バクトラミン注

警告

ショック及び重篤な皮膚障害、肝障害、血液障害等の副作用が報告されているので、本剤の投与によりこのような症状が発現した場合には投与を中止すること〔１１．１．１、１１．１．３－１１．１．５、１１．１．８参照〕。

禁忌

２．１．　本剤の成分又はサルファ剤に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。
２．３．　低出生体重児、新生児〔９．７小児等の項参照〕。

効能・効果

カリニ肺炎。

用法・用量

通常、トリメトプリムとして１日量１５～２０ｍｇ／ｋｇを３回に分け、１～２時間かけて点滴静注する。
なお、年齢、症状に応じて適宜増減する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　１４日以上の投与は、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ行うこと。
７．２．　腎機能障害のある患者では血清中半減期が延長するので、クレアチニン・クリアランス値を指標として適宜用量を調整する（参考：外国人経口投与データ）〔９．２腎機能障害患者の項参照〕［Ｃｃｒを指標とした用量設定の目安；１）３０ｍＬ／ｍｉｎ＜Ｃｃｒ：推奨用量は通常用量、２）１５ｍＬ／ｍｉｎ≦Ｃｃｒ≦３０ｍＬ／ｍｉｎ：推奨用量は通常の１／２量、３）Ｃｃｒ＜１５ｍＬ／ｍｉｎ：投与しないことが望ましい］。
Ｃｃｒ：クレアチニンクリアランス。

肝機能障害患者

８．１．　血液障害、ショック等を予測するため十分な問診を行うこと。
８．２．　ショック発現時に救急処置のとれる準備をしておくこと。また、投与後患者を安静の状態に保たせ、十分な観察を行うこと。
８．３．　本剤投与中は、副作用の早期発見のため必ず臨床検査（血液検査、肝機能検査、腎機能検査、血中電解質等）を行うこと〔１１．１．１－１１．１．１４参照〕。
９．１．１．　血液障害又はその既往歴のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しない（血液障害を悪化させることがある）〔１１．１．１参照〕。
９．１．２．　本人又は両親、兄弟が気管支喘息、発疹、蕁麻疹等のアレルギー症状を起こしやすい体質を有する患者又は他の薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しない。
９．１．３．　葉酸欠乏又は葉酸代謝異常のある患者（既往に胃の摘出術を受けている患者、他の葉酸代謝拮抗剤投与中の患者、分娩後、先天性葉酸代謝異常症等）：葉酸欠乏を悪化させ、巨赤芽球性貧血を起こすことがある〔１１．１．１参照〕。
９．１．４．　グルコース－６－リン酸脱水素酵素＜Ｇ－６－ＰＤ＞欠乏患者：溶血を起こすおそれがある〔１１．１．１参照〕。
腎機能障害患者：減量等を考慮すること（血中濃度が持続する）〔７．２、１６．６．１参照〕。
肝機能障害患者：肝障害を悪化させることがある〔１１．１．８参照〕。

相互作用

トリメトプリムは肝代謝酵素ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する〔１６．７参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　葉酸代謝阻害作用を有する薬剤：①．　メトトレキサート〔１１．１．１参照〕［メトトレキサートの作用を増強し汎血球減少等があらわれることがある（共に葉酸代謝阻害作用を有するためと考えられている）］。
②．　スルファドキシン・ピリメタミン〔１１．１．１参照〕［ピリメタミンとの併用により、巨赤芽球性貧血があらわれることがある（共に葉酸代謝阻害作用を有するためと考えられている）］。
③．　ジアフェニルスルホン〔１１．１．１、１６．７参照〕［ジアフェニルスルホンとの併用により、血液障害（巨赤芽球性貧血、汎血球減少等）があらわれることがある（共に葉酸代謝阻害作用を有するため、また、トリメトプリムがＣＹＰ２Ｃ８を阻害するためと考えられている）］。
２）．　レパグリニド〔１６．７参照〕［レパグリニドの血中濃度が上昇することがある（トリメトプリムがＣＹＰ２Ｃ８を阻害するためと考えられている）］。
３）．　スルホニルウレア系経口糖尿病用剤（グリクラジド、グリベンクラミド等）〔１１．１．１２参照〕［これらの薬剤の血糖降下作用を増強し低血糖症状があらわれることがある（本剤がこれらの薬剤の肝臓での代謝を抑制する）］。
４）．　クマリン系抗凝血剤（ワルファリンカリウム）［クマリン系抗凝血剤の作用を増強し出血があらわれることがある（本剤がこれらの薬剤の肝臓での代謝を抑制する）］。
５）．　フェニトイン［フェニトインの作用を増強することがある（本剤がフェニトインの肝臓での代謝を抑制するためと考えられている）］。
６）．　シクロスポリン〔１１．１．９参照〕［腎機能障害が増強されることがある（共に腎毒性を有するためと考えられている＜危険因子＞特に腎移植後の患者）］。
７）．　タクロリムス水和物〔１１．１．９参照〕［腎機能障害が増強されることがある（共に腎毒性を有するためと考えられている）］。
８）．　チアジド系薬剤（ヒドロクロロチアジド等）［紫斑を伴う血小板減少症の発現率が増加することがある（機序は不明である）］。
９）．　ジドブジン［ジドブジンの毒性を増強し顆粒球減少等があらわれることがある（機序は不明である）］。
１０）．　ガンシクロビル、バルガンシクロビル塩酸塩［ガンシクロビルの腎クリアランス１２．９％減少し消失半減期１８．１％延長し、トリメトプリムのＣｍｉｎが１２．７％増加したとの報告がある（機序は不明である）］。
１１）．　ラミブジン含有製剤［ラミブジンのＡＵＣが４３％増加し全身クリアランスが３０％・腎クリアランスが３５％減少したとの報告がある（本剤の成分であるトリメトプリムがこれらの薬剤の尿細管分泌を低下させるためと考えられている）］。
１２）．　ジゴキシン製剤［ジゴキシンの血中濃度が上昇することがある（本剤の成分であるトリメトプリムがこれらの薬剤の尿細管分泌を低下させるためと考えられている）］。
１３）．　三環系抗うつ剤等（クロミプラミン塩酸塩、イミプラミン塩酸塩、アミトリプチリン塩酸塩等）［三環系抗うつ剤等の効果が減弱することがある（機序は不明である）］。
１４）．　アンジオテンシン２受容体拮抗剤（オルメサルタン　メドキソミル等）、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（エナラプリルマレイン酸塩等）、抗アルドステロン剤・カリウム保持性利尿剤（スピロノラクトン等）〔１１．１．１３参照〕［これらの薬剤との併用により、高カリウム血症があらわれることがある（共に血清カリウムを上昇させるためと考えられている）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　再生不良性貧血、巨赤芽球性貧血、メトヘモグロビン血症、血小板減少症、無顆粒球症、溶血性貧血、汎血球減少（以上頻度不明）〔１．警告の項、８．３、９．１．１、９．１．３、９．１．４、１０．２参照〕。
１１．１．２．　血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）（以上頻度不明）：ＴＴＰ（主徴：血小板減少、破砕赤血球の出現を認める溶血性貧血、精神神経症状、発熱、腎機能障害）、ＨＵＳ（主徴：血小板減少、破砕赤血球の出現を認める溶血性貧血、急性腎障害）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、血漿交換等の適切な処置を行うこと〔８．３参照〕。
１１．１．３．　ショック、アナフィラキシー（以上頻度不明）（初期症状：不快感、口内異常感、喘鳴、眩暈、便意、耳鳴、発汗、浮腫等）〔１．警告の項、８．３参照〕。
１１．１．４．　皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、多形紅斑（以上頻度不明）〔１．警告の項、８．３参照〕。
１１．１．５．　薬剤性過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある（なお、ヒトヘルペスウイルス６再活性化（ＨＨＶ－６再活性化）等のウイルス再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること）〔１．警告の項、８．３参照〕。
１１．１．６．　急性膵炎（頻度不明）〔８．３参照〕。
１１．１．７．　偽膜性大腸炎等の血便を伴う重篤な大腸炎（頻度不明）：腹痛、頻回の下痢があらわれた場合には直ちに投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔８．３参照〕。
１１．１．８．　重度肝障害（頻度不明）〔１．警告、８．３、９．３肝機能障害患者の項参照〕。
１１．１．９．　急性腎障害、間質性腎炎（以上頻度不明）〔８．３、１０．２参照〕。
１１．１．１０．　無菌性髄膜炎、末梢神経炎（以上頻度不明）〔８．３参照〕。
１１．１．１１．　間質性肺炎、ＰＩＥ症候群（以上頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常、好酸球増多等〔８．３参照〕。
１１．１．１２．　低血糖発作（頻度不明）〔８．３、１０．２参照〕。
１１．１．１３．　高カリウム血症、低ナトリウム血症（以上頻度不明）：これらの電解質異常があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、電解質補正等の適切な処置を行うこと〔８．３、１０．２参照〕。
１１．１．１４．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあり、これに伴い急激に腎機能悪化し、急性腎障害等の重篤な症状に至ることがある〔８．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用
次のような副作用があらわれた場合には、症状に応じて適切な処置を行うこと。
１）．　血液：（５％以上）血小板減少、顆粒球減少。
２）．　過敏症：（５％未満）発疹、（頻度不明）紅斑、そう痒感、水疱、蕁麻疹、光線過敏症。
３）．　皮膚：（頻度不明）皮膚血管炎（白血球破砕性血管炎、ＩｇＡ血管炎等）。
４）．　消化器：（５％以上）悪心、嘔吐、（頻度不明）食欲不振、舌炎、下痢、胃不快感、口渇、口内炎、口角炎、血便、腹痛、便秘。
５）．　肝臓：（５％以上）Ａｌ－Ｐ上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、（頻度不明）黄疸。
６）．　腎臓：（５％未満）ＢＵＮ上昇、（頻度不明）腎機能障害、腎障害、血清クレアチニン上昇、血尿。
７）．　精神神経系：（頻度不明）眩暈、幻覚、痙攣、抑うつ、いらいら感、頭痛、うとうと状態、ふらふら感、しびれ感、ふるえ、脱力、倦怠感。
８）．　その他：（５％以上）静脈炎、（頻度不明）発熱、熱感、胸内苦悶、血圧下降、血圧上昇、動悸、発汗、顔面潮紅、浮腫、関節痛、筋痛（筋肉痛）、血色素尿、ぶどう膜炎。

高齢者

副作用が認められた場合には減量等の適切な処置を行うこと（本剤は主として腎臓から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多いため、高い血中濃度が持続するおそれがある）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（妊娠中に本剤を単独又は併用投与された患者の児において、先天異常があらわれたとの報告があり、また、動物試験で催奇形作用が報告されている（ラットに１２００ｍｇ／ｋｇ／日以上を経口投与した群で骨格異常、内臓異常、外形異常が、マウスに３０００ｍｇ／ｋｇ／日を経口投与した群で口蓋裂が認められている））〔２．２参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（母乳を通じて薬物が移行し、低出生体重児、新生児に高ビリルビン血症を起こすことがある）。

小児等

低出生体重児、新生児には投与しないこと（高ビリルビン血症を起こすことがある）〔２．３参照〕。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤の投与に際しては日局５％ブドウ糖注射液又は日局生理食塩液を使用し、本剤１アンプルあたり輸液１２５ｍＬの割合で十分に混合して用いること。なお、溶液の注入量に制限がある患者には本剤１アンプルあたり日局５％ブドウ糖注射液又は日局生理食塩液７５ｍＬに混合すること。
１４．１．２．　溶解後は結晶析出が認められるため、なるべく速やかに使用すること。
なお、保存する場合には本剤１アンプルあたり日局５％ブドウ糖注射液又は日局生理食塩液７５ｍＬに混合した場合は２時間以内、日局５％ブドウ糖注射液又は日局生理食塩液１２５ｍＬに混合した場合は６時間以内に使用を終了すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報ＡＩＤＳ患者では非ＡＩＤＳ患者に比較して副作用発現率が高い（特に発疹、発熱、白血球減少）傾向が見られた。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報動物実験（ラット、イヌ）で、甲状腺機能低下等が報告されている。

１６．１　血中濃度
健康成人４例にバクトラミン注３アンプル（トリメトプリム：２４０ｍｇ、スルファメトキサゾール：１２００ｍｇ）を１．５時間かけて点滴静注したときのスルファメトキサゾールとトリメトプリムの血中濃度は次のとおりであり、高い血中濃度が長時間持続した（外国人データ）。
図１６‐１　単回投与後の血中濃度（健康成人）

表１６．１　薬物動態パラメータ
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１６．３　分布
雄ラットにトリメトプリムを２５ｍｇ／ｋｇ単回静脈内投与したとき、各組織への移行は速やかで、組織内濃度は前立腺で最も高く、次いで肺であった。
また、雄ラットにスルファメトキサゾール・トリメトプリム配合剤を１２０ｍｇ／ｋｇあるいはスルファメトキサゾールを１００ｍｇ／ｋｇ単回経口投与したときのスルファメトキサゾールの組織内濃度は腎臓で最も高く、次いで肝臓、脾臓、肺の順であった。
１６．５　排泄
健康成人６例にバクトラミン注２．５アンプル（トリメトプリム：２００ｍｇ、スルファメトキサゾール：１０００ｍｇ）を単回点滴静注し、投与後４８時間までの尿中排泄率を測定したところ、スルファメトキサゾールの総排泄率は７８．６％で、うち未変化体は２３％であり、代謝物は主としてＮ４‐アセチルスルファメトキサゾールであった。また、トリメトプリムの総排泄率は６４．１％であった。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎障害患者
（１）クレアチニン・クリアランスが４ｍＬ／分以下の尿毒症患者４例にバクトラミン２錠（トリメトプリム：１６０ｍｇ、スルファメトキサゾール：８００ｍｇ）を経口投与したときトリメトプリムとスルファメトキサゾールの平均血清中半減期は非透析時には各々２２．８時間、２８．４時間であり、透析時には各々９．４時間、１１．１時間であった。（外国人データ）［９．２参照］
（２）血液透析患者１６例にバクトラミン注２アンプル（トリメトプリム：１６０ｍｇ、スルファメトキサゾール：８００ｍｇ）を４５分間かけて点滴静注したところ、いずれの成分も血液透析により排泄が促進された（半減期トリメトプリム：６．０時間、スルファメトキサゾール：３．１時間）。また、血液透析中に、トリメトプリムは投与量の４４％、スルファメトキサゾールは投与量の５７％が排泄された。（外国人データ）［９．２参照］
（３）腹膜透析患者１０例にバクトラミン注４アンプル（トリメトプリム：３２０ｍｇ、スルファメトキサゾール：１６００ｍｇ）を３０分間かけて点滴静注したところ、トリメトプリムの半減期の延長が認められた（半減期トリメトプリム：２８．６時間、スルファメトキサゾール：１３．０時間）。また、腹膜透析中に、トリメトプリムは投与量の３％未満、スルファメトキサゾールは投与量の６％未満が排泄されたに過ぎなかった。（外国人データ）［９．２、１３．２参照］
１６．７　薬物相互作用
トリメトプリムは肝代謝酵素ＣＹＰ２Ｃ８と有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）を阻害する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。また、スルファメトキサゾールはＣＹＰ２Ｃ９を阻害する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。［１０．、１０．２参照］

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
国内における他施設共同一般臨床試験において、有効性評価例１８例（うちカリニ肺炎確定例９例）中、１６例（８８．９％）が有効以上であり、またカリニ肺炎確定例９例（腎移植３例、血液疾患３例、ＡＩＤＳ３例）では全例が有効以上であった。これらのカリニ肺炎確定例でＰ．ｃａｒｉｎｉｉに対する効果判定が可能であった８例では、バクトラミン注の投与開始９日以内に７例でＰ．ｃａｒｉｎｉｉが消失し、他の１例でも投与開始３８日目に消失した。安全性評価対象３２例中副作用が発現したものは２１．９％（７／３２）で、その主なものは嘔気、嘔吐等の消化器症状であり、程度はいずれも軽度から中等度であった。また、臨床検査値異常発現率は４３．８％（１４／３２）であり、主なものはＡＬＴ／ＡＳＴ上昇であった。副作用もしくは臨床検査値の異常によって本剤の投与を中止したものは３例９．４％（３／３２）であった。

１８．１　作用機序
本剤の配合２成分は、葉酸代謝経路の連続した２ヵ所をそれぞれ阻害する。すなわち、スルファメトキサゾールはパラアミノ安息香酸と競合してジヒドロ葉酸の合成を阻害し、トリメトプリムはジヒドロ葉酸からテトラヒドロ葉酸への還元過程を阻害する。この結果より、本剤はＰ．ｃａｒｉｎｉｉに対して生育阻害活性を示すと考えられる。
１８．２　薬理作用
ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいてカリニ肺炎を誘発させたラットの肺ホモジネートより分離したＰ．ｃａｒｉｎｉｉに対して、強い生育阻害活性を示した。

製造販売会社

太陽ファルマ

販売会社