ピアスカイ注３４０ｍｇ

警告

１．１．　本剤の投与により髄膜炎菌感染症を発症することがあり、死亡に至るおそれもあるため、次の点に十分注意すること〔５．１、９．１．１、９．１．２、１１．１．１参照〕。
１．１．１．　本剤の投与に際しては、髄膜炎菌感染症の初期徴候（発熱、頭痛、項部硬直等）に注意して観察を十分に行い、髄膜炎菌感染症が疑われた場合には、直ちに診察し、抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと。
１．１．２．　原則として本剤投与前に髄膜炎菌に対するワクチンを接種すること（また、必要に応じて追加接種を考慮すること）。
１．１．３．　髄膜炎菌感染症は致命的な経過をたどることがあるので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び医師のもとで、あるいは髄膜炎菌感染症の診断及び治療が可能な医療施設との連携下で投与すること。
１．１．４．　髄膜炎菌感染症のリスクについて患者に説明し、当該感染症の初期徴候を確実に理解させ、当該感染症に関連する症状が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること。
１．２．　本剤は、発作性夜間ヘモグロビン尿症に十分な知識を持つ医師のもとで、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤投与開始に先立ち、本剤は疾病を完治させる薬剤ではないことを含め、本剤の有効性及び危険性を患者又はその介助者に十分説明し、同意を得てから投与すること。

禁忌

２．１．　髄膜炎菌感染症に罹患している患者［症状を悪化させるおそれがある］。
２．２．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

発作性夜間ヘモグロビン尿症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤は、補体Ｃ５の開裂を阻害し、終末補体複合体Ｃ５ｂ－９の生成を抑制すると考えられるため、髄膜炎菌をはじめとする莢膜形成細菌による感染症を発症しやすくなる可能性があることから、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤投与の是非を慎重に検討し、適切な対象患者に使用すること。原則として本剤投与開始の少なくとも２週間前までに髄膜炎菌に対するワクチンを接種すること〔１．１、９．１．１、９．１．２、１１．１．１、１１．１．２、１８．１参照〕。
５．２．　本剤は、フローサイトメトリー法等により、発作性夜間ヘモグロビン尿症と確定診断された患者に使用すること。
５．３．　本剤投与によりＰＮＨ赤血球クローンが蓄積するため、本剤を中止した場合に重篤な血管内溶血が認められるおそれがあることも含め、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤投与が適切と考えられる患者に使用すること〔８．３参照〕。
５．４．　他の抗Ｃ５抗体製剤から本剤へ切り替える場合、免疫複合体反応を引き起こすおそれがあることから、本剤への切替えの必要性を慎重に判断すること〔８．１、１１．１．３参照〕。

用法・用量

通常、クロバリマブ（遺伝子組換え）として、患者の体重を考慮し、１日目に１回１０００又は１５００ｍｇを点滴静注し、２、８、１５及び２２日目に１回３４０ｍｇ、２９日目以降は４週ごとに１回６８０又は１０２０ｍｇを皮下投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　１回あたりの本剤の投与量及び投与方法は、次を参考にすること〔１４．２．１参照〕。
１）．　体重４０ｋｇ以上１００ｋｇ未満：１日目１０００ｍｇ点滴静注、２・８・１５及び２２日目３４０ｍｇ皮下投与、２９日目以降４週に１回６８０ｍｇ皮下投与。
２）．　体重１００ｋｇ以上：１日目１５００ｍｇ点滴静注、２・８・１５及び２２日目３４０ｍｇ皮下投与、２９日目以降４週に１回１０２０ｍｇ皮下投与。
予定日に投与できなかった場合は、可能な限り速やかに１回分を投与し、以降の投与は規定通りに行うこと。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　他の抗Ｃ５抗体製剤使用患者が本剤の投与を開始する際、あるいは本剤使用患者が他の抗Ｃ５抗体製剤の投与を開始する際に、本剤と他の抗Ｃ５抗体製剤が補体Ｃ５の異なるエピトープに結合することにより複合体が一過性に形成され、３型過敏症反応である免疫複合体反応を引き起こすおそれがあるので、使用する抗Ｃ５抗体製剤を切り替えた患者では、切替え後３０日程度は皮膚、関節、腎機能等を注意深く観察すること〔５．４、１１．１．３参照〕。
８．２．　本剤に対する抗体が産生され、曝露量及び有効性の低下に至るおそれがあるので、本剤投与中は重篤な血管内溶血及びそれに付随する臨床症状の変化等を注意深く観察すること〔１５．１参照〕。
８．３．　本剤の投与を中止した後に他の補体阻害剤による治療を開始しない患者では、重篤な血管内溶血及びそれに付随する臨床症状の変化を注意深く観察すること〔５．３参照〕。
９．１．１．　髄膜炎菌感染症の既往のある患者：髄膜炎菌を保菌する場合等に、髄膜炎菌感染症を発症するおそれがある〔１．１、５．１、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　感染症の患者又は感染症が疑われる患者：特に莢膜形成細菌（髄膜炎菌、肺炎球菌、インフルエンザ菌等）による感染症に罹患しやすくなる可能性がある〔１．１、５．１、１１．１．１、１１．１．２参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　髄膜炎菌感染症（頻度不明）：髄膜炎又は敗血症を発症し、急激に重症化することがあり、死亡に至るおそれもある、また、髄膜炎菌に対するワクチンを接種しても発症等を予防できない場合もあることから、本剤の投与に際しては、当該感染症の初期徴候（発熱、頭痛、項部硬直、嘔吐、傾眠、精神症状、筋肉痛、斑状出血・点状出血、発疹、羞明、痙攣等）の観察を十分に行うこと（髄膜炎菌感染症が疑われた場合には、直ちに診察し、抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと）〔１．１、５．１、９．１．１、９．１．２参照〕。
１１．１．２．　感染症（２．１％）：播種性淋菌感染症、肺炎球菌感染、インフルエンザ菌感染等の重篤な感染症又は敗血症があらわれることがある〔５．１、９．１．２参照〕。
１１．１．３．　免疫複合体反応（１７．８％＊）：他の抗Ｃ５抗体製剤使用患者が本剤の投与を開始する際、あるいは本剤使用患者が他の抗Ｃ５抗体製剤の投与を開始する際に、一過性に形成される免疫複合体による反応（関節痛等の筋骨格系および結合組織障害、発疹等の皮膚および皮下組織障害、発熱、無力症、疲労、腹部不快感、頭痛等）があらわれることがある（腎機能に影響を及ぼすおそれもあることから、観察を十分に行うこと）〔５．４、８．１参照〕。
＊）発作性夜間ヘモグロビン尿症患者を対象とした国際共同第３相試験（ＢＯ４２１６２試験及びＢＯ４２１６１試験）において、使用する抗Ｃ５抗体製剤を切り替えた１８５例における発現頻度を記載した。
１１．１．４．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ、注射に伴う全身反応（１６．０％）：静脈内又は皮下への投与中もしくは投与後にアレルギー反応又は過敏症反応（アナフィラキシーを含む）、頭痛、筋肉痛等の様々な程度の症状があらわれることがある（重篤なアレルギー反応が認められた場合には、適切な処置を行うこと）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　神経：（５％未満）頭痛、浮動性めまい。
２）．　胃腸：（５％未満）悪心、下痢、腹痛。
３）．　血液・リンパ：（５％以上）白血球数減少、好中球数減少、（５％未満）血小板数減少、血管外溶血。
４）．　筋骨格：（５％未満）関節痛、筋肉痛。
５）．　皮膚：（５％未満）発疹。
６）．　その他：（５％未満）疲労、浮腫、注射部位反応、無力症、発熱。

高齢者

患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること（一般に生理機能（腎機能、肝機能、免疫機能等）が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（カニクイザルを用いた拡張型出生前及び出生後の発生試験（１０、１００ｍｇ／ｋｇ／週）において、本薬の胎盤通過が認められ、１００ｍｇ／ｋｇ／週群においては出生仔における補体活性低下が認められた）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本薬のヒト乳汁中への移行及び哺乳中の児における影響は不明であるが、一般的にヒトＩｇＧはヒト乳汁中に移行することが知られている）。

小児等

体重４０ｋｇ未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　混濁、変色又は微粒子がある場合は使用しないこと。
１４．１．２．　１日目の点滴静注を行う際には、本剤を１００又は２５０ｍＬの日局生理食塩液に加え、希釈すること。
１４．１．３．　投与２日目以降の皮下投与は、本剤を希釈せずに使用すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　点滴静注（１）．　目安として、本剤１０００ｍｇを投与する患者には６０分、１５００ｍｇを投与する患者には９０分かけて点滴静注する。他の補体（Ｃ５）阻害剤から本剤に切り替える場合、他の補体（Ｃ５）阻害剤の投与が予定されていた日に本剤の投与を開始すること〔７．１参照〕。
（２）．　点滴静注の場合、投与には、０．２μｍインラインフィルターを使用すること。
１４．２．２．　皮下投与（１）．　注射部位は原則として腹部に皮下投与とし、皮下投与時、１箇所あたり１バイアルを投与する。皮下投与の場合、注射箇所は毎回変更し、皮下投与時同一箇所への反復投与は避けること。
（２）．　皮下投与時皮膚が敏感な部位、皮下投与時皮膚に異常のある部位＜傷・発疹・発赤・硬結等＞には注射しないこと。
光曝露を避けるため、本剤は外箱に入れて保存すること。また、外箱開封後も遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報発作性夜間ヘモグロビン尿症患者を対象とした国際共同第３相試験（ＢＯ４２１６２試験及びＢＯ４２１６１試験）及び海外第３相試験（ＹＯ４２３１１試験）の補体阻害剤未治療の患者及び補体阻害剤による治療を受けていた患者において、本剤投与後に抗体産生が認められた患者は、補体阻害剤未治療の患者で１９１例中６０例（３１．４％）、補体阻害剤による治療を受けていた患者で１８４例中４３例（２３．４％）であった。本剤を投与した患者３７５例中２０例（５．３％）において血清中クロバリマブ濃度低下（血清中クロバリマブ濃度が２回連続して１００μｇ／ｍＬ未満）が認められ、いずれも抗体陽性例であった。このうち１１例（２．９％）において薬力学的活性の減弱（遊離型Ｃ５濃度：０．０００１ｇ／Ｌ以上、補体価［ＣＨ５０］：３０Ｕ／ｍＬ以上に上昇）が認められた〔８．２参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人に本剤７５ｍｇ、１２５ｍｇを単回静脈内投与注）、１００ｍｇを単回皮下投与注）した際の血清中クロバリマブ濃度は、添付文書の図のように推移した。薬物動態パラメータは次表のとおりであった（外国人データ）。
注）承認された用法及び用量は、「患者の体重を考慮し、１日目に１回１，０００又は１，５００ｍｇを点滴静注し、２、８、１５及び２２日目に１回３４０ｍｇ、２９日目以降は４週ごとに１回６８０又は１，０２０ｍｇを皮下投与する」である。
単回投与時の血清中濃度推移（平均値±９５％信頼区間）

単回投与時の薬物動態パラメータ（各群Ｎ＝３）
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１６．１．２　反復投与
補体阻害剤未治療の発作性夜間ヘモグロビン尿症患者１３５例（日本人２例）を対象とした国際共同第ＩＩＩ相試験において、患者の体重を考慮し、１日目に１回１，０００又は１，５００ｍｇを点滴静注し、２、８、１５、２２日目に１回３４０ｍｇ、２９日目以降は４週ごとに１回６８０又は１，０２０ｍｇ皮下投与した際の血清中クロバリマブ濃度は、添付文書の図のように推移した。本剤投与開始後１３週及び２５週時点における血清中クロバリマブのトラフ濃度の平均値±標準偏差は、それぞれ２６２±８８．１μｇ／ｍＬ及び２４１±８３．５μｇ／ｍＬであった。
反復投与時の血清中クロバリマブ濃度推移（平均値±９５％信頼区間）

１６．２　吸収
健康成人９例（日本人０例）及び発作性夜間ヘモグロビン尿症患者４２１例（日本人２９例）を含む第Ｉ／ＩＩ相試験並びに第ＩＩＩ相試験のデータ（計６１１５ポイント）を用いた母集団薬物動態解析の結果、皮下投与時のバイオアベイラビリティの母集団平均値（９０％信頼区間）は８３．０％（６９．６～９２．０）と推定された。
１６．７　薬物相互作用
他の抗Ｃ５抗体製剤の共存下で血清中クロバリマブ濃度が一過性に低下することがある。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＢＯ４２１６２試験）
補体阻害剤未治療の発作性夜間ヘモグロビン尿症患者（体重４０ｋｇ以上）を対象としたランダム化非盲検実薬対照国際共同第ＩＩＩ相試験が実施され、１８歳以上の患者２０４例注１）（日本人５例）がランダム化群（本剤群及びエクリズマブ群）に、１８歳未満の患者６例（日本人０例）が記述的解析群に登録された。本剤は、患者の体重を考慮し、１日目に１回１，０００又は１，５００ｍｇを点滴静注し、２、８、１５及び２２日目に１回３４０ｍｇ、２９日目以降は４週ごとに１回６８０又は１，０２０ｍｇを皮下投与した。なお、髄膜炎菌ワクチンの接種を必須とした。また、髄膜炎菌ワクチン接種前又は接種後２週間以内に治験薬を投与する場合には抗菌剤を投与した。
ランダム化群において、２つの有効性主要評価項目である本剤投与開始後５週から２５週までの溶血コントロール（ＬＤＨが正常値上限の１．５倍以下）を達成した患者の平均割合、及びベースラインから２５週まで輸血回避を達成した患者の割合は次表のとおりであり、いずれの評価項目においても９５％信頼区間の下限値が事前に規定された非劣性マージンを上回り、エクリズマブに対する本剤の非劣性が検証された。
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注１）治験実施計画書改訂前に登録された１８歳未満の２例を含む。
主要安全性評価期間（２５週まで）において、本剤が投与された１３５例中４５例（３３．３％）に副作用が認められた。主な副作用は、注入に伴う反応（１４．８％）、白血球数減少（１１．９％）及び好中球数減少（１１．１％）であった。
１８歳未満の患者を対象とした記述的解析群では、６例中５例で５週から２５週までのＬＤＨが正常値上限の１．５倍以下であり、６例中４例でベースラインから２５週まで輸血回避を達成した。全投与期間（データカットオフ日まで）において、６例中１例（１６．７％）に副作用が認められた。
１７．１．２　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＢＯ４２１６１試験）
補体阻害剤による治療を受けていた発作性夜間ヘモグロビン尿症患者（体重４０ｋｇ以上）を対象としたランダム化非盲検実薬対照国際共同第ＩＩＩ相試験が実施され、エクリズマブによる治療中でＬＤＨが正常値上限の１．５倍以下である１８歳以上の患者８９例（日本人９例）がランダム化群（本剤群及びエクリズマブ群）に登録された。また、非ランダム化群に、３８例（コホート（１）：エクリズマブによる治療を受けていた１８歳未満の患者１例（日本人０例）、コホート（２）：ラブリズマブによる治療を受けていた患者２１例（日本人３例）、コホート（３）：承認用量より高用量のエクリズマブによる治療を受けていた患者１０例（日本人０例）、コホート（４）：既知のＣ５遺伝子多型を有し、エクリズマブ又はラブリズマブによる治療でコントロール不良の患者６例（日本人５例））が登録された。本試験は安全性の評価を主目的とし、有効性は探索的に評価した。本剤は、患者の体重を考慮し、１日目に１回１，０００又は１，５００ｍｇを点滴静注し、２、８、１５及び２２日目に１回３４０ｍｇ、２９日目以降は４週ごとに１回６８０又は１，０２０ｍｇを皮下投与した。なお、髄膜炎菌ワクチンの接種を必須とした。また、髄膜炎菌ワクチン接種前又は接種２週間以内に治験薬を投与する場合には抗菌剤を投与した。
ランダム化群（有効性解析対象集団）において、ベースラインから２５週までの溶血コントロール（ＬＤＨが正常値上限の１．５倍以下）を達成した患者の平均割合、及びベースラインから２５週まで輸血回避を達成した患者の割合は、次表のとおりであった。
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主要安全性評価期間（２５週まで）において、本剤が投与された４４例中１４例（３１．８％）に副作用が認められた。主な副作用は、３型免疫複合体型反応（１５．９％）、注入に伴う反応（１３．６％）及び注射に伴う反応（６．８％）であった。
非ランダム化群（有効性解析対象集団）においては、コホート（２）及び（３）でベースラインから２５週までの溶血コントロールを達成した患者の平均割合（９５％信頼区間）は、それぞれ９５．８％（８９．１１～９８．４３）及び９１．０％（７１．４９～９７．６０）であり、コホート（４）では６例中３例注８）で５週から２５週までのＬＤＨが正常値上限の１．５倍以下であった。ベースラインから２５週まで輸血回避を達成した患者は、コホート（２）、（３）及び（４）でそれぞれ１９例中１１例、９例中３例及び６例中３例であった注９）。全投与期間（データカットオフ日まで）において、３８例中１５例（３９．５％）に副作用が認められた。
注８）ＬＤＨが単発に正常値上限の１．６６倍に上昇した１例を含む。
注９）コホート（２）及び（３）の２例及び１例は２５週前に輸血を受けずに試験を中止したため、保守的なアプローチとして輸血を受けたと仮定した。

１８．１　作用機序
クロバリマブは、補体Ｃ５にｐＨ依存的に高い親和性で結合する。補体Ｃ５のＣ５ａ及びＣ５ｂへの開裂を阻害することで、終末補体複合体Ｃ５ｂ‐９の生成を抑制し、補体の活性化を阻害する。［５．１参照］
１８．２　標的に対する結合親和性
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、クロバリマブは濃度依存的に高い親和性でＣ５に結合した。クロバリマブのＣ５からの解離速度は、ｐＨ７．４よりもｐＨ６．０の条件下でより速く、その結合がｐＨ依存的であることが示唆された。
１８．３　補体に対する阻害活性
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験では、ニワトリ赤血球溶血アッセイを用いて、クロバリマブの補体阻害活性を評価した。クロバリマブは用量依存的にヒト血清の補体を阻害した。Ｉｎ　ｖｉｖｏ試験では、カニクイザルを用いた単回投与試験及び反復投与試験において、クロバリマブが補体活性を阻害することが認められた。

製造販売会社

中外製薬

販売会社