＨＩＶ－１抗体、抗ＨＩＶ－２抗体及び抗ＨＴＬＶ－１抗体陰性で、かつＡＬＴ値でスクリーニングを実施している。さらに、ＨＢＶ、ＨＣＶ及びＨＩＶについては個別の試験血漿で、ＨＡＶ及びヒトパルボウイルスＢ１９についてはプールした試験血漿で核酸増幅検査（ＮＡＴ）を実施し、適合した血漿を本剤の製造に使用しているが、当該ＮＡＴの検出限界以下のウイルスが混入している可能性が常に存在する。その後のＳ／Ｄ処理及びウイルス除去膜処理により原材料由来のウイルスを除去し、さらに６５℃、９６時間の乾燥加熱処理を施した製剤であるが、投与に際しては、次の点に十分注意すること。
８．２．１．　血漿分画製剤の現在の製造工程では、ヒトパルボウイルスＢ１９等のウイルスを完全に不活化・除去することが困難であるため、本剤の投与によりその感染の可能性を否定できないので、投与後の経過を十分に観察すること〔９．１．２、９．１．３、９．５妊婦の項参照〕。
８．２．２．　現在までに本剤の投与により変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）等が伝播したとの報告はない。しかしながら、製造工程において異常プリオンを低減し得るとの報告があるものの、理論的なｖＣＪＤ等の伝播のリスクを完全には排除できないので、投与の際には患者への説明を十分行い、治療上の必要性を十分検討の上投与すること。
８．３．　マウスたん白質に対する抗体産生する可能性を完全には否定できないので、観察を十分に行うこと〔９．１．５参照〕。
８．４．　本剤と他の血液凝固因子製剤を併用する場合は、血栓形成等の相互作用が生じる可能性を否定できないため、治療上の有益性と危険性を十分に考慮すること。
８．５．　エミシズマブ（遺伝子組換え）臨床試験でエミシズマブ（遺伝子組換え）投与中の出血時に活性型プロトロンビン複合体（乾燥人血液凝固因子抗体迂回活性複合体）製剤を併用した症例にて血栓塞栓症及び血栓性微小血管症の発現が複数例に認められているので、本剤とエミシズマブ（遺伝子組換え）の併用例では血栓塞栓症及び血栓性微小血管症の発現は認められていないが、血栓塞栓症及び血栓性微小血管症があらわれるおそれを否定できないため、次の事項に注意すること〔１．警告の項、１０．２参照〕。
８．５．１．　エミシズマブ（遺伝子組換え）投与中は本剤の投与を避けるが、やむを得ず本剤を投与する場合は、必ず血友病に対する十分な治療経験を有する医師のもと、必要な血液凝固系検査等が実施可能で血栓塞栓症及び血栓性微小血管症に対する適切な処置が可能な医療機関で投与し、また、投与後は血液凝固系検査等により患者の凝固系の状態を注意深く確認し、異常が認められた場合には本剤及びエミシズマブ（遺伝子組換え）の投与を中止し、適切な処置を行うこと。
８．５．２．　エミシズマブ（遺伝子組換え）投与中止後６ヵ月間は、８．５．１と同じ対応（本剤の投与を避けるが、やむを得ず本剤を投与する場合は、必ず血友病に対する十分な治療経験を有する医師のもと、必要な血液凝固系検査等が実施可能で血栓塞栓症及び血栓性微小血管症に対する適切な処置が可能な医療機関で投与し、また、投与後は血液凝固系検査等により患者の凝固系の状態を注意深く確認し、異常が認められた場合には本剤及びエミシズマブ（遺伝子組換え）の投与を中止し、適切な処置を行うこと）をとること。
８．６．　重度出血に対して使用する場合は、緊急時に十分対応できる医療施設において、十分な知識・経験を持つ医師のもとで使用すること。
８．７．　手術時における本剤の使用経験はないので、使用する場合は、治療上の有益性と危険性を十分に考慮すること。
８．８．　在宅自己注射は、軽度又は中等度の出血及び定期投与を対象とする。在宅自己注射は、患者又はその家族が適切に使用可能と判断した場合にのみ適用すること。本剤を在宅自己注射で処方する際は、使用方法等の患者教育を十分に実施し、在宅にて適切に治療ができることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。また、患者又はその家族に対し、本剤により発現する可能性のある副作用等について十分説明すること。自己注射後、異常が認められた場合や効果が不十分な場合には、速やかに医療機関へ連絡するよう指導すること。自己注射の継続が困難な場合は、医療機関において医師の管理下で慎重に観察するなど、適切な対応を行うこと。
９．１．１．　播種性血管内凝固（ＤＩＣ）患者及びＤＩＣを起こしやすいとされている患者（大手術後、重症肝疾患、溶血性貧血等）：ＤＩＣの悪化又はＤＩＣ誘発のおそれがある〔１１．１．２参照〕。
９．１．２．　溶血性貧血・失血性貧血等の患者：ヒトパルボウイルスＢ１９の感染を起こす可能性を否定できない（感染した場合には、発熱と急激な貧血を伴う重篤な全身症状を起こすことがある）〔８．２．１参照〕。
９．１．３．　免疫不全患者・免疫抑制状態の患者：ヒトパルボウイルスＢ１９の感染を起こす可能性を否定できない（感染した場合には、持続性貧血を起こすことがある）〔８．２．１参照〕。
９．１．４．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
９．１．５．　マウスたん白質に対し過敏症の既往歴のある患者：観察を十分に行うこと〔８．３参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　抗線溶剤（トラネキサム酸等）［血栓形成傾向があらわれるおそれがある（本剤の凝固活性とこれらの薬剤の抗プラスミン作用が微小血栓の寿命を比較的長期化させるため）］。
２）．　エミシズマブ＜遺伝子組換え＞〔１．警告の項、８．５参照〕［血栓塞栓症又は血栓性微小血管症があらわれるおそれがあるので、エミシズマブ（遺伝子組換え）投与中及び投与中止後６ヵ月間は、本剤の投与は避けるが、エミシズマブ（遺伝子組換え）投与中及び投与中止後６ヵ月間の出血に対してやむを得ず本剤を投与する場合は必ず血友病に対する十分な治療経験を有する医師のもと、必要な血液凝固系検査等が実施可能で血栓塞栓症及び血栓性微小血管症に対する適切な処置が可能な医療機関で投与すること（本剤に含まれる血液凝固第１０因子がエミシズマブ（遺伝子組換え）による凝固促進に影響を与える可能性が考えられ、凝固活性の増加につながるおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　血栓塞栓症（頻度不明）：動脈血栓塞栓症（心筋梗塞、脳梗塞、腸管虚血等）、静脈血栓塞栓症（肺塞栓症、血栓性静脈炎、深部静脈血栓症等）が起こることがある。
１１．１．２．　ＤＩＣ（頻度不明）：血小板数減少及びフィブリノゲン値減少並びにＦＤＰ増加、Ｄ－ダイマー増加等の凝固系検査異常が認められた場合には適切な処置を行うこと〔９．１．１参照〕。
１１．１．３．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　循環器：（１％～５％未満）血圧上昇［国内で承認時までに実施された出血時投与の臨床試験の総投与症例から算出］。
２）．　消化器：（１％～５％未満）腹痛［国内で承認時までに実施された出血時投与の臨床試験の総投与症例から算出］。
３）．　血液：（５％以上）ＴＡＴ増加［国内で承認時までに実施された出血時投与の臨床試験の総投与症例から算出］。
４）．　その他：（１％～５％未満）発熱、頭痛、血中カリウム減少、口腔ヘルペス［国内で承認時までに実施された出血時投与の臨床試験の総投与症例から算出］。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に、生理機能が低下している）。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ投与すること（本剤の投与によりヒトパルボウイルスＢ１９の感染の可能性を否定できない（感染した場合には胎児への障害（流産、胎児水腫、胎児死亡）が起こる可能性がある））〔８．２．１参照〕。

小児等

低出生体重児、新生児、乳児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　溶解の際は、添付の溶解液注入針を使用すること。
１４．１．２．　他の製剤と混合しないこと。
１４．１．３．　使用後の残液は細菌感染のおそれがあるので使用しないこと。
１４．１．４．　一度溶解したものはできるだけ速やかに使用すること。
１４．１．５．　溶解時に沈殿が認められるものは使用しないこと。
１４．１．６．　【溶解方法】に従って溶解すること。
１４．２．　薬剤交付時の注意１４．２．１．　子どもによる誤用等を避けるため、薬剤の保管に十分注意すること。
１４．２．２．　光の影響を防ぐために、薬剤バイアルは外箱に入れた状態で保存すること。
１４．２．３．　使用済の医療用具等の処理については、主治医の指示に従うこと。
２０．１．　外箱開封後は遮光して保存すること。
２０．２．　本剤は特定生物由来製品に該当することから、本剤を使用した場合は、医薬品名（販売名）、その製造番号又は製造記号（ロット番号）、使用年月日、使用した患者の氏名、住所等を記録し、少なくとも２０年間保存すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
非出血時のインヒビターを保有する先天性血友病患者に本剤の１２０μｇ／ｋｇ（４名）を静脈内へ単回投与した際の薬物動態パラメータは、次表のとおりであった。ＡＵＣ０－ｔ及びＣｍａｘは、本剤の用量に依存して増加し、２０～１２０μｇ／ｋｇ注）の用量範囲で線形性を認めた。
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注）本剤の承認された用量は「活性化人血液凝固第ＶＩＩ因子として、体重１ｋｇ当たり症状に応じて１回６０～１２０μｇ」である。
１６．１．２　反復投与
インヒビターを保有する先天性血友病患者４名に本剤を１日おきに１２０μｇ／ｋｇ（最高用法用量２名）又は２日おきに６０μｇ／ｋｇ（最低用法用量２名）を静脈内へ４回繰り返し投与した際の薬物動態パラメータは、次表のとおりであった。Ｃｍａｘは、非出血時のインヒビターを保有する先天性血友病患者に本剤１２０μｇ／ｋｇ（４名）を静脈内へ単回投与した際の薬物動態パラメータの結果と大きくは変わらなかった。４回目投与前にＦＸ：Ｃが定常状態に到達し、トラフ値は定期投与をすることで２４週まで維持された。
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１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験（出血時投与）
１６歳以上６５歳以下のインヒビターを保有する先天性血友病の男性患者６例を対象とした多施設共同非盲検非対照試験において、軽度～中等度の関節内出血９エピソードで、本剤を６０μｇ／ｋｇ又は１２０μｇ／ｋｇを単回投与したときの有効率（著効＋有効の割合）は、７／９（７７．８％）であった。
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副作用は６例（延べ９例）中１例に２件認められた。その内訳は血圧上昇、発熱が各１１．１％（１／９例）であった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験（出血時投与）
１２歳以上６５歳以下のインヒビターを保有する先天性血友病の男性患者を対象とした多施設共同非盲検非対照試験において、患者１４名の２１出血エピソードに、総投与量として１８０μｇ／ｋｇを超えない範囲で本剤の６０μｇ／ｋｇ又は１２０μｇ／ｋｇを１回又は２回投与した場合の有効率（著効＋有効の割合）は、１９／２１（９０．５％）であった。また、出血の重症度別の有効率は、軽度の出血が７／７（１００％）、中等度の出血が１２／１３（９２．３％）、重度の出血が０／１（０％）であった。
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副作用は１４例（延べ２１例）中１例に１件認められ、その内訳は血中カリウム減少４．８％（１／２１例）であった。
１７．１．３　国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（定期投与）
インヒビターを保有する先天性血友病患者を対象とした多施設共同非盲検自己対照試験において、患者１１名（男性、血友病Ｂ、３～４７歳）がそれぞれ現行療法（各被験者が定期投与開始前に行っていたバイパス止血製剤による治療法）を２４週間実施後、本剤を２４週間定期投与（活性化人血液凝固第ＶＩＩ因子として、１回６０～１２０μｇ／ｋｇを１～２日おきに投与）した。主要評価項目であるバイパス止血製剤による治療を要した出血エピソードの年間出血率の成績は次表のとおりであった。
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副作用は１１例中１例に１件認められ、その内訳は血中フィブリノゲン減少９．１％（１／１１例）であった。

１８．１　作用機序
本剤の有効成分の一つであるＦＶＩＩａは、組織因子と結合し、ＦＸを直接活性化することで、内因系凝固反応の因子であるＦＶＩＩＩやＦＩＸを迂回して、外因系凝固反応を促進する。本剤のもう一つの有効成分であるＦＸは、ＦＶＩＩａの基質であり、血中のＦＸ濃度を高めることでＦＶＩＩａによるＦＸの活性化効率を高め、トロンビンの産生量を増加させ、最終的にフィブリンの凝集塊（クロット）を形成して、インヒビター患者の出血を抑制する。
１８．２　血液凝固反応
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、本剤は、第ＶＩＩＩ因子インヒビター血漿及び第ＩＸ因子欠乏血漿のＡＰＴＴ、ＰＴの短縮、凝固加速度の増強及びトロンビン生産能の亢進を示した。
また、抗第ＶＩＩＩ因子抗体の投与により作製した血友病Ａインヒビターモデルマウス、抗第ＩＸ因子抗体の投与により作製した血友病Ｂインヒビターモデルマウス又はサルにおいて、本剤投与による出血時間の改善が認められた。

製造販売会社

ＫＭバイオロジクス

販売会社